Groupe pharmacothérapeutique : Endocrinothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés classe ATC : L02BX03


* Mécanisme d'action

L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Plus spécifiquement, l'abiratérone inhibe de manière sélective l'enzyme 17alpha-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée et nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17alpha-hydroxylation et rupture de la liaison C17,20. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les taux d'androgènes. Les traitements suppresseurs des androgènes, tels que les agonistes de la LH-RH ou l'orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules mais n'affectent pas leur production par les glandes surrénales ni dans la tumeur. Administré en même temps que des agonistes de la LH-RH (ou que l'orchidectomie), le traitement par abiratérone abaisse le taux de testostérone sérique à un niveau indétectable (par les méthodes de dosage commercialisées).


* Effets pharmacodynamiques

Ce médicament diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints par l'utilisation des agonistes de la LH-RH seuls ou par l'orchidectomie. Ceci est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes. L'antigène prostatique spécifique (PSA) sert de biomarqueur chez les patients atteints de cancer de la prostate. Lors d'une étude clinique de phase 3 chez des patients en échec de chimiothérapie contenant des taxanes, 38% des patients traités par abiratérone ont vu leur taux de PSA baisser d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale, contre 10% pour le groupe placebo.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité a été établie au cours de trois études cliniques (études 3 011, 302 et 301) de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo, chez des patients atteints de mHSPC et de mCRPC. L'étude 3 011 incluait des patients atteints de mHSPC nouvellement diagnostiqué (au cours des 3 mois précédant la randomisation) et présentant des facteurs pronostiques de haut risque. Le pronostic à haut risque était défini par la présence d'au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants : (1) score de Gleason > ou = 8 ; (2) présence d'au moins 3 lésions à la scintigraphie osseuse ; (3) présence de métastase viscérale mesurable (hors atteinte ganglionnaire). Dans le bras actif, ce médicament était administré à la dose de 1 000 mg par jour en association avec une faible dose de 5 mg de prednisone une fois par jour en complément d'un ADT (analogue de la LH-RH ou orchidectomie), qui était considéré comme le traitement de référence. Les patients du groupe contrôle ont reçu un ADT et des placebos à la place de ce médicament et de la prednisone. Les patients inclus dans l'étude 302 n'avaient pas eu de chimiothérapie antérieure par docétaxel ; alors que les patients inclus dans l'étude 301 avaient déjà reçu au préalable du docétaxel. Les patients étaient traités par un analogue de la LH-RH ou avaient précédemment été traités par orchidectomie. Dans le groupe recevant la substance active, ce médicament a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour.

Les modifications du PSA sérique pris isolément ne sont pas toujours prédictives du bénéfice clinique. Ainsi, dans toutes les études, il était recommandé que les patients poursuivent leurs traitements jusqu'à ce que les critères d'arrêt soient remplis pour chaque étude comme spécifié ci-après.

Dans toutes les études, l'utilisation de spironolactone n'était pas autorisée car la spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut augmenter le PSA.

- Étude 3 011 (patients atteints d'un mHSPC à haut risque nouvellement diagnostiqué)

Dans l'étude 3 011 (n = 1 199), l'âge médian des patients inclus était de 67 ans. Par origine ethnique, le nombre de patients traités par ce médicament était de 832 patients caucasiens (69,4%), 246 patients asiatiques (20,5%), 25 patients noirs ou afro-américains (2,1%), 80 patients d'origine autre (6,7%), 13 patients d'origine inconnue/non rapportée (1,1%) et 3 patients originaires d'Alaska ou amérindiens (0,3%). Chez 97 % des patients, le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension non contrôlée, une pathologie cardiaque significative ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV étaient exclus. Les patients précédemment traités pour leur cancer métastatique de la prostate par un traitement pharmacologique, une radiothérapie ou une chirurgie étaient exclus, excepté ceux ayant reçu moins de 3 mois de traitement par ADT, ou une séance de radiothérapie palliative ou ayant subi une intervention chirurgicale visant à traiter les symptômes résultant de la maladie métastatique. Les cocritères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression radiologique (rPFS). Le score médian d'évaluation de la douleur à l'inclusion, mesuré à l'aide du questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), était de 2,0 dans le groupe de traitement comme dans le groupe placebo. Outre les co-critères principaux d'évaluation, les bénéfices du traitement ont également été évalués d'après le délai de survenue de complications osseuses (SRE), le délai jusqu'au traitement suivant pour le cancer de la prostate, le délai jusqu'à instauration d'une chimiothérapie, le délai jusqu'à progression de la douleur et le délai jusqu'à progression du PSA. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, retrait du consentement, survenue d'une toxicité inacceptable ou décès du patient.

La survie sans progression radiologique était définie comme le délai entre la randomisation et la survenue d'une progression radiologique ou le décès du patient, toutes causes confondues. La progression radiologique incluait la progression visible à l'imagerie par scintigraphie osseuse (selon les critères modifiés du PCWG2) ou la progression des lésions des tissus mous visible au scanner ou à l'IRM (selon les critères RECIST 1.1).

Une différence significative en termes de rPFS a été observée entre les groupes de traitement (Cf. Données 2 et Figure 1).

Données 2: Analyse stratifiée de la survie sans progression radiologique ; Population en Intention de Traiter (étude PCR 3 011)

- Sujets randomisés
. AA+P : 597
. Placebo : 602
- Evènements
. AA+P : 239 (40,0%)
. Placebo : 354 (58,8%)
- Censurés
. AA+P : 358 (60,0%)
. Placebo : 248 (41,2%)

Délai de survenue de l'évènement (mois)
- Médiane (IC à 95%)
. AA+P : 33,02 (29,57; NE)
. Placebo : 14,78 (14,69; 18,27)
- Intervalle
. AA+P : (0,0+; 41,0+)
. Placebo : (0,0+; 40,6+)
- p (a)
. AA+P : < 0,0001
. Placebo : -
- Hazard Ratio (IC à 95%) (b)
. AA+P : 0,466 (0,394; 0,550)
. Placebo : -

Note: (+) = observation censurée, NE = non évaluable. La progression radiologique et le décès sont pris en compte dans la definition de l'évènement “rPFS”. AA+P = sujets ayant reçu de l'acétate d'abiraterone et de la prednisone.
(a) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0/1 ou 2) et
l'atteinte viscérale (présence ou absence).
(b) Le Hazard Ratio est calculé à partir d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de AA+P.

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiologique; Population en Intention de Traiter (étude PCR3 011) (Cf. RCP)

Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été observée en faveur du traitement AA+P plus ADT, avec une réduction de 38 % du risque de décès comparé au groupe placebo plus ADT (HR = 0,621 ; IC à 95 % : 0,509 à 0,756 ; p< 0,0001), dépassant la limite prédéfinie de 0,010 pour l'OS lors de l'analyse intermédiaire 1 (Cf. Données 3 et Figure 2).

Données 3: Analyse stratifiée de la Survie Globale ; Population en Intention de Traiter (étude PCR3 011)

- Sujets randomisés
. AA+P : 597
. Placebo : 602
- Evènements
. AA+P : 169 (28,3%)
. Placebo : 237 (39,4%)
- Censurés
. AA+P : 428 (71,7%)
. Placebo : 365 (60,6%)

Survie Globale (mois)
- Médiane (IC à 95%)
. AA+P : NE (NE; NE)
. Placebo : 34,73 (33,05; NE)
- Intervalle
. AA+P : (0,1; 43,5+) (1,4+; 43,5+)
. Placebo : (0,1; 43,5+) (1,4+; 43,5+)
- p (a)
. AA+P : < 0,0001
. Placebo : -
- Hazard Ratio (IC à 95%) (b)
. AA+P : 0,621 (0,509; 0,756)
. Placebo : -

Note:+= observation censurée, NE = non évaluable. AA+P= sujets ayant reçu de l'acétate d'abiraterone et de la prednisone
(a) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0/1 ou 2) et
l'atteinte viscérale (présence ou absence).
(b) Le Hazard Ratio est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de AA+P.

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier de la Survie Globale ; Population en Intention de Traiter (étude PCR3 011) (Cf. RCP)

Les analyses en sous-groupes sont toutes favorables au traitement par ce médicament. Au sein des différents sous-groupes préspécifiés, l'effet du traitement par AA+P sur la rPFS et l'OS a été favorable et cohérent avec la population générale de l'étude, excepté pour le sous-groupe de score ECOG 2 pour lequel aucune tendance en termes de bénéfice n'a été observée. Cependant la faible taille d'échantillon (n=40) ne permet pas de tirer de tirer de conclusion valide de ce résultat.

Outre les améliorations observées au niveau de la survie globale et de la rPFS, le bénéfice d'un traitement par ce médicament vs placebo a été démontré sur tous les critères secondaires d'évaluation définis de façon prospective, comme détaillé ci-dessous :

Délai jusqu'à la survenue de complications osseuses (SRE) : le risque de survenue de complications osseuses a été réduit de 30 % (HR = 0,703 ; IC à 95 % : [0,539 à 0,916] ; p = 0,0086). Le délai médian de survenue de complications osseuses n'a été atteint ni dans le bras de ce médicament ni dans le bras placebo.

- Délai jusqu'à progression du PSA selon les critères PCWG2 : le délai médian jusqu'à progression du PSA a été de 33,2 mois chez les patients traités par ce médicament et de 7,4 mois chez les patients ayant reçu le placebo (HR = 0,299 ; IC à 95 % : [0,255 à 0,352] ; p < 0,0001).

- Délai jusqu'à l'instauration du traitement suivant : lors de l'analyse intermédiaire, le délai médian jusqu'à l'instauration du traitement suivant n'avait pas été atteint chez les patients traités par ce médicament et était de 21,6 mois chez les patients ayant reçu le placebo (HR = 0,415 ; IC à 95 % : [0,346 à 0,497] ; p < 0,0001).

- Délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie : le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie n'a pas été atteint chez les patients traités par ce médicament et était de 38,9 mois chez les patients ayant reçu le placebo (HR = 0,443 ; IC à 95 % : [0,349 à 0,561] ; p < 0,0001).

Délai jusqu'à progression de la douleur : le délai médian jusqu'à progression de la douleur n'a pas été atteint chez les patients traités par ce médicament et était de 16,6 mois chez les patients ayant reçu le placebo (HR = 0,695 ; IC à 95 % : [0,583 à 0,829] ; p = < 0,0001).

La majorité des critères d'évaluation exploratoires étaient en faveur du traitement par acétate d'abiratérone et prednisone (AA+P) comparé au placebo.

- Étude 302 (patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure)

Cette étude a inclus des patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure qui étaient asymptomatiques ou peu symptomatiques et pour lesquels la chimiothérapie n'était pas encore cliniquement indiquée. Un score ne dépassant pas 0-1 sur l'échelle BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) au cours des dernières 24 heures était considéré comme asymptomatique, et un score de 2-3 était considéré comme peu symptomatique.

Dans l'étude 302, (n=1088) l'âge médian des patients inclus était de 71 ans pour les patients traités par abiratérone plus prednisone ou prednisolone et de 70 ans pour les patients traités par placebo plus prednisone ou prednisolone. Le nombre de patients traités par abiratérone par groupe ethnique était de 520 sujets de race blanche (95,4%), 15 sujets de race noire (2,8%), 4 sujets asiatiques (0,7%) et 6 sujets d'autres groupes ethniques (1,1%). Dans chacun des deux bras, l'indice de performance à l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 pour 76% des patients et de 1 pour 24% des patients. Cinquante pourcent des patients n'avaient que des métastases osseuses, 31% des patients avaient des métastases osseuses et des tissus mous ou des ganglions lymphatiques et 19% des patients avaient seulement des métastases des tissus mous ou des ganglions lymphatiques. Les patients présentant des métastases viscérales étaient exclus. Les co-critères primaires d'efficacité étaient la survie globale et la survie sans progression radiologique (rPFS). En plus de ces co-critères primaires, le bénéfice a également été évalué par le délai jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses, le délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie, le délai jusqu'à la détérioration de l'indice de performance à l'échelle ECOG > ou = 1 point et le délai jusqu'à l'augmentation du PSA sur la base des critères PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2). Les traitements à l'étude ont été arrêtés à l'apparition d'une progression clinique sans équivoque. Les traitements pouvaient aussi être arrêtés au moment de la confirmation de la progression radiologique, laissée à la discrétion de l'investigateur.

La survie sans progression radiologique a été évaluée à l'aide d'études d'imagerie séquentielle comme défini par les critères PCWG2 (pour les lésions osseuses) et par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) modifiés (pour les lésions des tissus mous). L'analyse de la rPFS était basée sur une évaluation centralisée de la progression radiologique.

Lors de l'analyse planifiée de la rPFS il y avait 401 événements ; soit 150 (28%) patients traités par abiratérone et 251 (46%) patients traités par placebo ayant progressé radiologiquement ou étant décédés. Une différence significative de rPFS entre les groupes de traitement a été observée (voir données ci-dessous).

Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable

- Abiratérone (N=546)
Survie sans progression radiologique (rPFS)
. Progression ou décès (%) : 150 (28%)
. rPFS médiane en mois (IC à 95%) : Non atteint (11,66 - NE)
. p (*) : < 0,0001
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,425 (0,34 - 0,522)

PLACEBO (N=542)
Survie sans progression radiologique (rPFS)
. Progression ou décès (%) : 251 (46%)
. rPFS médiane en mois (IC à 95%) : 8,3 (8,12 - 8,54)
. p (*) : < 0,0001
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,425 (0,34 - 0,522)

NE= Non Évaluable
(*) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)
(**) Un risque relatif < 1 est en faveur d'abiratérone

Figure : Courbe de Kaplan Meier de survie sans progression radiologique pour les patients traités par abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone, et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (Cf. RCP).

Cependant, des données continuent d'être collectées dans le cadre de la seconde analyse intermédiaire de la survie globale (OS). L'analyse radiologique de la rPFS par l'investigateur, réalisée dans le cadre de l'analyse de suivi de sensibilité, sont présentée ci-dessous.

Six cent sept (607) sujets ont eu une progression radiologique ou sont décédés : 271 (50%) dans le groupe acétate d'abiratérone et 336 (62%) dans le groupe placebo. Le traitement par acétate d'abiratérone a diminué le risque de progression radiologique ou de décès de 47% par rapport au placebo (RR = 0,530 ; IC à 95% : [0,451 - 0,623] ; p < 0,0001). La rPFS médiane était de 16,5 mois dans le groupe acétate d'abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.

Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (à la seconde analyse intermédiaire de l'OS, évaluation par l'investigateur)

- Abiratérone (N=546)
Survie sans progression radiologique (rPFS)
. Progression ou décès (%) : 271 (50%)
. rPFS médiane en mois (IC à 95%) : 16,5 (13,80 - 16,79)
. p (*) : < 0,0001
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,530 (0,451 - 0,623)

PLACEBO (N=542)
Survie sans progression radiologique (rPFS)
. Progression ou décès (%) : 336 (62%)
. rPFS médiane en mois (IC à 95%) : 8,3 (8,05 - 9,43)
. p (*) : < 0,0001
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,530 (0,451 - 0,623)

(*) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)
(**) Un risque relatif < 1 est en faveur d'abiratérone

Courbe de Kaplan Meier de survie sans progression radiologique pour les patients traités par abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (à la seconde analyse intermédiaire, évaluation par l'investigateur) (Cf. RCP)

Une analyse intermédiaire (AI) planifiée de la survie globale (OS) a été menée après l'observation de 333 décès. La levée d'aveugle s'est basée sur l'amplitude du bénéfice clinique observé et un traitement par abiratérone a été proposé aux patients du groupe placebo. La survie globale était plus longue pour le groupe traité par abiratérone que pour celui traité par placebo avec une réduction de 25% du risque de décès (RR = 0,752 ; IC à 95% : [0,606 - 0,934], p=0,0097), mais les données de survie globale n'étaient pas matures et les résultats intermédiaires n'atteignaient pas le seuil d'arrêt statistiquement significatif pré-défini (Cf. données ci-dessous). La survie a continué à être suivie après cette AI.

L'analyse finale planifiée de la survie globale a été menée après l'observation de 741 décès (durée médiane de suivi de 49 mois). 65% des patients traités par ce médicament sont décédés (354 sur 546), comparé à 71% des patients traités par placebo (387 sur 542). Un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale a été démontré dans le groupe traité par ce médicament avec une réduction du risque de décès de 19,4% (RR=0,806 ; IC à 95% : [0,697 - 0,931], p=0,0033) et une amélioration dans la médiane de survie globale de 4,4 mois (abiratérone : 34,7 mois, placebo : 30,3 mois) (Cf. données ci-dessous). Cette amélioration a été démontrée alors que 44 % des patients du groupe placebo avaient reçu un traitement ultérieur par ce médiacment.

Étude 302 : Survie globale des patients traités par abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable

-> Abiratérone (N=546)

- Analyse intermédiaire de la survie
. Décès (%) : 147 (27%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : Non atteint (NE - NE)
. p (*) : 0,0097
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,752 (0,606 - 0,934)

- Analyse finale de la survie
. Décès (%) : 354 (65%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : 34,7 (32,7-36,8)
. p (*) : 0,0033
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,806 (0,697 - 0,931)

-> PLACEBO (N=542)

- Analyse intermédiaire de la survie
. Décès (%) : 186 (34%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : 27,2 (25,95 - NE)
. p (*) : 0,0097
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,752 (0,606 - 0,934)

- Analyse finale de la survie
. Décès (%) : 387 (71%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : 30,3 (28,7-33,3)
. p (*) : 0,0033
. Risque relatif (**) (IC à 95%) : 0,806 (0,697 - 0,931)

NE= Non Évaluable
(*) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1)
(**) Un risque relatif < 1 est en faveur de abiratérone

Figure : Courbe de Kaplan Meier de survie pour les patients traités par abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable, analyse finale (Cf. RCP)

Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale et de la rPFS, l'ensemble des critères secondaires était en faveur d'abiratérone comme suit :

Le délai médian jusqu'à progression du PSA, basé sur les critères PCWG2, était de 11,1 mois pour les patients recevant abiratérone et de 5,6 mois pour les patients recevant le placebo (RR = 0,488 ; IC à 95% : [0,420 - 0,568], p < 0,0001). Le délai jusqu'à progression du PSA était approximativement doublé avec le traitement par abiratérone (RR = 0,488). La proportion de patients avec une réponse confirmée sur le taux de PSA était plus grande dans le groupe abiratérone que dans le groupe placebo (62% versus 24% ; p < 0,0001). Une augmentation significative du nombre de réponses tumorales complètes et partielles a été observée chez les patients atteints de lésions des tissus mous mesurables et traités par abiratérone.

Délai jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses : lors de l'analyse finale, le délai médian jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs liées au cancer de la prostate était de 33,4 mois pour les patients recevant abiratérone et de 23,4 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,721 ; IC à 95% : [0,614 - 0,846], p < 0,0001).

Délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie par agent cytotoxique : le délai médian était de 25,2 mois pour les patients recevant abiratérone et de 16,8 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,580 ; IC à 95% : [0,487 - 0,691], p < 0,0001)

Délai jusqu'à la détérioration de l'indice de performance à l'échelle ECOG > ou = 1 point : le délai médian était de 12,3 mois pour les patients recevant abiratérone et de 10,9 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,821 ; IC à 95% : [0,714 - 0,943], p = 0,0053).

Les critères suivants d'évaluation de cette étude démontrent un avantage statistiquement significatif en faveur du traitement par abiratérone :

- La réponse objective : Une réponse objective a été définie comme la proportion de patients avec une maladie mesurable parvenant à une réponse complète ou partielle selon les critères RECIST (la taille initiale des ganglions lymphatiques devait être > ou = 2 cm pour être considérée comme une lésion-cible). La proportion des patients avec une maladie mesurable initiale ayant une réponse objective était de 36% pour le groupe abiratérone et de 16% dans le groupe placebo (p < 0,0001).

- Douleur : Le traitement par abiratérone a réduit significativement le risque de progression du score moyen de la douleur de 18% par rapport au traitement par placebo (p = 0,0490). Le délai médian jusqu'à la progression était de 26,7 mois dans le groupe abiratérone et de 18,4 mois dans le groupe placebo.

Délai jusqu'à la dégradation du FACT-P (score total) : le traitement par abiratérone a réduit le risque de dégradation du FACT-P (score total) de 22% par rapport au placebo (p = 0,0028). Le délai médian jusqu'à la dégradation du FACT-P (score total) était de 12,7 mois dans le groupe abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.


Étude 301 (patients ayant eu une chimiothérapie antérieure)

Les patients inclus dans l'étude 301 avaient déjà été traités par docétaxel. Il n'était pas nécessaire que les patients présentent une progression de la maladie sous docétaxel, étant donné que le traitement avait pu être arrêté suite à la toxicité de la chimiothérapie. Les patients ont été maintenus sous traitement à l'étude jusqu'à l'observation d'une progression du PSA (confirmée par une augmentation de 25% par rapport à l'état initial/nadir) ainsi que jusqu'à progression radiologique telle que définie au protocole et progression symptomatique ou clinique. Les patients ayant antérieurement reçu un traitement par le kétoconazole pour un cancer de la prostate ont été exclus de cette étude. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale.

L'âge médian des patients inclus était de 69 ans (intervalle [39 – 95]). Le nombre de patients traités par abiratérone par groupe ethnique comportait 737 (93,2%) sujets de race blanche, 28 (3,5%) sujets de race noire, 11 (1,4%) sujets asiatiques et 14 (1,8%) sujets d'autres groupes ethniques. Onze pourcent des patients inclus présentaient un indice de performance de 2 à l'échelle ECOG, 70% présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, avec ou sans progression du taux de PSA, 70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux. Onze pourcent des patients traités par abiratérone présentaient des métastases hépatiques.

Une analyse programmée, réalisée après observation de 552 décès, a montré que 42% (333 sur 797) des patients traités par abiratérone contre 55% (219 sur 398) des patients sous placebo sont décédés. Une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie globale a été observée chez les patients traités par abiratérone (Cf. données ci-dessous).

Survie globale des patients traités par abiratérone ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des agonistes de la LH-RH ou une orchidectomie préalable

-> Analyse primaire de survie

- Décès (%)
. Abiratérone (N=797) : 333 (42%)
. Placebo (N=398) : 219 (55%)
- Survie médiane (mois) (IC à 95%)
. Abiratérone (N=797) : 14,8 (14,1 ; 15,4)
. Placebo (N=398) : 10,9 (10,2 ; 12,0)
- p (a) < 0,0001
- Risque relatif (IC à 95%) (b) : 0,646 (0,543 ; 0,768)

-> Analyse de survie mise à jour

- Décès (%)
. Abiratérone (N=797) : 501 (63%)
. Placebo (N=398) : 274 (69%)
- Survie médiane (mois) (IC à 95%)
. Abiratérone (N=797) : 15,8 (14,8 ; 17,0)
. Placebo (N=398) : 11,2 (10,4 ; 13,1)
- Risque relatif (IC à 95%) (b) : 0,740 (0,638 ; 0,859)

(a) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0-1 vs 2), le score de douleur (absent vs présent), le nombre de cures de chimiothérapies antérieures (1 vs. 2), et le type de progression de la pathologie (PSA uniquement vs. radiographique)
(b) Le risque relatif est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié. Un risque relatif < 1 est en faveur de ce médicament.

A chaque évaluation après les premiers mois de traitement, une plus forte proportion de patients traités par ce médicament était encore en vie par rapport à la proportion de patients sous placebo.

Courbes de survie de Kaplan Meier pour les patients traités par abiratérone ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone, et des agonistes de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (Cf. RCP)

Les analyses de survie par sous-groupe révèlent un bénéfice de survie constant pour le traitement par abiratérone.

Survie globale par sous-groupe: risque relatif et intervalle de confiance à 95% (Cf. RCP)

Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale, l'ensemble des critères secondaires étaient en faveur de ce médicament et étaient statistiquement significatifs, après ajustements en analyse multivariée, comme suit :

Les patients traités par abiratérone présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse > ou = 50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo, 38% contre 10%, p < 0,0001.

Le temps médian jusqu'à progression du taux de PSA était de 10,2 mois pour les patients traités par abiratérone et de 6,6 mois pour les patients sous placebo (RR= 0,580 ; IC à 95% : [0,462 ; 0,728], p < 0,0001).

La survie médiane sans progression radiographique était de 5,6 mois pour les patients traités par abiratérone et de 3,6 mois pour les patients sous placebo (RR= 0,673 ; IC à 95% : [0,585 ; 0,776], p < 0,0001).


* Douleur

La proportion de patients ayant ressenti un soulagement de la douleur était, d'un point de vue statistique, significativement plus élevée pour le groupe traité par ce médicament que pour le groupe placebo (44% contre 27%, p=0,0002). Un patient répondant au soulagement de la douleur était défini comme un patient ayant ressenti une diminution d'au moins 30% par rapport à la valeur initiale du score de la pire douleur sur l'échelle BPI-SF, au cours des dernières 24 heures sans augmentation du score d'utilisation des antalgiques, observée lors de deux évaluations consécutives, à quatre semaines d'intervalle. Le soulagement de la douleur a été évalué uniquement chez les patients présentant un score initial de douleur > ou = 4 et avec au moins un score de soulagement de la douleur évalué en cours de traitement (N=512).

Une plus faible proportion de patients traités par abiratérone a ressenti une augmentation de la douleur comparativement aux patients sous placebo à 6 mois (22% versus 28%), 12 mois (30% versus 38%) et 18 mois (35% versus 46%). L'augmentation de la douleur a été définie comme une augmentation > ou = 30%, par rapport à la valeur initiale, du score de la pire douleur sur l'échelle BPI-SF au cours des 24 heures précédentes, sans baisse du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives ou une augmentation > ou = 30% du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives. Le temps avant progression de la douleur au 25e percentile était de 7,4 mois pour le groupe traité par abiratérone contre 4,7 mois pour le groupe placebo.


* Complications osseuses

Une plus faible proportion de patients dans le groupe abiratérone a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo à 6 mois (18% versus 28%), 12 mois (30% versus 40%) et 18 mois (35% versus 40%). Le temps avant la survenue d'une complication osseuse au 25e percentile a été deux fois plus élevé dans le groupe abiratérone que celui du groupe contrôle : 9,9 mois versus 4,9 mois. Une complication osseuse est définie comme une fracture spontanée, une compression médullaire, une irradiation palliative des os ou une intervention chirurgicale sur des os.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer avancé de la prostate (Cf. rubrique "Posologie" pour des informations concernant l'usage pédiatrique).

Suite à l'administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des sujets sains, des patients atteints de cancer métastatique de la prostate à un stade avancé et des sujets non atteints de cancer et présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'acétate d'abiratérone est rapidement transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Absorption

Après administration orale d'acétate d'abiratérone à jeun, la concentration plasmatique maximale d'abiratérone est atteinte après environ 2 heures.

Comparé à une administration à jeun, l'administration d'acétate d'abiratérone avec la nourriture entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone jusqu'à 10 fois (pour l'ASC) et jusqu'à 17 fois (pour la Cmax), en fonction de la teneur en graisses des aliments. En raison de la variabilité normale du contenu et de la composition des repas, la prise de l'acétate d'abiratérone avec les repas peut entraîner des degrés d'exposition très variables. Ainsi, l'acétate d'abiratérone ne doit pas être pris avec de la nourriture. Les comprimés de l'acétate d'abiratéron sont à prendre à jeun, en une prise quotidienne unique. L'acétate d'abiratérone doit être pris au moins deux heures après avoir mangé et aucune nourriture ne doit être consommée pendant au moins une heure suivant la prise de l'acétate d'abiratérone. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. (Cf. rubrique "Mode d'administration").


* Distribution

Dans le plasma humain, la fixation protéique de la 14C-abiratérone est de 99,8%. Le volume de distribution apparent est d'environ 5630 L, ce qui suggère une large distribution de l'abiratérone vers les tissus périphériques.


* Biotransformation

Après administration orale de gélules de 14C-acétate d'abiratérone, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone, elle-même éliminée par plusieurs mécanismes dont la sulfatation, l'hydroxylation et l'oxydation, principalement au niveau du foie. La majorité de la radioactivité circulante (environ 92%) se trouve sous forme de métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.


* Elimination

D'après les données recueillies chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne de l'abiratérone est d'environ 15 heures. Après administration orale de 1000 mg de 14C-acétate d'abiratérone, environ 88% de la dose radioactive est retrouvée dans les selles et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les selles sont l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone sous forme inchangée (respectivement environ 55% et 22% de la dose administrée).


* Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'acétate d'abiratérone a été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique préexistante légère ou modérée (respectivement Classes A et B de Child-Pugh) et chez des sujets contrôles sains. L'exposition systémique à l'abiratérone après administration d'une dose unique de 1 000 mg par voie orale a augmenté d'environ 11% et 260% respectivement chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique préexistante légère et modérée. La demi-vie moyenne de l'abiratérone est prolongée jusqu'à environ 18 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et jusqu'à environ 19 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée.

Dans une autre étude, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) préexistante (n=8) et chez 8 sujets contrôles sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a augmenté d'environ 600% et la fraction libre de médicament a augmenté d'environ 80% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère comparés aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante légère.
L'utilisation d'acétate d'abiratérone doit être évaluée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée chez lesquels le bénéfice doit être nettement supérieur au risque potentiel (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'acétate d'abiratérone ne doit pas être utilisé chez les
patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Cf. rubriques "Posologie", "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité en cours de traitement, un arrêt du traitement et une adaptation de la dose peuvent être nécessaires (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'acétate d'abiratérone a été comparée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse stable versus des patients contrôles appariés ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique à l'abiratérone après administration d'une dose unique de 1000 mg par voie orale n'a pas augmenté chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse. L'administration chez des patients présentant une insuffisance rénale, incluant une insuffisance rénale sévère ne nécessite pas de réduction de la dose (Cf. rubrique "Posologie"). Cependant, il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients.

Dans toutes les études de toxicité chez l'animal, une baisse significative du taux de testostérone circulante a été observée. En conséquence, une diminution de la masse des organes ainsi que des modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes génitaux, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires ont été observées. Toutes ces modifications se sont révélées entièrement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes génitaux et des organes sensibles aux androgènes sont conformes à la pharmacologie de l'acétate d'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou résolutives après une période de récupération de quatre semaines.

Dans les études de fécondité chez le rat mâle et femelle, l'acétate d'abiratérone a réduit la fécondité ; ceci était complètement réversible en 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.

Dans une étude de toxicité chez le rat, l'acétate d'abiratérone a affecté la grossesse, incluant une diminution de la survie et du poids du foetus. Des effets sur les organes génitaux externes ont été observés bien que l'acétate d'abiratérone n'ait pas été tératogène.

Dans ces études de fécondité et de toxicité réalisées chez le rat, tous les effets ont été rapportés à l'activité pharmacologique de l'acétate d'abiratérone.

Outre les modifications des organes génitaux observées lors de toutes les études de toxicité chez l'animal, les données non cliniques issues des études classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2), l'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène. Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasmes des cellules interstitielles au niveau des testicules. Ce résultat est considéré comme lié à l'action pharmacologique de l'abiratérone et spécifique au rat. L'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène chez la rate.


* Évaluation du risque environnemental

La substance active, l'abiratérone, présente un risque environnemental pour l'environnement aquatique, notamment pour les poissons.