Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.


* Mécanisme d'action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines alpha, bêta et gamma.


* Activité antivirale in vitro

La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aiguë de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2510 et 10830 nM (920 à 3970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par la rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).


* Résistance

- En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l'essai.

- Chez les sujets adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase III, les données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I.
Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une resistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.

Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l'analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5 %) et 14 (2,1 %) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion < 100000 copies/ml.

- Chez les sujets adolescents naïfs de traitement
Dans l'analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de l'essai TMC278-C213, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation de la rilpivirine uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l'activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l'utilisation de la rilpivirine.


* Résistance croisée

- Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96 %) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.

- Isolats cliniques recombinants
62 % des 4786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC < ou = seuil biologique).

- Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase III (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42.
Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion < ou = 100000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.


* Effets sur l'électrocardiogramme

L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de la rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
La démonstration de l'efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase III TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu de la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO versus des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO.
L'efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l'éfavirenz.

Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 > ou = 5000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine.
Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion et aux IN(t)TI du TO.

Cette analyse a inclus 690 patients dans l'étude ECHO et 678 patients dans l'étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz. Les données suivantes présentent certaines caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.

Caractéristiques de la maladie à l'inclusion des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral des études ECHO et THRIVE (analyse compilée)

Données compilées des études ECHO et THRIVE

N
Rilpivirine + TO : N = 686
Efavirenz + TO : N = 682

Caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion

Taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (intervalle), log10 copies/ml
Rilpivirine + TO : 5,0 (2-7)
Efavirenz + TO : 5,0 (3-7)

Taux médian de CD4+ à l'inclusion (intervalle) × 10puissance6 cellules/litre
Rilpivirine + TO : 249 (1-888)
Efavirenz + TO : 260 (1-1 137)

Pourcentage de sujets co-infectés par les virus de l'hépatite B/C
Rilpivirine + TO : 7,3 %
Efavirenz + TO : 9,5 %

Pourcentage de patients recevant les traitements optimisés suivants : ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine
Rilpivirine + TO : 80,2 %
Efavirenz + TO : 80,1 %

Pourcentage de patients recevant les traitements optimisés suivants : zidovudine plus lamivudine
Rilpivirine + TO : 14,7 %
Efavirenz + TO : 15,1 %

Pourcentage de patients recevant les traitements optimisés suivants : abacavir plus lamivudine
Rilpivirine + TO : 5,1 %
Efavirenz + TO : 4,8 %

TO = traitement optimisé

Les données suivantes présentent les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par rilpivirine et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.

Résultats virologiques dans les études ECHO et THRIVE (Données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96 ; ITT-TLOVR (1))

Réponse (confirmée ARN du VIH-1< 50 copies/ml) (***) (****)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 84,3 % (578/686)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 82,3 % (561/682)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 2,0 (-2,0 ; 6,0)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 77,6 % (532/686)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 77,6 % (529/682)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 0 (-4,4 ; 4,4)

Non-réponse - échec virologique (*****) total
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 9,0 % (62/686)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 4,8 % (33/682)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 11,5 % (79/686)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 5,9 % (40/682)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND

Non-réponse - échec virologique (*****) < ou = 100000
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 3,8 % (14/368)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 3,3 % (11/330)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 5,7 % (21/368)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 3,6 % (12/329)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND

Non-réponse - échec virologique (*****) > 100000
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 15,1 % (48/318)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 6,3 % (22/352)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 18,2 % (58/318)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 7,9 % (28/353)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND

Non-réponse - décès
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 0,1 % (1/686)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 0,4 % (3/682)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 0,1 % (1/686)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 0,9 % (6/682)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND

Non-réponse - arrêt pour événement indésirable (EI)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 2,0 % (14/686)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 6,7 % (46/682)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 3,8 % (26/682)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 7,6 % (52/682)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND

Non-réponse - arrêt pour une raison autre qu'un EI (******)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 4,5 % (31/686)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 5,7 % (39/682)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 7,0 % (48/682)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 8,1 % (55/682)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : ND

Réponse par sous-catégorie en fonction de l'INTI du traitement optimisé
Ténofovir/emtricitabine
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 83,5 % (459/550)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 82,4 % (450/546)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 1,0 (-3,4 ; 5,5)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 76,9 % (423/550)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 77,3 % (422/546)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -0,4 % (-5,4 ; 4,6)

Réponse par sous-catégorie en fonction de l'INTI du traitement optimisé
Zidovudine/lamivudine
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 87,1 % (88/101)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 80,6 % (83/103)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 6,5 (-3,6 ; 16,7)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 81,2 % (82/101)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 76,7 % (79/103)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 4,5 % (-6,8 ; 15,7)

Réponse par sous-catégorie en fonction de l'INTI du traitement optimisé
Abacavir/lamivudine
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 88,6 % (31/35)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 84,8 % (28/33)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 3,7 (-12,7 ; 20,1)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 77,1 % (27/35)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 84,8 % (28/33)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -7,7 % (-26,7 ; 11,3)

Réponse par sous-catégorie en fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/ml) < ou = 100000
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 90,2 % (332/368)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 83,6 % (276/330)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 6,6 (1,6 ; 11,5)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 84,0 % (309/368)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 79,9 % (263/329)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 4,0 (-1,7 ; 9,7)

Réponse par sous-catégorie en fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/ml) > 100000
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 77,4 % (246/318)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 81,0 % (285/352)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -3,6 (-9,8 ; 2,5)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 70,1 % (223/318)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 75,4 % (266/353)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -5,2 (-12,0 ; 1,5)

Réponse par sous-catégorie en fonction du taux de CD4 à l'inclusion (x 10puissance6 cellules/litre) < 50
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 58,8 % (20/34)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 80,6 % (29/36)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -21,7 (-43,0 ; 0,5)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 55,9 % (19/34)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 69,4 % (25/36)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -13,6 (-36,4 ; 9,3)

Réponse par sous-catégorie en fonction du taux de CD4 à l'inclusion (x 10puissance6 cellules/litre) > ou = 50 - < 200
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 80,4 % (156/194)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 81,7 % (143/175)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -1,3 (-9,3 ; 6,7)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 71,1 % (138/194)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 74,9 % (131/175)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : -3,7 (-12,8 ; 5,4)

Réponse par sous-catégorie en fonction du taux de CD4 à l'inclusion (x 10puissance6 cellules/litre) > ou = 200 - < 350
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 86,9 % (272/313)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 82,4 % (253/307)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 4,5 (-1,2 ; 10,2)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 80,5 % (252/313)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 79,5 % (244/307)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 1,0 (-5,3 ; 7,3)

Réponse par sous-catégorie en fonction du taux de CD4 à l'inclusion (x 10puissance6 cellules/litre) > ou = 350
Résultats de l'analyse à 48 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 90,3 % (130/144)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 82,9 % (136/164)
Résultats de l'analyse à 48 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 7,4 (-0,3 ; 15,0)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - rilpivirine + TO N = 686 : 85,4 % (123/144)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - éfavirenz + TO N = 682 : 78,7 % (129/164)
Résultats de l'analyse à 96 semaines - différence observée (IC à 95 %) (**) : 6,8 (-1,9 ; 15,4)

N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND = non déterminé
(*) Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
(**) Basé sur une approximation normale.
(***) Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96.
(****) Différence prédite des taux de réponse (IC à 95 %) pour l'analyse à 48 semaines : 1,6 % (-2,2 % ; 5,3 %) et pour l'analyse à 96 semaines : -0,4 % (-4,6 % ; 3,8 %) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12 %) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.
(*****) L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée > ou = 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
(******) Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 x 10puissance6 cellules/litre dans le groupe rilpivirine et de +219 x 10puissance6 cellules/litre dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95 %) : 11,3 (-6,8 ; 29,4)].
A partir de l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l'inclusion et au moment de l'échec sont décrits ci-dessous.

Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé (données compilées des études ECHO et THRIVE de l'analyse de la résistance à 96 semaines)

Traitement par rilpivirine : résistance (**) à emtricitabine/lamivudine % (n/N)
ténofovir/emtricitabine : 6,9 (38/550)
zidovudine/lamivudine : 3,0 (3/101)
abacavir/lamivudine : 8,6 (3/35)
tous (*) : 6,4 (44/686)

Traitement par rilpivirine : résistance à rilpivirine % (n/N)
ténofovir/emtricitabine : 6,5 (36/550)
zidovudine/lamivudine : 3,0 (3/101)
abacavir/lamivudine : 8,6 (3/35)
tous (*) : 6,1 (42/686)

Traitement par éfavirenz : résistance à emtricitabine/lamivudine % (n/N)
ténofovir/emtricitabine : 1,1 (6/546)
zidovudine/lamivudine : 1,9 (2/103)
abacavir/lamivudine : 3,0 (1/33)
tous (*) : 1,3 (9/682)

Traitement par éfavirenz : résistance à éfavirenz % (n/N)
ténofovir/emtricitabine : 2,4 (13/546)
zidovudine/lamivudine : 2,9 (3/103)
abacavir/lamivudine : 3,0 (1/33)
tous (*) : 2,5 (17/682)

(*) Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11 et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
(**) Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.

Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.

L'étude TMC278-C204 est une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase IIb, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle] jusqu'à 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l'un des trois schémas posologiques de la rilpivirine ont tous été traités par rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, lorsque la dose pour les études de phase III a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.

L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique > ou = 5000 copies/ml, ayant précédemment reçu < ou = 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.

A 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76 % et de 71 %. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 10puissance6 cellules/litre chez les patients traités par rilpivirine à la dose de 25 mg, et de 160 × 10puissance6 cellules/litre chez les patients traités par l'éfavirenz.

Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74 % des patients ayant reçu de la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81 % des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.


* Population pédiatrique

La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l'investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l'étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.

Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6 % étaient des femmes, 88,9 % étaient noirs et 11,1 % étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 x 10puissance6 cellules/litre (intervalle : 25 à 983 x 10puissance6 cellules/litre).

Les données ci-dessous résument les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de l'essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d'un échec virologique jusqu'à la semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d'un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n'a arrêté en raison d'événements indésirables lors de l'analyse de la semaine 240.

Résultats virologiques chez les sujets adolescents dans l'essai TMC278-C213 - analyse à la semaine 48 et à la semaine 240 ; ITT-TLOVR (*)

N
Semaine 48 : N = 36
Semaine 240 : N = 32

Réponse (confirmée < 50 copies d'ARN du VIH-1 /ml) (§)
Semaine 48 : 72,2 % (26/36)
Semaine 240 : 43,8 % (14/32)

< ou = 100000
Semaine 48 : 78,6 % (22/28)
Semaine 240 : 48 % (12/25)

> 100000
Semaine 48 : 50 % (4/8)
Semaine 240 : 28,6 % (2/7)

Non réponse
Echec virologique +/-

Global
Semaine 48 : 22,2 % (8/36)
Semaine 240 : 50 % (16/32)

< ou = 100000
Semaine 48 : 17,9 % (5/28)
Semaine 240 : 48 % (12/25)

> 100000
Semaine 48 : 37,5 % (3/8)
Semaine 240 : 57,1 % (4/7)

Augmentation du nombre de cellules CD4+ (moyenne)
Semaine 48 : 201,2 x 10puissance6 cellules/litre
Semaine 240 : 113,6 x 10puissance6 cellules/litre

N = nombre de sujets par groupe de traitement.
(*) Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter
(§) Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ont maintenue jusqu'à la semaine 48 et à la semaine 240.
(+/-) Echec virologique dans l'analyse d'efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée > ou = 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).

L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la rilpivirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Grossesse

La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d'un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l'étude : sur les 12 sujets ayant terminé l'étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d'une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.


* Absorption

Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue de ce médicament n'est pas connue.


* Effet des aliments sur l'absorption

L'exposition à la rilpivirine a été inférieure d'environ 40 % lorsque ce médicament a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d'un repas calorique normal (533 kcal) ou d'un repas hautement calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque ce médicament a été administré avec uniquement une boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50 % à celles observées
avec une prise au cours d'un repas. Ce médicament doit être pris avec un repas pour obtenir une absorption optimale. La prise de ce médicament à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l'effet thérapeutique de ce médicament (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").


* Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l'albumine, est d'environ 99,7 %. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.


* Biotransformation

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).


* Elimination

La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de rilpivirine marquée au carbone 14, 85 % et 6,1 %, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25 % de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1 % de la dose) ont été détectées dans l'urine.


* Informations supplémentaires sur les populations particulières

- Population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)
Les données pharmacocinétique de la rilpivirine chez les sujets adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour étaient comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour. Dans la population pédiatrique de l'étude C213 (33 à 93 kg), la masse corporelle n'avait aucun impact sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les adultes.

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 12 ans sont en cours d'étude. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Personnes âgées
L'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'étaient pas différentes selon les tranches d'âge (18 à 78 ans) évaluées, qui comprenaient seulement 2 sujets âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement posologique de ce médicament n'est nécessaire chez les patients âgés. Ce médicament doit être utilisé avec précaution dans cette population (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.

- Origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l'origine ethnique n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

- Insuffisance hépatique
La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est proposé mais la prudence est recommandée. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, ce médicament n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Co-infection par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

- Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, ce médicament doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite d'une altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association de la rilpivirine à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Grossesse et période post-partum
L'exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2ème et 3ème trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir ci-dessous). La diminution des paramètres pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c'est-à-dire active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.

Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21 %, 29 % et 35 % plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3ème trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20 %, 31 % et 42 % plus faibles en comparaison à la période post-partum.

Résultats pharmacocinétiques de la rilpivirine totale après administration de rilpivirine 25 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, au cours du 2ème trimestre de la grossesse, du 3ème trimestre de la grossesse et en période post-partum

Paramètres pharmacocinetiques de la rilpivirine totale (moyenne +/- ET, tmax : médiane [écart])

Cmin, ng/ml
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 11) : 84,0 +/- 58,8
2ème trimestre de la grossesse (n = 15) : 54,3 +/- 25,8
3ème trimestre de la grossesse (n = 13) : 52,9 +/- 24,4

Cmax, ng/ml
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 11) : 167 +/- 101
2ème trimestre de la grossesse (n = 15) : 121 +/- 45,9
3ème trimestre de la grossesse (n = 13) : 123 +/- 47,5

tmax, h
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 11) : 4,00 (2,03-25,08)
2ème trimestre de la grossesse (n = 15) : 4,00 (1,00-9,00)
3ème trimestre de la grossesse (n = 13) : 4,00 (2,00-24,93)

ASC24h, ng x heure/ml
Période post-partum (6-12 semaines) (n = 11) : 2714 +/- 1535
2ème trimestre de la grossesse (n = 15) : 1792 +/- 711
3ème trimestre de la grossesse (n = 13) : 1762 +/- 662

* Toxicité à dose répétée

Une toxicité hépatique associée à l'induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.


* Etude de toxicité de reproduction

Les études chez l'animal n'ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou foetale significative ni d'effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé avec la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les expositions embryofoetales pour lesquelles aucun effet toxique n'est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à l'exposition chez l'Homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.


* Carcinogénèse et mutagénèse

Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) à la rilpivirine ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rats) supérieures à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n'a été observée. Chez la souris, des néoplasmes hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.

Le test de mutation inverse d'Ames in vitro en l'absence et en présence d'un système d'activation métabolique, et l'essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont donné un résultat négatif. La rilpivirine n'a pas induit d'aberration chromosomique dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.


* Rétrocession

- Arrêté du 22 mars 2012 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 27/03/2012).


* Modalités de prescription et de dispensation des antirétroviraux

Les antirétroviraux sont des médicaments à prescription initiale hospitalière annuelle.
La prescription est obligatoire dans un établissement de santé public ou privé :
. pour l'initiation d'un traitement,
. pour toute modification de celui-ci,
. au moins 1 fois par an.
Le renouvellement est possible par tout médecin "non hospitalier" au cours des 12 mois suivants.

La dispensation en officine se fait, avec une phase transitoire de dispensation toujours possible par la pharmacie hospitalière sur présentation d'une ordonnance hospitalière, ou d'une ordonnance de renouvellement accompagnée de la dernière ordonnance hospitalière datant de moins d'un an.

Réf. : Circulaire cadre DGS/DSS/DH/DAS nº97/166 relative au nouveau dispositif de dispensation et de prise en charge des antirétroviraux.

Ce médicament, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients âgés de 12 ans ou plus naïfs de traitement antirétroviral ayant une charge virale < ou = 100000 copies/ml d'ARN du VIH-1.

Un test de résistance génotypique doit guider l'utilisation de ce médicament (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients âgés de 12 ans ou plus naïfs de traitement antirétroviral ayant une charge virale < ou = 100000 copies/ml d'ARN du VIH-1.

Un test de résistance génotypique doit guider l'utilisation de ce médicament (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").


La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est :
. traitement des patients infectés par le VIH-1 naïfs et avec une charge virale < ou = 100000 copies/ml pour qui l'utilisation de l'efavirenz n'est pas appropriée (JO du 23 août 2012).

* Précautions particulières d'élimination

Pas d'exigences particulières.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament doit être pris par voie orale, une fois par jour avec un repas (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Il est recommandé d'avaler en entier le comprimé pelliculé de ce médicament avec de l'eau et de ne pas le mâcher ni l'écraser.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

La sécurité et l'efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, la rilpivirine n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, la rilpivirine n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

La rilpivirine ne doit pas être co-administrée avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l'effet thérapeutique de rilpivirine (Cf. rubrique "Interactions") :
. les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
. les antimycobactériens rifampicine, rifapentine
. les inhibiteurs de la pompe à protons tels que : oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole
. le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique
. le millepertuis (Hypericum perforatum).

L'information disponible sur l'utilisation de la rilpivirine chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire chez les patients âgés (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
La rilpivirine doit être utilisée avec précaution dans cette population.

La rilpivirine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée.

La rilpivirine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association de la rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

- Echec virologique et développement d'une résistance
La rilpivirine n'a pas été évaluée chez les patients présentant des antécédents d'échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine présentée en rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" doit guider l'utilisation de la rilpivirine uniquement dans la population naïve de traitement.

Dans l'analyse compilée de l'efficacité des études de phase III chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par la rilpivirine ayant une charge virale à l'inclusion > 100000 copies/ml d'ARN du VIH-1 présentaient un risque d'échec virologique plus élevé (18,2 % avec la rilpivirine versus 7,9 % avec l'éfavirenz) que les patients ayant une charge virale à l'inclusion < ou = 100000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (5,7 % avec la rilpivirine versus 3,6 % avec l'éfavirenz). Le risque d'échec virologique observé chez les patients du bras rilpivirine a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Les patients ayant une charge virale à l'inclusion > 100000 copies/ml d'ARN du VIH-1 avec antécédent d'échec virologique ont présenté un taux plus élevé d'apparition de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant présenté un échec virologique à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l'éfavirenz (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Les résultats obtenus chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) dans l'essai TMC278-C213 étaient en général concordants avec ces données (voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour plus d'informations).

Seuls les adolescents jugés susceptibles d'avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu'une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistance et la perte d'options thérapeutiques futures.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l'utilisation de la rilpivirine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Cardiovasculaire
A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme (ECG) (Cf. rubriques "Interactions", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").
La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution lorsqu'elle est co-administrée avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

- Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Grossesse
La rilpivirine ne doit être utilisée au cours de la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de l'administration de rilpivirine 25 mg une fois par jour au cours de la grossesse. Dans les études de phase III, une exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une augmentation du risque d'échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée (Cf. rubriques "Grossesse et allaitement", "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Une autre alternative serait d'envisager un changement de traitement antirétroviral.

- Information importante concernant certains composants de ce médicament
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

* Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le foetus ou le nouveau-né (voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

* Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme sur l'effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n'a été observé au cours des études chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.

Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

La rilpivirine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez quelques patients prenant de la rilpivirine et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.