Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, somatostatine et analogues, code ATC : H01CB05


* Mécanisme d'action

Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide cyclique. Comme les hormones peptidiques naturelles, la somatostatine-14 et la somatostatin-28 (appelée également SRIF [Somatotropin Release Inhibiting Factor]) et les autres analogues de la somatostatine, le pasiréotide exerce son activité biologique en se liant aux récepteurs à la somatostatine (SSTR). Cinq sous-types de récepteurs à la somatostatine ont été identifiés : SSTR1, 2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions physiologiques normales. Les analogues de la somatostatine se lient aux récepteurs SSTR avec différentes puissances (Cf. Données ci-dessous). Pasiréotide se lie avec une haute affinité à quatre des cinq sous-types SSTR.

Affinités de liaison de la somatostatine (SRIF-14), du pasiréotide, de l'octréotide et du lantréotide aux cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SSTR1-5)

Substance active

- SSTR1
. Somatostatine (SRIF-14) : 0,93 +/- 0,12
. Pasiréotide : 9,3 +/- 0,1
. Octréotide : 280 +/- 80
. Lanréotide : 180 +/- 20

- SSTR2
. Somatostatine (SRIF-14) : 0,15 +/- 0,02
. Pasiréotide : 1,0 +/- 0,1
. Octréotide : 0,38 +/- 0,08
. Lanréotide : 0,54 +/- 0,08

- SSTR3
. Somatostatine (SRIF-14) : 0,56 +/- 0,17
. Pasiréotide : 1,5 +/- 0,3
. Octréotide : 7,1 +/- 1,4
. Lanréotide : 14 +/- 9

- SSTR4
. Somatostatine (SRIF-14) : 1,5 + 0,4
. Pasiréotide : > 1000
. Octréotide : > 1000
. Lanréotide : 230 +/- 40

- SSTR5
. Somatostatine (SRIF-14) : 0,29 + 0,04
. Pasiréotide : 0,16 +/- 0,01
. Octréotide : 6,3 +/- 1,0
. Lanréotide : 17 + 5

Les résultats sont présentés sous forme de moyenne + erreur type de la moyenne des valeurs CI50 exprimées en nmol/l.


* Effets pharmacodynamiques

Les récepteurs à la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans les tumeurs endocrines qui sécrètent une quantité excessive d'hormones, incluant l'ACTH dans la maladie de Cushing.

Les études in vitro ont montré une surexpression des récepteurs SSTR5 par les cellules tumorales corticotropes chez les patients présentant une maladie de Cushing, tandis que les autres sous-types de récepteurs ne sont pas exprimés ou sont exprimés à un niveau significativement plus faible. Le pasiréotide se lie à quatre des cinq sous-types de récepteurs et les active, en particulier SSTR5, dans les cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l'ACTH, ce qui entraîne l'inhibition de la sécrétion d'ACTH.


* Efficacité et sécurité clinique

Une étude randomisée multicentrique de phase III a été menée pour évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité de différentes doses de pasiréotide pendant une période de traitement de douze mois chez des patients présentant une maladie de Cushing persistante ou récidivante ou une maladie de novo qui n'étaient pas candidats à la chirurgie ou qui refusaient l'intervention.

Dans cette étude, 162 patients ayant un taux de CLU initial > 1,5 x LSN ont été randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir une injection sous-cutanée de 0,6 mg ou 0,9 mg de pasiréotide deux fois par jour. Après trois mois de traitement, les patients qui avaient un taux moyen de CLU sur 24 heures < ou = 2 x LSN et inférieur ou égal à leur taux initial ont poursuivi le traitement en aveugle à la dose randomisée jusqu'au mois 6. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l'insu a été levé et la dose a été augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. Après les six premiers mois de l'étude, les patients sont entrés dans une période de traitement en ouvert de six mois supplémentaires. En l'absence de réponse au mois 6 ou si la réponse n'était pas maintenue pendant la période de traitement en ouvert, la posologie pouvait être augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. A tout moment pendant l'étude, la dose pouvait être diminuée par paliers de 0,3 mg deux fois par jour en cas d'intolérance.

Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe ayant obtenu une normalisation du taux moyen de CLU sur 24 heures (CLU < ou = LSN) après 6 mois de traitement et chez lesquels la dose n'avait pas été augmentée (par rapport à la dose attribuée par randomisation) pendant cette période. Les critères secondaires étaient entre autres les modifications par rapport au début de l'étude : du CLU sur 24 heures, de l'ACTH plasmatique, de la cortisolémie et des signes et symptômes cliniques de la maladie de Cushing. Toutes les analyses ont été effectuées sur la base des groupes de doses randomisées.

Les caractéristiques démographiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de doses randomisées et concordaient avec l'épidémiologie de la maladie. L'âge moyen des patients était d'environ 40 ans et la majorité des patients (77,8 %) étaient des femmes. La majorité des patients (83,3 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récidivante et quelques patients (= 5 %) de chaque groupe de traitement avaient reçu antérieurement une radiothérapie hypophysaire.

Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les deux groupes de doses randomisées, à l'exception d'une différence notable dans la valeur moyenne du taux de CLU sur 24 heures (1156 nmol/24 h pour le groupe 0,6 mg deux fois par jour et 781 nmol/24 h pour le groupe 0,9 mg deux fois par jour ; valeurs normales : 30-145 nmol/24 h).


* Résultats

Au mois 6, une normalisation du taux moyen de CLU a été observée respectivement chez 14,6 % (IC à 95 % : 7,0-22,3) et 26,3 % (IC à 95 % : 16,6-35,9) des patients randomisés dans les groupes pasiréotide 0,6 mg et 0,9 mg deux fois par jour. L'étude a satisfait l'objectif principal d'efficacité pour le groupe 0,9 mg deux fois par jour puisque la limite inférieure de l'IC à 95 % est supérieure au seuil de 15 % prédéfini. La réponse dans le groupe de dose 0,9 mg a semblé plus élevée chez les patients ayant un taux moyen de CLU plus faible au début de l'étude. Le taux de réponse au mois 12 a été comparable à celui observé au mois 6, avec respectivement 13,4 % et 25,0 % dans les groupes 0,6 mg et 0,9 mg deux fois par jour.

Une analyse d'efficacité de confirmation a été effectuée, dans laquelle les patients ont été classés en trois catégories de réponse, sans tenir compte des augmentations de dose au mois 3 : patients complètement contrôlés (CLU = 1 x LSN), partiellement contrôlés (CLU > 1 x LSN, mais avec une réduction du CLU = 50 % par rapport aux valeurs initiales) ou non contrôlés (réduction du CLU < 50 %). La proportion totale de patients avec un contrôle complet ou partiel du CLU moyen au mois 6 a été de 34 % et de 41 % des patients randomisés pour recevoir les doses de 0,6 mg et 0,9 mg respectivement. Il est probable que les patients non contrôlés aux mois 1 et 2 (90 %) ne seront pas contrôlés aux mois 6 et 12.

Dans les deux groupes de dose, ce médicament a induit une diminution du taux moyen de CLU après un mois de traitement, qui s'est maintenue dans le temps.

Des diminutions ont également été démontrées par la variation du pourcentage total des taux moyens et médians de CLU aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales (Cf. Données ci-dessous). Des réductions des taux d'ACTH plasmatique ont également été observées à chaque temps d'évaluation dans chaque groupe de dose.

Variation en pourcentage des taux moyens et médians de CLU par groupe de dose randomisée aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales

Pasiréotide 0,6 mg deux fois par jour / Variation en % (n)
- Variation moyenne du CLU (% par rapport à la valeur initiale)
. Mois 6 : -27,5 (*) (52)
. Mois 12 : -41,3 (37)
- Variation médiane du CLU (% par rapport à la valeur initiale)
. Mois 6 : -47,9 (52)
. Mois 12 : -67,9 (37)

Pasiréotide 0,9 mg deux fois par jour / Variation en % (n)
- Variation moyenne du CLU (% par rapport à la valeur initiale)
. Mois 6 : -48,4 (51)
. Mois 12 : -54,5 (35)
- Variation médiane du CLU (% par rapport à la valeur initiale)
. Mois 6 : -47,9 (51)
. Mois 12 : -62,4 (35)

(*) Inclut un patient qui avait des résultats significativement aberrants, avec une modification de +542,2 % par rapport à la valeur initiale.

Des diminutions de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise, de l'indice de masse corporelle (IMC) et du cholestérol total ont été observées dans les deux groupes de dose au mois 6. Les réductions globales de ces paramètres ont été observées chez des patients avec un contrôle total ou partiel du CLU moyen, mais elles ont eu tendance à être plus importantes chez les patients dont le taux de CLU était normalisé. Des tendances similaires ont été observées au mois 12.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pasiréotide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Cushing hypophysaire, l'hypersécrétion hypophysaire d'ACTH et l'hypercorticisme d'origine hypophysaire (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Chez les volontaires sains, pasiréotide est absorbé rapidement et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 0,25-0,5 heure. La Cmax et l'ASC sont à peu près dose-proportionnelles après administration de doses uniques et répétées.

Il n'a pas été mené d'études pour évaluer la biodisponibilité du pasiréotide chez l'homme.


* Distribution

Chez les volontaires sains, pasiréotide est largement distribué, avec un volume de distribution apparent élevé (Vz/F > 100 litres). La distribution entre les cellules sanguines et le plasma est indépendante de la concentration et montre que pasiréotide est présent essentiellement dans le plasma (91 %). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88 %) et indépendante de la concentration.

Sur la base des données in vitro, pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux P-gp (glycoprotéine P). Sur la base des données in vitro, pasiréotide n'est pas un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 ou 2B1. Aux doses thérapeutiques, pasiréotide n'est pas non plus un inhibiteur des UGT1A1, OATP, 1B1 ou 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 et BSEP.


* Biotransformation

Pasiréotide présente une stabilité métabolique élevée et les données in vitro montrent que pasiréotide n'est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des principales isoenzymes du CYP450. Chez les volontaires sains, le pasiréotide est retrouvé essentiellement sous forme inchangée dans le plasma, les urines et les fèces.


* Elimination

Pasiréotide est éliminé essentiellement par clairance hépatique (excrétion biliaire), avec une faible contribution de la voie rénale. Dans une étude ADME chez l'homme, 55,9 +/- 6,63 % de la dose radioactive ont été récupérés pendant les 10 premiers jours suivant l'administration, dont 48,3 +/- 8,16 % de la radioactivité dans les fèces et 7,63 +/- 2,03 % dans les urines.

La clairance du pasiréotide est lente (CL/F environ 7,6 litres/h chez les volontaires sains et environ 3,8 litres/h chez les patients atteints de la maladie de Cushing). Sur la base des rapports d'accumulation pour l'ASC, la demi-vie effective (t1/2 eff) calculée chez les volontaires sains a été d'environ 12 heures.


* Linéarité et temps-dépendance

Chez les patients atteints de la maladie de Cushing, la pharmacocinétique du pasiréotide est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle de doses de 0,3 mg à 1,2 mg deux fois par jour. Une analyse de pharmacocinétique de population semble indiquer que sur la base de la Cmax et de l'ASC, 90 % de la concentration à l'état d'équilibre sont atteints après environ 1,5 et 15 jours respectivement chez les patients présentant une maladie de Cushing.


* Populations particulières

- Population pédiatrique
Il n'a pas été mené d'études chez l'enfant et l'adolescent.

- Patients insuffisants rénaux
La clairance rénale joue un rôle mineur dans l'élimination du pasiréotide chez l'homme. Dans une étude clinique menée chez des sujets ayant une fonction rénale altérée et recevant une dose unique de 900 microgrammes de pasiréotide par voie sous cutanée, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou une maladie rénale terminale n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition plasmatique totale de pasiréotide. L'exposition plasmatique au pasiréotide sous sa forme non liée (ASCinf,u) a été augmentée chez les sujets ayant une insuffisance rénale (légère : 33 %, modérée : 25 %, sévère : 99 %, terminale : 143 %) comparée au groupe contrôle.

- Patients présentant une insuffisance hépatique
Dans une étude clinique menée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B et C), des différences statistiquement significatives n'ont été observées que les sujet atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh B et C). Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'ASCinf a été augmentée de 60 % et 79 %, la Cmax de 67 % et 69 % et la CL/F a été diminuée de 37 % et 44 % respectivement.

- Patients âgés (> ou = 65 ans)
L'âge a été une covariable dans l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une maladie de Cushing. Une diminution de la clairance corporelle totale et une augmentation de l'exposition pharmacocinétique avec l'âge ont été observées. Il est attendu que dans l'éventail d'âges étudié, à savoir 18 à 73 ans, l'aire sous la courbe à l'état d'équilibre pendant un intervalle de 12 heures entre deux doses (ASCss) soit comprise entre 86 % et 111 % de celle d'un patient type de 41 ans. Cette variation est modérée et elle est considérée comme peu pertinente en considérant le large éventail d'âges dans lequel cet effet a été observé.

Les données chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant une maladie de Cushing sont limitées, mais elles ne suggèrent aucune différence cliniquement significative de tolérance ou d'efficacité par rapport aux patients plus jeunes.

- Caractéristiques démographiques
Les analyses pharmacocinétiques de population de pasiréotide semblent indiquer que l'origine ethnique et le sexe n'ont pas d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques.

Le poids a été une covariable dans l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une maladie de Cushing. Il est attendu que pour un poids de 60 à 100 kg, la diminution de l'ASCss avec l'augmentation du poids soit d'environ 27 %, ce qui est considéré comme modéré et d'une pertinence clinique mineure.

Les données non cliniques de tolérance issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse menées avec ce médicament administré par voie sous-cutanée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. De plus, des études de tolérance et de toxicologie en administration répétée ont été menées avec pasiréotide par voie intramusculaire. La plupart des anomalies observées dans les études de toxicologie en administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Des effets n'ont été observés dans les études non cliniques qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Ce médicament administré par voie sous-cutanée n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles, mais comme cela était prévisible du fait de sa pharmacologie, des cycles anormaux ou une absence de cycles et une diminution des nombres de corps jaunes et de sites d'implantation ont été observés chez les femelles. Une toxicité embryonnaire a été observée chez le rat et le lapin à des doses induisant une toxicité maternelle, mais aucun potentiel tératogène n'a été détecté. Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez le rat, pasiréotide n'a pas eu d'effet sur le travail et la mise bas mais a entraîné un léger retard du déploiement du pavillon de l'oreille et une diminution du poids des petits.

Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de ce médicament dans le lait.