La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La dose initiale recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) est de 0,3 mg deux fois par jour. La dose maximale recommandée chez ces patients est de 0,6 mg deux fois par jour.

Les patients présentant un allongement significatif du taux de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activé (TCA) ou les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine ou dérivés de l'héparine ont été exclus des études cliniques réalisées avec pasiréotide, car le profil de tolérance de l'association avec ces anticoagulants n'a pas été établi. Si l'utilisation concomitante d'anticoagulants dérivés de la coumarine ou dérivés de l'héparine et de ce médicament par voie intramusculaire ne peut être évitée, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler toute modification des paramètres de la coagulation (TP et TCA) et la dose d'anticoagulants doit être adaptée en conséquence.

Les patients présentant un allongement significatif du taux de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activé (TCA) ou les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine ou dérivés de l'héparine ont été exclus des études cliniques réalisées avec pasiréotide, car le profil de tolérance de l'association avec ces anticoagulants n'a pas été établi.

Les patients présentant un allongement significatif du taux de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activé (TCA) ou les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine ou dérivés de l'héparine ont été exclus des études cliniques réalisées avec pasiréotide, car le profil de tolérance de l'association avec ces anticoagulants n'a pas été établi.

* Métabolisme glucidique

Des modifications de la glycémie ont été fréquemment rapportées chez des volontaires sains et des patients recevant le pasiréotide. Des cas d'hyperglycémie et, moins fréquemment, d'hypoglycémie, ont été rapportés chez les sujets participant aux études cliniques du pasiréotide (cf. rubrique "Effets indésirables").

Le niveau d'hyperglycémie semble être plus élevé chez les patients présentant un état pré-diabétique ou un diabète installé. Au cours de l'étude clinique pivotale, les taux d'HbA1c ont augmenté de manière significative et se sont stabilisés, mais ils ne sont pas revenus aux valeurs initiales (cf. rubrique "Effets indésirables").
La plupart des cas d'arrêt du traitement et un taux plus élevé d'événements indésirables sévères liés à l'hyperglycémie ont été rapportés chez les patients traités à la dose de 0,9 mg deux fois par jour.

Le développement d'une hyperglycémie semble être lié à la diminution de la sécrétion d'insuline (en particulier pendant la période post-dose) et d'hormones incrétines (GLP-1 [glucagon-like peptide-1] et GIP [glucose-dependent insulinotropic polypeptide]).

Le statut glycémique (glycémie à jeun/hémoglobine A1C [GAJ/HbA1C]) doit être évalué avant l'instauration du traitement par pasiréotide. La surveillance de la glycémie à jeun et de l'HbA1C pendant le traitement doit suivre les recommandations établies. L'auto-surveillance de la glycémie et/ou les dosages de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois et régulièrement ensuite, si cela est cliniquement justifié, ainsi que pendant les deux à quatre semaines qui suivent une augmentation de dose. De plus, une surveillance de la glycémie à jeun à 4 semaines et de l'HbA1C 3 mois après la fin du traitement doit être réalisée.

En cas de développement d'une hyperglycémie chez un patient traité par Signifor, il est recommandé d'instaurer ou d'adapter le traitement antidiabétique, en suivant les recommandations thérapeutiques établies pour la prise en charge de l'hyperglycémie. Si l'hyperglycémie non contrôlée persiste malgré un traitement médical approprié, la dose de ce médicament doit être diminuée ou le traitement arrêté (cf. également rubrique "Interactions").

Des cas d'acidocétose ont été rapportés sous ce médicament en post-commercialisation chez des patients avec ou sans antécédents de diabète. Une acidocétose doit être recherchée chez les patients qui présentent des signes et des symptômes évoquant une acidose métabolique sévère qu'ils aient ou non des antécédents de diabète.

Chez les patients qui présentent un mauvais contrôle glycémique (défini par une valeur d'HbA1c > 8 % sous traitement antidiabétique), la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiées avant l'instauration du traitement par pasiréotide et pendant le traitement.

- Paramètres hépatiques

Des élévations transitoires légères des transaminases sont généralement observées chez les patients traités par le pasiréotide. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT (alanine aminotransférase) à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont également été observés (cf. rubrique "Effets indésirables"). Il est recommandé de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement et après une, deux, quatre, huit et douze semaines de traitement. Par la suite, la fonction hépatique doit être surveillée quand cela est cliniquement indiqué.

Les patients qui présentent une augmentation des taux de transaminases doivent avoir une deuxième évaluation de la fonction hépatique afin de confirmer cette observation. Si celle-ci est confirmée, le patient doit être suivi par des contrôles fréquents de la fonction hépatique jusqu'au retour des valeurs aux niveaux pré-thérapeutiques. Le traitement par pasiréotide doit être arrêté si le patient développe un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une dysfonction hépatique cliniquement significative, en cas d'augmentation prolongée de l'ASAT (aspartate aminotransférase) ou de l'ALAT à > = 5 x LSN ou en cas d'élévations simultanées de l'ALAT ou de l'ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN.

Après l'arrêt du traitement par pasiréotide, les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des problèmes. Le traitement ne doit pas être repris.

- Evénements cardiovasculaires

Des cas de bradycardie ont été rapportés avec pasiréotide (cf. rubrique "Effets indésirables"). Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie, par exemple antécédents de bradycardie cliniquement significative ou d'infarctus du myocarde aigu, bloc cardiaque de haut degré, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou IV), angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire. Une adaptation de la dose des médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou médicaments destinés à contrôler l'équilibre électrolytique peut s'avérer nécessaire (cf. rubrique "Interactions").

Dans deux études spécifiques chez des volontaires sains, le pasiréotide a entraîné un allongement de l'intervalle QT sur l'ECG. La pertinence clinique de cet allongement n'est pas connue.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une maladie de Cushing, un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez 2/201 patients. Ces épisodes ont été sporadiques et ne sont survenus qu'une fois, sans répercussions cliniques observées. Il n'a pas été rapporté d'épisodes de torsades de pointes dans ces études ou dans les études cliniques menées dans d'autres populations de patients.

Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QTc, par exemple en cas de :
. syndrome du QT long congénital.
. cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.
. traitement par des antiarythmiques ou par d'autres substances connues pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (cf. rubrique "Interactions").
. hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.

Il est recommandé de surveiller un effet sur l'intervalle QTc et un ECG doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par Signifor, une semaine après le début du traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué par la suite. L'hypokaliémie et/ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant le début du traitement par ce médicament et surveillées régulièrement pendant le traitement.

- Hypocortisolisme

Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone corticotrope) chez les patients présentant une maladie de Cushing. L'inhibition rapide, complète ou presque complète de la sécrétion d'ACTH peut entraîner une diminution des taux sanguin de cortisol et éventuellement un hyypocortisolisme/ hypoadrénalisme transitoire.

Il est donc nécessaire de surveiller et d'informer les patients sur les signes et symptômes associés à l'hypocortisolisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d'hypocortisolisme documenté, un traitement de substitution temporaire par stéroïde exogène (hydrocortisone, glucocorticoïde) et/ou une réduction de la dose ou l'interruption du traitement par ce médicament peuvent s'avérer nécessaires.

- Vésicule biliaire et événements associés

La lithiase biliaire (calculs biliaires) est un effet indésirable connu associé à l'utilisation au long cours d'analogues de la somatostatine et elle a été rapportée fréquemment dans les études cliniques menées avec pasiréotide (cf.rubrique "Effets indésirables"). Des cas de cholangite ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients traités par ce médicament. La majorité de ces cas de cholangite ont été rapportés comme étant une complication de calculs biliaires. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule biliaire avant l'instauration du traitement par ce médicament et à intervalles de 6 à 12 mois pendant le traitement. Chez les patients traités par Signifor, la présence de calculs biliaires est généralement asymptomatique ; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge conformément à la pratique clinique.

- Hormones hypophysaires

L'activité pharmacologique du pasiréotide simulant celle de la somatostatine, un freinage des hormones hypophysaires autres que l'ACTH ne peut pas être exclu. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par exemple TSH/T4 libre, GH/IGF-1) avant l'instauration du traitement par ce médicament et régulièrement pendant le traitement doit être envisagée quand cela est cliniquement indiqué.

- Effet sur la fécondité

Les bénéfices thérapeutiques d'une diminution ou d'une normalisation des taux sériques de cortisol pourraient éventuellement restaurer la fertilité chez les patientes présentant une maladie de Cushing. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate au cours du traitement par ce médicament (cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

- Insuffisance rénale

En raison de l'augmentation de l'exposition au médicament sous sa forme non liée, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale (cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

- Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est essentiellement "sans sodium".