Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans l'angioedème héréditaire, inhibiteur de la C1-estérase, dérivé plasmatique, Code ATC : B06AC01.


* Mécanisme d'action

L'inhibiteur de la C1-estérase appartient à la superfamille de protéines de type inhibiteur de la protéase à sérine, ou serpine. La principale fonction des serpines est de réguler l'activité des protéases à sérine. L'inhibiteur de la C1-estérase est une glycoprotéine à chaîne unique présente dans le plasma, dont la forme mature comporte 478 acides aminés, avec une masse moléculaire apparente de 105 kD.

L'inhibiteur de la C1-estérase inhibe le système du complément en se liant au C1r et au C1s, deux des sous-unités enzymatiques actives de la première composante du système du complément (C1) dans la voie classique, ainsi que deux protéases à sérine associées à la lectine liant le mannose dans la voie des lectines. C4 constitue le principal substrat de l'enzyme C1 activée ; une C1 non inhibée entraîne une diminution des taux de C4. C1 est l'inhibiteur le plus important de l'activation par contact ; il régule le système de contact et la voie intrinsèque de la coagulation en se liant à la kallicréine et au facteur XIIa, ce qui les inactive. Dans la mesure où ces voies font partie des cascades d'amplification enzymatique, sans l'inhibiteur de la C1-estérase, l'activation de ces voies, qu'elle soit spontanée ou provoquée par un facteur déclenchant, peut conduire à une activation non compensée et à un oedème.


* Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l'administration intraveineuse d'inhibiteur de la C1-estérase a provoqué une augmentation importante des concentrations systémiques de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel et antigénique dans l'heure suivant l'administration. L'administration d'inhibiteur de la C1-estérase augmente les concentrations sériques de l'inhibiteur de C1 et restaure transitoirement la régulation naturelle des systèmes de la voie par contact, du complément et du système fibrinolytique, contrôlant ainsi la formation d'oedème ou la propension à former des oedèmes.

De faibles concentrations sériques en C4 sont souvent corrélées à des crises d'AOH. Le traitement par inhibiteur de C1 a entraîné une augmentation des concentrations en C4 après 12 heures. La différence des variations des valeurs moyennes par rapport aux valeurs initiales entre les groupes de traitement était statistiquement significative (p = 0,0017), ce qui démontre l'association entre le traitement par inhibiteur de C1 et l'augmentation de l'activité C4 (Inhibiteur de C1 + 2,9 mg/dL contre placebo + 0,1 mg/dL).


* Efficacité clinique et sécurité

Deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo (LEVP 2005-1/A et LEVP 2005-1/B) et les données de deux études en ouvert (LEVP 2006-1 et LEVP 2006-4) ont démontré l'efficacité de ce médicament dans la prévention et le traitement des crises d'angioedème chez les sujets présentant un déficit en inhibiteur de C1.

- L'inhibiteur de C1 dans le traitement des crises d'AOH
L'étude LEVP 2005-1/A randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo a été menée sur des groupes parallèles ; 71 sujets présentant des crises aiguës d'AOH ont été randomisés (36 dans le groupe Inhibiteur de C1 et 35 dans le groupe placebo). L'étude a démontré que le traitement par inhibiteur de C1 dans les 4 heures suivant le début d'une crise d'AOH entraînait une diminution de plus de deux fois du temps s'écoulant avant le début d'un soulagement manifeste du symptôme déterminant de crise d'AOH comparativement au placebo (délai médian de 2 heures pour l'inhibiteur de C1 contre > 4 heures pour le placebo, p = 0,048). Le traitement par inhibiteur de C1 a également entraîné une diminution de plus de 2 fois du délai avant résolution complète de la crise d'AOH par rapport au placebo (délai médian de 12,3 heures contre 31,6 heures, p = 0,001). Le pourcentage de sujets dont le soulagement manifeste du symptôme déterminant de crise d'AOH débutait dans les 4 heures suivant l'administration était de 60 % dans le groupe Inhibiteur de C1 et de 42 % dans le groupe placebo (p = 0,062). Parmi les 15 sujets traités par inhibiteur de C1 en ouvert pour des crises d'AOH laryngé, aucun n'a nécessité une intubation.

Dans l'étude en ouvert LEVP 2006-1, 101 sujets ont été traités pour 609 crises aiguës d'AOH au total (nombre médian de 3 crises par sujet ; plage : 1 - 57). On a observé un soulagement manifeste du symptôme déterminant pour 87 % des crises dans les 4 heures suivant l'administration d'inhibiteur de C1. Pour 95 % des crises, un soulagement clinique a été observé ou les sujets pouvaient rentrer chez eux dans les 4 heures. Pour les sujets présentant > 1 crise, la proportion de crises répondant dans les 4 heures suivant l'administration d'inhibiteur de C1 et le délai avant la réponse étaient comparables quel que soit le nombre de crises traitées. Parmi les 84 crises distinctes d'AOH laryngé, aucune n'a nécessité une intubation après le traitement par inhibiteur de C1.

- L'inhibiteur de C1 dans la prévention systématique des crises d'AOH
L'étude LEVP 2005-1/B était randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo, avec permutation des traitements ; l'efficacité était évaluable pour 22 sujets (randomisés et traités au cours des deux périodes permutées). L'étude a démontré que la prophylaxie par inhibiteur de C1 entraînait une diminution de plus de 2 fois du nombre de crises d'AOH par rapport au placebo (moyenne de 6,3 crises pour l'inhibiteur de C1 contre 12,8 pour le placebo, p < 0,0001). Les crises d'angioedème ont également été moins sévères durant la prophylaxie par inhibiteur de C1 comparativement au placebo (score moyen de gravité de 1,3 contre 1,9, soit une réduction de 32 %, p = 0,0008) et plus courtes (2,1 jours en moyenne contre 3,4 jours, soit une réduction de 38 %, p = 0,0004). Le nombre total de jours d'oedème durant la prophylaxie par inhibiteur de C1 a été réduit comparativement au placebo (10,1 jours en moyenne contre 29,6 jours, soit une réduction de 66 %, p < 0,0001). En outre, moins d'injections d'inhibiteur de C1 en ouvert ont été nécessaires pour le traitement des crises d'AOH durant la prophylaxie par inhibiteur de C1 comparativement au placebo (4,7 injections en moyenne contre 15,4 injections, soit une réduction de 70 %, p < 0,0001).

Dans l'étude LEVP 2006-4 menée en ouvert, 146 sujets ont reçu un inhibiteur de C1 en prophylaxie AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Avant l'inclusion, les sujets signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage : 0,08 - 28,0) ; durant la prophylaxie par inhibiteur de C1, ce taux était de 0,21 (plage : 0 - 4,56) et 86 % des sujets ont présenté en moyenne < ou = 1 crise par mois. Pour les sujets recevant une prophylaxie par inhibiteur de C1 pendant au moins 1 an, le taux mensuel de crises par sujet est resté constamment bas (0,34 crises par mois) par rapport aux taux observés avant l'étude.

- L'inhibiteur de C1 dans la prévention des crises d'AOH avant une intervention
L'inhibiteur de C1 a été administré en ouvert dans les 24 heures précédant un total de 91 interventions médicales, dentaires ou chirurgicales dans tout le programme clinique (40 interventions chez les enfants et 51 interventions chez les adultes). Pour 98 % des interventions, aucune crise d'AOH n'a été décrite dans les 72 heures suivant la dose de l'inhibiteur de C1.


* Population pédiatrique (tranche d'âge de 6 à 11 ans)

- L'inhibiteur de C1 dans le traitement des crises d'AOH
Étude LEVP 2006-1 : vingt-deux enfants et adolescents ont été traités pour 121 crises aiguës d'AOH. La proportion de crises d'AOH obtenant un soulagement manifeste du symptôme déterminant dans les 4 heures suivant le traitement par ce médicament a été comparable entre les 22 enfants/adolescents inclus (tranche d'âge : 2 - 17) et les adultes, avec respectivement 89 % et 86 % des crises soulagées.

Étude 0624-203 : neuf patients (tranche d'âge : 6 à 11 ans) ont été inclus et ont reçu une dose unique de ce médicament : 3 patients (10 à 25 kg) ont reçu 500 unités(*), 3 patients (> 25 kg) ont reçu 1 000 unités(*) et 3 patients (> 25 kg) ont reçu 1 500 unités(*). Les 9 patients (100 %) ont obtenu un début de soulagement manifeste du symptôme déterminant dans les 4 heures suivant l'instauration du traitement par ce médicament.
Le délai médian était de 0,5 heure (plage : 0,25-2,5 heures) : 1,25, 0,25 et 0,5 heure dans les groupes 500 unités(*), 1 000 unités(*) et 1 500 unités(*) respectivement. Chez les 9 patients, le délai médian de résolution complète de la crise d'AOH était de 13,6 heures (plage : 1,6-102,3 heures).

- L'inhibiteur de C1dans la prévention des crises d'AOH
Étude LEVP 2006-4 : avant inclusion, 23 enfants/adolescents (tranche d'âge : 3 à 17 ans) signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage : 0,5 - 28,0). Au cours de l'étude, alors qu'ils recevaient une prophylaxie par ce médicament (1 000 unités(*) tous les 3 à 7 jours, à l'exception d'un enfant de 3 ans recevant 500 unités(*) tous les 3 à 7 jours), les enfants/adolescents des différentes tranches d'âge ont présenté des taux médians de 0,4 crise d'AOH par mois (plage : 0 - 3,4) et 87 % des enfants/adolescents ont rapporté en moyenne < ou = 1 crise par mois ; ces résultats étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Étude 0624-301 : six enfants (âgés de 6 à 11 ans) ont été inclus et randomisés pour recevoir le traitement deux fois par semaine pendant 12 semaines en deux séquences de traitement (500/1 000 unités(*) ou 1 000/500 unités(*) de ce médicament). Il a été observé avec les deux doses une réduction comparable de la fréquence des crises et un bénéfice clinique en termes de sévérité et de durée des crises et du besoin d'un traitement d'urgence.


* Population pédiatrique (tranche d'âge : moins de 6 ans :)

Chez les 3 patients âgés de moins de 6 ans, l'administration de ce médicament (500 unités(*) ou 1 000 unités(*)) a été associée à des augmentations des taux d'inhibiteur de la C1-estérase et de l'efficacité clinique dans le traitement des crises aiguës et la prévention des crises. Globalement, l'administration de ce médicament a été bien tolérée.

Dans toutes les études, l'administration de ce médicament a entraîné une augmentation des taux d'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et fonctionnel comparativement aux valeurs précédant l'injection, chez les enfants/adolescents et chez les adultes.

(*) Dans le passé, les valeurs d'activité attribuées étaient exprimées en unités (U) internes où 1 unité (U) est égale à la quantité moyenne d'inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal.] Un étalon de référence international (UI) est maintenant utilisé, où l'UI est également définie comme la quantité d'inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal.

Une étude pharmacocinétique en ouvert, randomisée, a été menée sur des groupes parallèles avec ce médicament chez des sujets présentant un AOH non symptomatique. Les sujets ont reçu soit une dose intraveineuse unique de 1000 unités (*) soit une dose de 1000 unités (*) suivie d'une deuxième dose de 1000 unités (*) 60 minutes plus tard. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel, obtenus à partir des données de concentration corrigées en fonction des valeurs initiales, sont présentés dans les données 1 ci-dessous.

Données : Paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel après administration de ce médicament

- Paramètres : C initiale (U/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,31 +/- 0,20 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 0,33 +/- 0,20 (n = 12)

- Paramètres : C max (U/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,68 +/- 0,08 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 0,85 +/- 0,12 (n = 13)

- Paramètres : C max corrigée en fonction de la valeur initiale (U/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,37 +/- 0,15 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 0,51 +/- 0,19 (n = 12)

- Paramètres : tmax (h) [médiane (plage)]
- Dose unique (1000 unités (*)) : [1,2 (0,3 – 26,0)] (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : [2,2 (1,0 – 7,5)] (n = 13)

- Paramètres : ASC(0-t) (Uxh/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 74,5 +/- 30,3 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 95,9 +/- 19,6 (n = 13)

- Paramètres : ASC(0-t) corrigée en fonction de la valeur initiale (Uxh/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 24,5 +/- 19,1 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 39,1 +/- 0,20 (n = 12)

- Paramètres : Clairance (ml/min)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,85 +/- 1,07 (n = 7)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 1,17 +/- 0,78 (n = 9)

- Paramètres : Demi-vie d'élimination (h)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 56 +/- 35 (n = 7)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 62 +/- 38 (n = 9)

n = nombre de sujets évalués.
(*) Dans le passé, les valeurs d'activité attribuées étaient exprimées en unités (U) internes.

Après administration intraveineuse d'une dose unique d'inhibiteur de la C1-estérase à des sujets souffrant d'AOH, la concentration sérique de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel a doublé en 1 à 2 heures. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) semblaient augmenter entre la dose unique et la dose double, mais cette augmentation n'était pas proportionnelle à la dose. La demi-vie d'élimination moyenne de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel après administration d'inhibiteur de C1 était de 56 heures pour une dose unique et de 65 heures pour la dose double.

L'inhibiteur de la C1-estérase étant une protéine plasmatique humaine endogène, il ne subit pas le métabolisme par les iso-enzymes du cytochrome P450, ni l'excrétion ou les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques présentées par beaucoup des composés de faible masse moléculaire. Le métabolisme attendu d'une glycoprotéine consiste en la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels. A ce titre, les paramètres pharmacocinétiques et l'excrétion de l'inhibiteur de C1 ne devraient pas être altérés par une insuffisance rénale ou hépatique.


* Population pédiatrique

L'activité de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel a été mesurée chez les enfants dans deux études en ouvert (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Les augmentations moyennes de l'activité de l'inhibiteur de la C1-estérase par rapport à leur valeur initiale, mesurées 1 heure après l'administration chez les enfants de 2 à < 18 ans étaient comprises entre 20 % et 88 % dans l'étude LEVP 2006-1 (traitement) et entre 22 % et 46 % dans l'étude LEVP 2006-4 (prévention) contre respectivement 21 % et 66 % d'une part et 25 % et 32 % d'autre part, chez les adultes. Deux autres études ont été menées pour évaluer les concentrations plasmatiques chez les enfants (6 à 11 ans).

Dans l'étude 0624-203, l'activité plasmatique de l'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et fonctionnel a été évaluée chez 9 patients après une dose IV unique de 500 unités(*), 1 000 unités (*) ou 1 500 unités (*) de ce médicament déterminée en fonction du poids (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Des augmentations des concentrations de l'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et de l'activité fonctionnelle par rapport aux valeurs initiales ont été observés à 1 heure et 24 heures post-dose.

Dans l'étude 0624-301, l'activité plasmatique de l'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et fonctionnel a été mesurée chez 6 patients pré-dose et 1 heure après l'administration IV de deux doses de ce médicament (500 unités (*) et 1 000 unités (*)) tous les 3 ou 4 jours pendant 12 semaines. Les deux doses de ce médicament ont entraîné des concentrations valeurs pertinentes de l'activité antigénique et fonctionnelle de l'inhibiteur de la C1-estérase.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie générale et des fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude de génotoxicité n'a été menée car il est peu probable que la substance active interagisse directement avec l'ADN ou les autres éléments chromosomiques. Aucune étude sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et post-natal ou sur la cancérogenèse n'a été menée car l'administration chronique à des animaux devrait être associée à l'apparition d'anticorps neutralisants dirigés contre la protéine humaine.