Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans l'angioedème héréditaire, inhibiteur de la C1-estérase, dérivé plasmatique, Code ATC : B06AC01.


* Mécanisme d'action

L'inhibiteur de la C1-estérase appartient à la superfamille de protéines de type inhibiteur de la protéase à sérine, ou serpine. La principale fonction des serpines est de réguler l'activité des protéases à sérine. L'inhibiteur de la C1-estérase est une glycoprotéine à chaîne unique présente dans le plasma, dont la forme mature comporte 478 acides aminés, avec une masse moléculaire apparente de 105 kD.

L'inhibiteur de la C1-estérase inhibe le système du complément en se liant au C1r et au C1s, deux des sous-unités enzymatiques actives de la première composante du système du complément (C1) dans la voie classique, ainsi que deux protéases à sérine associées à la lectine liant le mannose dans la voie des lectines. C4 constitue le principal substrat de l'enzyme C1 activée ; une C1 non inhibée entraîne une diminution des taux de C4. C1 est l'inhibiteur le plus important de l'activation par contact ; il régule le système de contact et la voie intrinsèque de la coagulation en se liant à la kallicréine et au facteur XIIa, ce qui les inactive. Dans la mesure où ces voies font partie des cascades d'amplification enzymatique, sans l'inhibiteur de la C1-estérase, l'activation de ces voies, qu'elle soit spontanée ou provoquée par un facteur déclenchant, peut conduire à une activation non compensée et à un oedème.


* Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l'administration intraveineuse d'inhibiteur de la C1-estérase a provoqué une augmentation importante des concentrations systémiques de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel et antigénique dans l'heure suivant l'administration. L'administration d'inhibiteur de la C1-estérase augmente les concentrations sériques de l'inhibiteur de C1 et restaure transitoirement la régulation naturelle des systèmes de la voie par contact, du complément et du système fibrinolytique, contrôlant ainsi la formation d'oedème ou la propension à former des oedèmes.

De faibles concentrations sériques en C4 sont souvent corrélées à des crises d'AOH. Le traitement par inhibiteur de C1 a entraîné une augmentation des concentrations en C4 après 12 heures. La différence des variations des valeurs moyennes par rapport aux valeurs initiales entre les groupes de traitement était statistiquement significative (p = 0,0017), ce qui démontre l'association entre le traitement par inhibiteur de C1 et l'augmentation de l'activité C4 (Inhibiteur de C1 + 2,9 mg/dL contre placebo + 0,1 mg/dL).


* Efficacité clinique et sécurité

Deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo (LEVP 2005-1/A et LEVP 2005-1/B) et les données de deux études en ouvert (LEVP 2006-1 et LEVP 2006-4) ont démontré l'efficacité de ce médicament dans la prévention et le traitement des crises d'angioedème chez les sujets présentant un déficit en inhibiteur de C1.

- L'inhibiteur de C1 dans le traitement des crises d'AOH
L'étude LEVP 2005-1/A randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo a été menée sur des groupes parallèles ; 71 sujets présentant des crises aiguës d'AOH ont été randomisés (36 dans le groupe Inhibiteur de C1 et 35 dans le groupe placebo). L'étude a démontré que le traitement par inhibiteur de C1 dans les 4 heures suivant le début d'une crise d'AOH entraînait une diminution de plus de deux fois du temps s'écoulant avant le début d'un soulagement manifeste du symptôme déterminant de crise d'AOH comparativement au placebo (délai médian de 2 heures pour l'inhibiteur de C1 contre > 4 heures pour le placebo, p = 0,048). Le traitement par inhibiteur de C1 a également entraîné une diminution de plus de 2 fois du délai avant résolution complète de la crise d'AOH par rapport au placebo (délai médian de 12,3 heures contre 31,6 heures, p = 0,001). Le pourcentage de sujets dont le soulagement manifeste du symptôme déterminant de crise d'AOH débutait dans les 4 heures suivant l'administration était de 60 % dans le groupe Inhibiteur de C1 et de 42 % dans le groupe placebo (p = 0,062). Parmi les 15 sujets traités par inhibiteur de C1 en ouvert pour des crises d'AOH laryngé, aucun n'a nécessité une intubation.

Dans l'étude en ouvert LEVP 2006-1, 101 sujets ont été traités pour 609 crises aiguës d'AOH au total (nombre médian de 3 crises par sujet ; plage : 1 - 57). On a observé un soulagement manifeste du symptôme déterminant pour 87 % des crises dans les 4 heures suivant l'administration d'inhibiteur de C1. Pour 95 % des crises, un soulagement clinique a été observé ou les sujets pouvaient rentrer chez eux dans les 4 heures. Pour les sujets présentant > 1 crise, la proportion de crises répondant dans les 4 heures suivant l'administration d'inhibiteur de C1 et le délai avant la réponse étaient comparables quel que soit le nombre de crises traitées. Parmi les 84 crises distinctes d'AOH laryngé, aucune n'a nécessité une intubation après le traitement par inhibiteur de C1.

- L'inhibiteur de C1 dans la prévention systématique des crises d'AOH
L'étude LEVP 2005-1/B était randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo, avec permutation des traitements ; l'efficacité était évaluable pour 22 sujets (randomisés et traités au cours des deux périodes permutées). L'étude a démontré que la prophylaxie par inhibiteur de C1 entraînait une diminution de plus de 2 fois du nombre de crises d'AOH par rapport au placebo (moyenne de 6,3 crises pour l'inhibiteur de C1 contre 12,8 pour le placebo, p < 0,0001). Les crises d'angioedème ont également été moins sévères durant la prophylaxie par inhibiteur de C1 comparativement au placebo (score moyen de gravité de 1,3 contre 1,9, soit une réduction de 32 %, p = 0,0008) et plus courtes (2,1 jours en moyenne contre 3,4 jours, soit une réduction de 38 %, p = 0,0004). Le nombre total de jours d'oedème durant la prophylaxie par inhibiteur de C1 a été réduit comparativement au placebo (10,1 jours en moyenne contre 29,6 jours, soit une réduction de 66 %, p < 0,0001). En outre, moins d'injections d'inhibiteur de C1 en ouvert ont été nécessaires pour le traitement des crises d'AOH durant la prophylaxie par inhibiteur de C1 comparativement au placebo (4,7 injections en moyenne contre 15,4 injections, soit une réduction de 70 %, p < 0,0001).

Dans l'étude LEVP 2006-4 menée en ouvert, 146 sujets ont reçu un inhibiteur de C1 en prophylaxie AOH sur des périodes allant de 8 jours à environ 32 mois (durée médiane de 8 mois). Avant l'inclusion, les sujets signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage : 0,08 - 28,0) ; durant la prophylaxie par inhibiteur de C1, ce taux était de 0,21 (plage : 0 - 4,56) et 86 % des sujets ont présenté en moyenne < ou = 1 crise par mois. Pour les sujets recevant une prophylaxie par inhibiteur de C1 pendant au moins 1 an, le taux mensuel de crises par sujet est resté constamment bas (0,34 crises par mois) par rapport aux taux observés avant l'étude.

- L'inhibiteur de C1 dans la prévention des crises d'AOH avant une intervention
L'inhibiteur de C1 a été administré en ouvert dans les 24 heures précédant un total de 91 interventions médicales, dentaires ou chirurgicales dans tout le programme clinique (40 interventions chez les enfants et 51 interventions chez les adultes). Pour 98 % des interventions, aucune crise d'AOH n'a été décrite dans les 72 heures suivant la dose de l'inhibiteur de C1.


* Population pédiatrique (tranche d'âge de 6 à 11 ans)

- L'inhibiteur de C1 dans le traitement des crises d'AOH
Étude LEVP 2006-1 : vingt-deux enfants et adolescents ont été traités pour 121 crises aiguës d'AOH. La proportion de crises d'AOH obtenant un soulagement manifeste du symptôme déterminant dans les 4 heures suivant le traitement par ce médicament a été comparable entre les 22 enfants/adolescents inclus (tranche d'âge : 2 - 17) et les adultes, avec respectivement 89 % et 86 % des crises soulagées.

Étude 0624-203 : neuf patients (tranche d'âge : 6 à 11 ans) ont été inclus et ont reçu une dose unique de ce médicament : 3 patients (10 à 25 kg) ont reçu 500 unités(*), 3 patients (> 25 kg) ont reçu 1 000 unités(*) et 3 patients (> 25 kg) ont reçu 1 500 unités(*). Les 9 patients (100 %) ont obtenu un début de soulagement manifeste du symptôme déterminant dans les 4 heures suivant l'instauration du traitement par ce médicament.
Le délai médian était de 0,5 heure (plage : 0,25-2,5 heures) : 1,25, 0,25 et 0,5 heure dans les groupes 500 unités(*), 1 000 unités(*) et 1 500 unités(*) respectivement. Chez les 9 patients, le délai médian de résolution complète de la crise d'AOH était de 13,6 heures (plage : 1,6-102,3 heures).

- L'inhibiteur de C1dans la prévention des crises d'AOH
Étude LEVP 2006-4 : avant inclusion, 23 enfants/adolescents (tranche d'âge : 3 à 17 ans) signalaient un taux médian de 3,0 crises d'AOH par mois (plage : 0,5 - 28,0). Au cours de l'étude, alors qu'ils recevaient une prophylaxie par ce médicament (1 000 unités(*) tous les 3 à 7 jours, à l'exception d'un enfant de 3 ans recevant 500 unités(*) tous les 3 à 7 jours), les enfants/adolescents des différentes tranches d'âge ont présenté des taux médians de 0,4 crise d'AOH par mois (plage : 0 - 3,4) et 87 % des enfants/adolescents ont rapporté en moyenne < ou = 1 crise par mois ; ces résultats étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Étude 0624-301 : six enfants (âgés de 6 à 11 ans) ont été inclus et randomisés pour recevoir le traitement deux fois par semaine pendant 12 semaines en deux séquences de traitement (500/1 000 unités(*) ou 1 000/500 unités(*) de ce médicament). Il a été observé avec les deux doses une réduction comparable de la fréquence des crises et un bénéfice clinique en termes de sévérité et de durée des crises et du besoin d'un traitement d'urgence.


* Population pédiatrique (tranche d'âge : moins de 6 ans :)

Chez les 3 patients âgés de moins de 6 ans, l'administration de ce médicament (500 unités(*) ou 1 000 unités(*)) a été associée à des augmentations des taux d'inhibiteur de la C1-estérase et de l'efficacité clinique dans le traitement des crises aiguës et la prévention des crises. Globalement, l'administration de ce médicament a été bien tolérée.

Dans toutes les études, l'administration de ce médicament a entraîné une augmentation des taux d'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et fonctionnel comparativement aux valeurs précédant l'injection, chez les enfants/adolescents et chez les adultes.

(*) Dans le passé, les valeurs d'activité attribuées étaient exprimées en unités (U) internes où 1 unité (U) est égale à la quantité moyenne d'inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal.] Un étalon de référence international (UI) est maintenant utilisé, où l'UI est également définie comme la quantité d'inhibiteur de C1 présent dans 1 mL de plasma humain normal.

Une étude pharmacocinétique en ouvert, randomisée, a été menée sur des groupes parallèles avec ce médicament chez des sujets présentant un AOH non symptomatique. Les sujets ont reçu soit une dose intraveineuse unique de 1000 unités (*) soit une dose de 1000 unités (*) suivie d'une deuxième dose de 1000 unités (*) 60 minutes plus tard. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel, obtenus à partir des données de concentration corrigées en fonction des valeurs initiales, sont présentés dans les données 1 ci-dessous.

Données : Paramètres pharmacocinétiques moyens de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel après administration de ce médicament

- Paramètres : C initiale (U/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,31 +/- 0,20 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 0,33 +/- 0,20 (n = 12)

- Paramètres : C max (U/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,68 +/- 0,08 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 0,85 +/- 0,12 (n = 13)

- Paramètres : C max corrigée en fonction de la valeur initiale (U/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,37 +/- 0,15 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 0,51 +/- 0,19 (n = 12)

- Paramètres : tmax (h) [médiane (plage)]
- Dose unique (1000 unités (*)) : [1,2 (0,3 – 26,0)] (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : [2,2 (1,0 – 7,5)] (n = 13)

- Paramètres : ASC(0-t) (Uxh/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 74,5 +/- 30,3 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 95,9 +/- 19,6 (n = 13)

- Paramètres : ASC(0-t) corrigée en fonction de la valeur initiale (Uxh/ml)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 24,5 +/- 19,1 (n = 12)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 39,1 +/- 0,20 (n = 12)

- Paramètres : Clairance (ml/min)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 0,85 +/- 1,07 (n = 7)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 1,17 +/- 0,78 (n = 9)

- Paramètres : Demi-vie d'élimination (h)
- Dose unique (1000 unités (*)) : 56 +/- 35 (n = 7)
- Dose double (dose de 1000 unités suivie d'une deuxième dose de 1000 unités 60 minutes plus tard) : 62 +/- 38 (n = 9)

n = nombre de sujets évalués.
(*) Dans le passé, les valeurs d'activité attribuées étaient exprimées en unités (U) internes.

Après administration intraveineuse d'une dose unique d'inhibiteur de la C1-estérase à des sujets souffrant d'AOH, la concentration sérique de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel a doublé en 1 à 2 heures. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) semblaient augmenter entre la dose unique et la dose double, mais cette augmentation n'était pas proportionnelle à la dose. La demi-vie d'élimination moyenne de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel après administration d'inhibiteur de C1 était de 56 heures pour une dose unique et de 65 heures pour la dose double.

L'inhibiteur de la C1-estérase étant une protéine plasmatique humaine endogène, il ne subit pas le métabolisme par les iso-enzymes du cytochrome P450, ni l'excrétion ou les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques présentées par beaucoup des composés de faible masse moléculaire. Le métabolisme attendu d'une glycoprotéine consiste en la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels. A ce titre, les paramètres pharmacocinétiques et l'excrétion de l'inhibiteur de C1 ne devraient pas être altérés par une insuffisance rénale ou hépatique.


* Population pédiatrique

L'activité de l'inhibiteur de la C1-estérase fonctionnel a été mesurée chez les enfants dans deux études en ouvert (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Les augmentations moyennes de l'activité de l'inhibiteur de la C1-estérase par rapport à leur valeur initiale, mesurées 1 heure après l'administration chez les enfants de 2 à < 18 ans étaient comprises entre 20 % et 88 % dans l'étude LEVP 2006-1 (traitement) et entre 22 % et 46 % dans l'étude LEVP 2006-4 (prévention) contre respectivement 21 % et 66 % d'une part et 25 % et 32 % d'autre part, chez les adultes. Deux autres études ont été menées pour évaluer les concentrations plasmatiques chez les enfants (6 à 11 ans).

Dans l'étude 0624-203, l'activité plasmatique de l'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et fonctionnel a été évaluée chez 9 patients après une dose IV unique de 500 unités(*), 1 000 unités (*) ou 1 500 unités (*) de ce médicament déterminée en fonction du poids (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Des augmentations des concentrations de l'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et de l'activité fonctionnelle par rapport aux valeurs initiales ont été observés à 1 heure et 24 heures post-dose.

Dans l'étude 0624-301, l'activité plasmatique de l'inhibiteur de la C1-estérase antigénique et fonctionnel a été mesurée chez 6 patients pré-dose et 1 heure après l'administration IV de deux doses de ce médicament (500 unités (*) et 1 000 unités (*)) tous les 3 ou 4 jours pendant 12 semaines. Les deux doses de ce médicament ont entraîné des concentrations valeurs pertinentes de l'activité antigénique et fonctionnelle de l'inhibiteur de la C1-estérase.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie générale et des fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude de génotoxicité n'a été menée car il est peu probable que la substance active interagisse directement avec l'ADN ou les autres éléments chromosomiques. Aucune étude sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et post-natal ou sur la cancérogenèse n'a été menée car l'administration chronique à des animaux devrait être associée à l'apparition d'anticorps neutralisants dirigés contre la protéine humaine.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.


* Rétrocession

- Arrêté du 19 octobre 2012 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 24/10/2012)

Ce médicament est indiqué dans le traitement et prévention avant une intervention des crises d'angioedème chez les adultes, les adolescents et les enfants (âgés de 2 ans et plus) présentant un angioedème héréditaire (AOH).

Ce médicament est indiqué dans la prévention systématique des crises d'angioedème chez les adultes et adolescents présentant des crises sévères et récidivantes d'angioedème héréditaire (AOH), intolérants ou pas suffisamment protégés par des traitements préventifs par voie orale, ou chez les patients pour lesquels la prise en charge aiguë répétée s'avère inadaptée.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Chaque kit contient le matériel nécessaire pour l'administration d'une dose de 1 000 UI ou de deux doses de 500 UI.

- Reconstitution et administration de ce médicament
La reconstitution, l'administration du produit et la manipulation du set d'administration et des aiguilles doivent être réalisées avec précaution.

Utiliser soit le dispositif de transfert avec filtre fourni avec ce médicament soit une aiguille de transfert du commerce.

- Préparation et manipulation
Ce médicament est destiné à être administré en intraveineuse après reconstitution dans de l'eau pour préparations injectables.

Le flacon de ce médicament est un flacon unidose.

- Reconstitution
Matériel nécessaire pour préparer une dose de 500 UI : 1 flacon de poudre, 1 flacon de solvant, 1 dispositif de transfert à filtre, 1 seringue de 10 mL à usage unique, 1 nécessaire de ponction veineuse et 1 champ de soin.

Matériel nécessaire pour préparer une dose de 1 000 UI : 2 flacons de poudre, 2 flacons de solvant, 2 dispositifs de transfert à filtre, 2 seringues de 10 mL à usage unique, 1 nécessaire de ponction veineuse et 1 champ de soin.

Chaque flacon de produit doit être reconstitué avec 5 mL d'eau pour préparations injectables.

Un flacon de solution de ce médicament reconstitué correspond à une dose de 500 UI.

Deux flacons de solution de ce médicament reconstituée correspondent à une dose de 1 000 UI. Par conséquent, deux flacons sont combinés pour une dose de 1 000 UI.

1. Travailler sur le champ de soin fourni et se laver les mains avant d'effectuer les gestes suivants.
2. Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de la procédure de reconstitution.
3. Vérifier que le flacon de poudre et le flacon de solvant sont à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
4. Dégager l'étiquette du flacon de poudre en tirant sur la bandelette selon les pointillés, à partir du triangle inversé.
5. Retirer les capsules en plastique des flacons de poudre et de solvant.
6. Nettoyer les bouchons avec une compresse de désinfection et les laisser sécher avant utilisation.
7. Retirer le film protecteur situé sur le dessus de l'emballage du dispositif de transfert. Ne pas sortir le dispositif de son emballage.
8. Remarque : le dispositif de transfert doit être fixé sur le flacon de solvant avant d'être fixé au flacon de poudre, de façon à ce que le vide existant dans le flacon de poudre ne soit pas perdu.
Placer le flacon de solvant sur une surface plane et insérer l'extrémité bleue du dispositif de transfert dans le flacon de solvant, en enfonçant jusqu'à ce que le perforateur transperce le centre du bouchon du flacon de solvant et que le dispositif s'enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon.
9. Retirer l'emballage plastique du dispositif de transfert et le jeter. Prendre garde à ne pas toucher l'extrémité exposée du dispositif de transfert.
10. Placer le flacon de poudre sur une surface plane. Retourner le dispositif de transfert et le flacon de solvant contenant l'eau pour préparations injectables et insérer l'extrémité transparente du dispositif de transfert dans le flacon de poudre, en enfonçant jusqu'à ce que le perforateur transperce le bouchon en caoutchouc et que le dispositif s'enclenche. Le dispositif de transfert doit être en position verticale avant de transpercer le bouchon du flacon de poudre. Le vide présent dans le flacon de poudre va aspirer le solvant. S'il n'y a pas de vide dans le flacon, ne pas utiliser le produit.
11. Tourner le flacon de poudre par rotation douce jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Ne pas agiter le flacon de poudre. Vérifier que la poudre est entièrement dissoute.
12. Détacher le flacon de solvant en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.
Ne pas retirer du flacon de poudre l'extrémité transparente du dispositif de transfert.
Un flacon de ce médicament reconstitué contient 500 UI d'inhibiteur de la C1-estérase dans 5 mL, ce qui correspond à une concentration de 100 UI/mL. Procéder à l'administration si le patient doit recevoir une dose de 500 UI.

Deux flacons de poudre de ce médicament doivent être reconstitués pour préparer une dose (1 000 UI/10 mL). Par conséquent, recommencer les étapes 1 à 12 ci-dessus avec un autre emballage contenant un dispositif de transfert pour reconstituer le second flacon de poudre. Ne pas réutiliser le dispositif de transfert. Une fois les deux flacons reconstitués, procéder à l'administration pour une dose de 1 000 UI.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Utiliser uniquement une seringue sans silicone (fournie dans le nécessaire d'administration) pour l'administration du produit.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Voie et mode d'administration

Par voie intraveineuse uniquement.

Le produit reconstitué doit être administré par injection intraveineuse à un débit de 1 ml par minute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, Cf. ci-dessus rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

- Procédé d'administration pour une dose de 500 UI
1. Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de l'administration.
2. Après reconstitution, les solutions de ce médicament sont limpides et incolores à légèrement bleues. Ne pas utiliser le produit si les solutions sont troubles ou si elles présentent une coloration anormale.
3. À l'aide d'une seringue stérile de 10 mL à usage unique, tirer sur le piston pour laisser entrer environ 5 mL d'air dans la seringue.
4. Fixer la seringue sur l'extrémité transparente de la partie supérieure du dispositif de transfert en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre.
5. Retourner le flacon doucement et injecter l'air dans la solution puis prélever lentement la solution reconstituée de ce médicament dans la seringue.
6. Détacher la seringue du flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre et en la libérant de l'extrémité transparente du dispositif de transfert.
7. Inspecter la solution reconstituée de ce médicament pour mettre en évidence la présence de particules avant administration; ne pas administrer le produit si des particules sont observées.
8. Fixer le nécessaire de ponction veineuse sur la seringue contenant la solution de ce médicament et injecter au patient par voie intraveineuse. Administrer 500 UI (reconstituées dans 5 mL d'eau pour préparations injectables) de ce médicament en injection intraveineuse à un débit de 1 mL par minute pendant 5 minutes.

- Procédé d'administration pour une dose de 1 000 UI
1. Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de l'administration.
2. Après reconstitution, les solutions de ce médicament sont limpides et incolores à légèrement bleues. Ne pas utiliser le produit si les solutions sont troubles ou si elles présentent une coloration anormale.
3. À l'aide d'une seringue stérile de 10 mL à usage unique, tirer sur le piston pour laisser entrer environ 5 mL d'air dans la seringue.
4. Fixer la seringue sur l'extrémité transparente de la partie supérieure du dispositif de transfert en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre.
5. Retourner le flacon doucement et injecter l'air dans la solution puis prélever lentement la solution reconstituée de ce médicament dans la seringue.
6. Détacher la seringue du flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre et en la libérant de l'extrémité transparente du dispositif de transfert.
7. À l'aide de la même seringue, recommencer les étapes 3 à 6 avec un deuxième flacon de ce médicament reconstitué pour obtenir une dose complète de 10 mL.
8. Inspecter la solution reconstituée de ce médicament pour mettre en évidence la présence de particules avant administration; ne pas administrer le produit si des particules sont observées.
9. Fixer le nécessaire de ponction veineuse sur la seringue contenant la solution de ce médicament et injecter au patient par voie intraveineuse. Administrer 1 000 UI (reconstituées dans 10 mL d'eau pour préparations injectables) de ce médicament en injection intraveineuse à un débit de 1 mL par minute pendant 10 minutes.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

- Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

- Evénements thrombotiques
Des événements thrombotiques ont été décrits chez des nouveau-nés et nourrissons subissant un pontage cardiaque alors qu'ils recevaient de fortes doses (hors AMM [autorisation de mise sur le marché]) d'un autre produit inhibiteur de la C1-estérase (jusqu'à 500 unités(*)/kg) pour prévenir le syndrome de fuite capillaire. D'après une étude menée chez l'animal, il existe un seuil de risque thrombogène à des doses supérieures à 200 unités (*)/kg. Les patients présentant des facteurs de risque connus (y compris la présence d'un cathéter à demeure) doivent être surveillés étroitement.

(*) Dans le passé, les valeurs d'activité étaient attribuées par rapport à un étalon de référence interne, où 1 unité
(U) est égale à la quantité moyenne d'inhibiteur de la C1-estérase présent dans 1 mL de plasma humain normal. Un étalon de référence international (UI) est maintenant utilisé, où l'UI est également définie comme la quantité
d'inhibiteur de la C1-estérase présent dans 1 mL de plasma humain normal.

- Agents transmissibles
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, le dépistage des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque dons et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents
infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC ainsi que pour les virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.

Une vaccination appropriée (contre les hépatites A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement ou à plusieurs reprises un produit à base d'inhibiteur de la C1-estérase dérivé du plasma humain.

- Hypersensibilité
Comme avec tous les produits biologiques, des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire. Les réactions d'hypersensibilité peuvent présenter des symptômes similaires à ceux des crises d'angioedème. Les patients doivent être informés des signes précurseurs des réactions d'hypersensibilité, notamment urticaire, urticaire généralisée, oppression de la poitrine, sifflement, hypotension et anaphylaxie. L'apparition de ces symptômes après l'administration doit alerter leur médecin. En cas de réactions ou de choc anaphylactiques, un traitement médical d'urgence doit être administré.

- Traitement à domicile et auto-administration
Les données relatives à l'utilisation de ce médicament à domicile ou en auto-administration sont limitées. Les risques éventuels associés au traitement à domicile sont liés à l'administration elle-même ainsi qu'à la prise en charge des effets indésirables médicamenteux, notamment les réactions d'hypersensibilité. La décision de recourir au traitement à domicile pour un patient relève du médecin traitant qui doit s'assurer qu'une formation appropriée soit dispensée et que la manipulation du médicament soit contrôlée à intervalle régulier.

- Population pédiatrique
Des événements thrombotiques ont été décrits chez des nouveau-nés et nourrissons subissant un pontage cardiaque alors qu'ils recevaient de fortes doses (hors AMM) d'un autre produit inhibiteur de la C1-estérase (jusqu'à 500 unités(*)/kg) pour prévenir le syndrome de fuite capillaire.

- Sodium
Ce médicament contient 11,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

* Grossesse

L'utilisation d'un inhibiteur de la C1-estérase au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet délétère de l'inhibiteur de la C1-estérase sur la grossesse ou pour le foetus/nouveau-né. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Aucun effet maternel ou embryofoetal du traitement n'a été observé lors des études sur la reproduction chez des rats à des doses allant jusqu'à 28 fois la dose clinique recommandée (1000 UI) sur la base d'un poids corporel adulte moyen de 70 kg. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

* Fertilité

Aucune étude spécifique sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement post-natal ni aucune étude de cancérogenèse n'ont été menées (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si l'inhibiteur de la C1-estérase est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec ce médicament en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

D'après les études cliniques actuellement disponibles, ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.