Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète. Associations d'agents hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD10


* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Ce médicament associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.


* Saxagliptine

La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes des hormones incrétines actives, telles que le "glucagon-like peptide-1" (GLP-1) et le "glucose-dependent insulinotropic polypeptide" (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients atteints de diabète de type 2.


* Metformine

La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, par diminution des glycémies basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par trois mécanismes :
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse au niveau des muscles ;
- en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;
- en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.


* Efficacité et sécurité cliniques

Dans les études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du programme de développement et la post-commercialisation), plus de 17000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la saxagliptine.

- La saxagliptine en association à la metformine pour le contrôle glycémique
La co-administration de saxagliptine et de metformine a été étudiée chez des patients atteints de diabète de type 2 dont le contrôle de la glycémie n'était pas adéquat sous metformine seule et chez des patients naïfs de traitement insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls. Le traitement par la saxagliptine 5 mg une fois par jour a entraîné des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun (GAJ) et de la glycémie postprandiale (GPP), comparativement au placebo, en association à la metformine (traitement initial ou en ajout). Des diminutions de l'HbA1c ont été observées dans différents sous-groupes en fonction du sexe, de l'âge, de la race et de l'indice de masse corporelle (IMC) avant traitement. La diminution du poids corporel dans les groupes de traitement recevant la saxagliptine en association à la metformine a été similaire à celle observée dans les groupes recevant la metformine seule. La saxagliptine plus metformine n'a pas été associée à des modifications significatives des taux sériques de lipides à jeun par rapport aux valeurs initiales comparativement à la metformine seule.

. La saxagliptine en ajout à la metformine
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à la metformine chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous metformine seule. La saxagliptine (n = 186) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 175). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 102. La variation de l'HbA1c avec saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 31), comparativement au placebo plus metformine (n = 15), était de - 0,8 % à la semaine 102.

. La saxagliptine deux fois par jour en ajout à la metformine
Une étude contrôlée versus placebo de 12 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 2,5 mg deux fois par jour en association à la metformine chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous metformine seule. Après 12 semaines, le groupe saxagliptine (n = 74) présentait une réduction moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale plus importante que le groupe placebo (n = 86) (respectivement - 0,6 % versus - 0,2 %, différence de - 0,34 % pour un taux initial moyen d'HbA1c de 7,9 % dans le groupe saxagliptine et de 8,0 % dans le groupe placebo), et une réduction de la GAJ supérieure (- 13,73 mg/dL versus - 4,22 mg/dL mais sans signification statistique (p = 0,12, IC 95 % [- 21,68 ; 2,66].

. La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à un sulfamide hypoglycémiant en ajout à la metformine
Une étude de 52 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine (428 patients) en comparaison avec un sulfamide hypoglycémiant (glipizide, 5 mg ajusté si nécessaire jusqu'à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en association à la metformine (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 6,5 % - 10 %) lorsque traités uniquement par la metformine. La dose moyenne de metformine était approximativement de 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide présentaient des réductions moyennes d'HbA1c similaires par rapport à la valeur initiale dans l'analyse per protocole (respectivement - 0,7 % versus - 0,8 %, HbA1c moyenne de départ de 7,5 % pour les deux groupes). L'analyse en intention de traiter a donné des résultats cohérents. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et il y a eu plus d'arrêts de traitement (3,5 % versus 1,2 %) suite à un manque d'efficacité évaluée sur le critère de la glycémie à jeun pendant les 24 premières semaines de l'étude. Sous saxagliptine, une proportion significativement plus faible de patients ont eu une hypoglycémie, 3 % (19 événements chez 13 sujets) versus 36,3 % (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide.
Les patients traités par la saxagliptine présentent une diminution de poids significative par rapport à la valeur initiale comparé à une prise de poids chez les patients sous glipizide (- 1,1 versus + 1,1 kg).

. La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à la sitagliptine en ajout à la metformine
Une étude de 18 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine (403 patients), en comparaison à la sitagliptine 100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie sous metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la sitagliptine sur la réduction moyenne de l'HbA1c, à partir de la valeur initiale pour les deux analyses per protocole et sur les échantillons complets d'analyse. Les réductions de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale selon l'analyse per protocole étaient respectivement de - 0,5 % (moyenne et médiane) et - 0,6 % (moyenne et médiane) pour la saxagliptine et la sitagliptine. Dans le cadre des échantillons complets d'analyse, les réductions moyennes étaient respectivement de - 0,4 % et - 0,6 % pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de - 0,5 % pour les deux groupes.

. La saxagliptine en association à la metformine en traitement initial
Une étude de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine comme traitement initial chez des patients naïfs de traitement avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 8-12 %). En traitement initial, l'association de la saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 306) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale en comparaison à la saxagliptine (n = 317) ou à la metformine seule (n = 313) comme traitement initial. Des réductions du taux d'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis selon le taux initial d'HbA1c, avec des réductions plus importantes observées chez les patients dont le taux initial d'HbA1c était > ou = 10 % (voir ci-dessous). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun chez les patients traités initialement par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 177) comparativement à la metformine plus placebo (n = 147) était de - 0,5 % à la semaine 76.

. La saxagliptine en ajout à un traitement par l'insuline (avec ou sans metformine)
Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à une dose stable d'insuline (valeur de base moyenne : 54,2 unités) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c > ou = 7,5 % et < ou = 11 %) sous insuline seule (n = 141) ou sous insuline en association à une dose stable de metformine (n = 314).
La saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline avec ou sans metformine a entraîné des améliorations significatives après 24 semaines de l'HbA1c et de la glycémie post-prandiale comparativement au placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine. Les réductions d'HbA1c versus placebo ont été similaires chez les patients recevant de la saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline, qu'ils utilisent de la metformine ou non (-0,4 % pour les deux sous-groupes). Les améliorations par rapport à la valeur de base d'HbA1c ont été maintenues dans le groupe saxagliptine en ajout à l'insuline comparativement au groupe placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. La modification d'HbA1c dans le groupe saxagliptine (n = 244) comparé au placebo (n = 124) était de -0,4 % à la semaine 52.

. La saxagliptine en ajout à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant (SU) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c > ou = 7 % et < ou = 10 %). La saxagliptine (n = 127) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c et de la GPP comparativement au placebo (n = 128). La modification d'HbA1c pour la saxagliptine comparée au placebo était de -0,7 % à la semaine 24.

. La saxagliptine en ajout à un traitement par la dapagliflozine plus metformine
Une étude randomisée de 24 semaines, en double-aveugle, contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de diabète de type 2, a permis de comparer la saxagliptine 5 mg à un placebo comme traitement adjuvant chez les personnes ayant un taux d'HbA1c compris entre 7 et 10,5 % et étant traités avec la dapagliflozine (inhibiteur de SGLT2) et la metformine. Les patients étant parvenus à la fin de la période initiale d'étude de 24 semaines étaient éligibles à la participation à une extension de l'étude contrôlée à long terme sur 28 semaines (52 semaines).
Les personnes traitées avec la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 153) ont présenté des réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de l'HbA1c comparativement au groupe placebo en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 162) à 24 semaines (Cf. données ci-dessous). L'effet observé sur l'HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. Dans cette étude, le profil de sécurité de la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine plus metformine pendant la période de traitement à long terme a été comparable à celui observé pendant la période de traitement de 24 semaines, ainsi qu'à celui observé dans l'essai dans lequel la saxagliptine et la dapagliflozine ont été administrées simultanément comme traitement adjuvant aux patients traités par la metformine (décrit ci-dessous).

. Proportion de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7%
La proportion des patients atteignant un taux d'HbA1c < 7 % à la semaine 24 était plus élevée dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine plus metformine, avec 35,3 % des patients (IC à 95 % [28,2 ; 42,4]), que dans le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine, 23,1 % des patients (IC à 95 % [16,9 ; 29,3]). L'effet observé sur l'HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.

Données : Principaux résultats d'efficacité d'études d'association de la saxagliptine et de la metformine contrôlées versus placebo

Etudes en ajout/études en association initiale à la metformine

- 24 semaines
. Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la metformine ; Etude CV181014 (n = 186)
.. Taux initiaux moyens d'HbA1c (%) : 8,1
.. Variation moyenne (1) des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) : -0,7
.. Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) : -0,8 (-1,0, -0,6) (2)

. Saxa 5 mg une fois par jour en association initiale à la metformine ; étude CV181039 (3) - population totale (n = 306)
.. Taux initiaux moyens d'HbA1c (%) : 9,4
.. Variation moyenne (1) des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) : -2,5
.. Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) : -0,5 (-0,7, -0,4) (4)

. Saxa 5 mg une fois par jour en association initiale à la metformine ; étude CV181039 (3) - population avec valeur initiale d'HbA1c > ou = 10 % (n = 107)
.. Taux initiaux moyens d'HbA1c (%) : 10,8
.. Variation moyenne (1) des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) : -3,3
.. Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) : -0,6 (-0,9, -0,3) (5)

- 12 semaines
. Saxa 2,5 mg deux fois par jour en ajout à la metformine ; étude CV181080 (n = 74)
.. Taux initiaux moyens d'HbA1c (%) : 7,9
.. Variation moyenne (1) des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) : -0,6
.. Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) : -0,3 (-0,6,-0,1) (6)

Etudes en ajout/études en association à des traitements supplémentaires

- En association à l'insuline (+/- metformine)
. Saxa 5 mg une fois par jour, étude CV181057 population générale (n = 300)
.. Taux initiaux moyens d'HbA1c (%) : 8,7
.. Variation moyenne (1) des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) : -0,7
Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) : -0,4 (-0,6 ;-0,2) (2)

- 24 semaines
. Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant ; étude D1680L00006 (n = 257)
.. Taux initiaux moyens d'HbA1c (%) : 8,4
.. Variation moyenne (1) des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) : -0,7
.. Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) : -0,7 (-0,9 ;-0,5) (2)

. Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la metformine et à la dapaglifozine Etude CV181168 (n=315)
.. Taux initiaux moyens d'HbA1c (%) : 7,9
.. Variation moyenne (1) des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) : -0,5
.. Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) : -0,4 (-0,5 ; -0,2) (7)

n = patients randomisés.
(1) Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction de la valeur initiale (ANCOVA).
(2) p < 0,0001 par rapport au placebo.
(3) Augmentation posologique de la metformine de 500 à 2000 mg par jour en fonction de la tolérance.
(4) La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et metformine seule (p < 0,0001).
(5) La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et metformine seule.
(6) valeur de p = 0,0063 (entre les groupes de comparaison significatif à alpha = 0,05)
(7) La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + dapagliflozine + metformine et dapaglifozine + metformine (p < 0,0001).

. La saxagliptine et la dapagliflozine en ajout au traitement à la metformine
Un total de 534 patients adultes atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle inadéquat de la glycémie avec la metformine seule (HbA1c 8 % - 12 %) ont participé à cette étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée avec comparateur actif dans le but de comparer l'association de la saxagliptine et de la dapagliflozine en ajout simultané à la metformine, par rapport à la saxagliptine ou à la dapagliflozine ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement en double aveugle afin de recevoir la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg, ajoutées à la metformine, la saxagliptine 5 mg et le placebo ajoutés à la metformine ou la dapagliflozine 10 mg et le placebo, ajoutés à la metformine.
A 24 semaines, le groupe saxagliptine et dapagliflozine a atteint des réductions significativement plus importantes de l'HbA1c que le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine (Cf. données ci-dessous).

Données : Taux d'HbA1c à la semaine 24 dans une étude contrôlée avec comparateur actif ayant pour objectif de comparer l'association de saxagliptine et dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine avec la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine

- Paramètre d'efficacité : HbA1c (%) à la semaine 24 (1)
. Valeur initiale (moyenne)
.. Saxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine N=1792 : 8,93
.. Saxagliptine 5 mg + metformine N=176 (2) : 9,03
.. Dapagliflozine 10 mg + metformine N=179 (2) : 8,87

. Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée (3)) (Intervalle de confiance [IC] à 95%)
.. Saxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine N=1792 : -1.47 (-1,62 ; -1.31)
.. Saxagliptine 5 mg + metformine N=176 (2) : -0,88 (-1.03 ; -0.72)
.. Dapagliflozine 10 mg + metformine N=179 (2) : -1,20 (-1.35 ; -1.04)

. Différence par rapport à la saxagliptine + metformine (moyenne ajustée (3)) (IC 95%)
.. Saxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine N=1792 : -0,59 (4) (-0,81 ; -0,37)
.. Saxagliptine 5 mg + metformine N=176 (2) : -
.. Dapagliflozine 10 mg + metformine N=179 (2) : -

. Différence par rapport à la dapagliflozine + metformine (moyenne ajustée (3)) (IC 95%)
.. Saxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine N=1792 : -0,275 (-0,48 ; -0,05)
.. Saxagliptine 5 mg + metformine N=176 (2) : -
.. Dapagliflozine 10 mg + metformine N=179 (2) : -

(1) LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
(2) Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d'efficacité.
(3) Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
(4) Valeur de p < 0,0001.
(5) Valeur de p =0,0166.

Proportion de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7%
Dans le groupe traité avec l'association saxagliptine et dapagliflozine, 41,4 % (IC à 95 % [34,5 ;
48,2]) des patients ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % par rapport à 18,3 % (IC à 95 % [13,0 ; 23,5]) des patients dans le groupe saxagliptine et 22,2 % (IC à 95 % [16,1 ; 28,3]) des patients du groupe dapagliflozine.

. Etude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction ; Evaluation des résultats vasculaires de la saxagliptine enregistrés chez des patients diabétiques recevant une thrombolyse après un infarctus du myocarde)
L'étude SAVOR était un essai examinant les résultats cardiovasculaires (CV) de 16492 patients présentant une HbA1c > ou = 6,5 % et < 12 % (12959 présentant une maladie cardio-vasculaire établie ; 3533 présentant uniquement des facteurs de risque multiples), ayant été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n = 8280) ou un placebo (n = 8212), en complément des soins standard en vigueur localement pour l'HbA1c et les facteurs de risque CV. La population de l'étude a inclus des patients > ou = 65 ans (n = 8561) et > ou = 75 ans (n = 2330), présentant une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (n = 13916) ainsi qu'une altération de la fonction rénale modérée (n = 2240) ou sévère (n = 336).

Le critère principal de sécurité d'emploi (non-infériorité) et d'efficacité (supériorité) a été un paramètre composite regroupant le délai avant la première survenue de l'un des événements indésirables CV majeurs (major adverse CV events, MACE) quel qu'il soit parmi les suivants : mortalité CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.

Après un suivi moyen de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardio-vasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo.

Aucun bénéfice n'a été observé sur les MACE ou sur la mortalité toute cause.

Données : Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR (*)

- Critère d'évaluation : critère d'évaluation principal composite : MACE
. Saxagliptine (N = 8280) sujets ayant présenté des événements n (%) : 613 (7,4)
. Saxagliptine (N = 8280) taux d'événements pour 100 années-patients : 3,76
. Placebo (N = 8212) sujets ayant présenté des événements n (%) : 609 (7,4)
. Placebo (N = 8212) taux d'événements pour 100 années-patients : 3,77
. Risque relatif (IC à 95 %) (**) : 1,00 (0,89 ; 1,12) (***) ; (****) ; (*****)

- Critère d'évaluation : critère d'évaluation secondaire composite : MACE plus
. Saxagliptine (N = 8280) sujets ayant présenté des événements n (%) : 1059 (12,8)
. Saxagliptine (N = 8280) taux d'événements pour 100 années-patients : 6,72
. Placebo (N = 8212) sujets ayant présenté des événements n (%) : 1034 (12,6)
. Placebo (N = 8212) taux d'événements pour 100 années-patients : 6,60
. Risque relatif (IC à 95 %) (**) : 1,02 (0,94 ; 1,11) (******)

- Critère d'évaluation : mortalité de toute cause
. Saxagliptine (N = 8280) sujets ayant présenté des événements n (%) : 420 (5,1)
. Saxagliptine (N = 8280) taux d'événements pour 100 années-patients : 2,50
. Placebo (N = 8212) sujets ayant présenté des événements n (%) : 378 (4,6)
. Placebo (N = 8212) taux d'événements pour 100 années-patients : 2,26
. Risque relatif (IC à 95 %) (**) : 1,11 (0,96 ; 1,27) (******)

(*) Population en intention de traiter
(**) Risque relatif ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie initiale de risque de maladie cardio-vasculaire.
(***) Valeur de p < 0,001 pour la non-infériorité (basée sur un RR < 1,3) par rapport au placebo.
(****) Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un RR < 1,0) par rapport au placebo.
(*****) Les événements se sont accumulés de manière constante au cours du temps, et les taux d'événements pour la saxagliptine et pour le placebo n'ont pas montré de divergence notable avec le temps.
(******) La signification n'a pas été testée.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l'un des composants du critère composite secondaire, sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Quel que soit le traitement assigné, les sujets à haut risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont ceux présentant les facteurs de risque connus d'insuffisance cardiaque, notamment des antécédents d'insuffisance cardiaque avant inclusion ou des altérations de la fonction rénale. Cependant, il n'y a pas eu d'augmentation du risque relatif concernant les critères composites principaux, secondaires ou la mortalité toute cause entre les patients traités par saxagliptine et ceux traités par placebo, présentant à l'inclusion des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des altérations de la fonction rénale.
Un autre critère secondaire, mortalité toute cause, est survenu à une fréquence de 5,1 % dans le groupe saxagliptine et de 4,6 % dans le groupe placebo (Cf. données ci-dessus). La mortalité CV était équilibrée entre les groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique pour la mortalité non-CV, avec plus d'événements sous saxagliptine (1,8 %) que sous placebo (1,4 %) [HR = 1,27 ; (IC à 95 % : 1,00 ; 1,62) ; p = 0,051].
Le taux d'HbA1c a été inférieur avec la saxagliptine par rapport au placebo dans une analyse exploratoire.

- Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
. une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0034) ;
. une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine : 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 12,7 événements pour 1000 années-patients (p = 0,017) ;
. une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul : 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline : 18,9 événements pour 1000 années-patients (p = 0,021) ;
. une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine : 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).


* Sujets âgés

Dans les sous-groupes de l'étude SAVOR composés de patients de tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi ont été conformes à celles observées dans la population globale de l'étude.

L'étude de contrôle glycémique sur 52 semaines GENERATION a été menée chez 720 patients âgés, dont la moyenne d'âge était de 72,6 ans ; 433 sujets (60,1 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 287 sujets (39,9 %) étaient âgés de > ou = 75 ans. Le critère d'évaluation principal a été la proportion de patients atteignant une HbA1c < 7 % sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Aucune différence n'est apparue au niveau du pourcentage de sujets répondeurs : 37,9 % des patients recevant la saxagliptine et 38,2 % des patients traités par le glimépiride ont atteint le critère principal. Une proportion inférieure de patients du groupe de la saxagliptine (44,7 %) par rapport au groupe du glimépiride (54,7 %) a atteint la valeur seuil de l'HbA1c de 7,0 %. Une proportion inférieure de patients dans le groupe de la saxagliptine (1,1 %) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère par rapport au groupe du glimépiride (15,3 %).



* Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique souffrant de diabète de type 2 (cf. rubrique "Posologie" pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Les études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que l'association en comprimés composant ce médicament est bioéquivalente à la saxagliptine et au chlorhydrate de metformine co-administrés aux doses correspondantes sous forme de comprimés séparés.

Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de ce médicament.


-> Saxagliptine

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

* Absorption

La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en respectivement 2 et 4 heures (Tmax). Les valeurs de Cmax et d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu'à 400 mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'ASC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng x heure/ml et de 214 ng x heure/ml, respectivement. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient de 24 ng/ml et 47 nanog/ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la Cmax et l'ASC de la saxagliptine ont été inférieurs à 12 %.

L'inhibition plasmatique de l'activité de la DPP-4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison importante au site actif.


* Interaction avec les aliments

L'alimentation a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. La prise simultanée d'aliments (repas riche en lipides) n'a entraîné aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, et s'est accompagnée d'une augmentation de 27 % de l'ASC, comparativement à l'administration à jeun. Le temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été allongé d'environ 0,5 heure lorsque la saxagliptine a été administrée avec des aliments comparativement à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.


* Distribution

In vitro la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (ex. insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de modifier la distribution de la saxagliptine.


* Biotransformation

La biotransformation de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur compétitif, sélectif et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à 50 % de celle de la saxagliptine.


* Elimination

Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t 1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au C14, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (environ 230 ml/min) a été supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (environ120 ml/min), indiquant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont été comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.


* Linéarité

La Cmax et l'ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal, sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Une étude ouverte portant sur une seule dose a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la saxagliptine (dose orale de 10 mg) chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. L'étude a inclus des patients ayant une insuffisance rénale classée sur la base de la clairance de la créatinine comme une insuffisance rénale légère (approximativement DFG > ou = 45 à < 90 ml/min), modérée (approximativement DFG > ou = 30 à < 45 ml/min) ou sévère (approximativement DFG < 30 ml/min). Les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,2 ; 1,4 et 2,1 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 1,7 ; 2,9 et 4,5 fois plus élevées que celles observés chez les patients avec une fonction rénale normale.

- Insuffisance hépatique
Chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A), modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 22 %, 7 % et 33 % inférieures à celles observées chez les sujets sains.

- Sujets âgés (> ou = 65 ans)
Les patients âgés (65-80 ans) ont une ASC de 60 % supérieure à celle des patients jeunes (18-40 ans).
Ceci n'est pas considéré cliniquement significatif. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose de ce médicament n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement.


-> Metformine

* Absorption

Après administration d'une dose orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 % à 30 %.

Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 4 microgrammes/ml, même aux posologies maximales.


* Interaction avec la nourriture

Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax), une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax). La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.


* Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.


* Biotransformation

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.


* Elimination

La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

-> Co-administration de saxagliptine et de metformine

Une étude de 3 mois chez le chien et des études du développement embryonnaire et foetal chez le rat et le lapin ont été réalisées avec l'association de saxagliptine et de metformine.

La co-administration de saxagliptine et de metformine à des rates et des lapines gravides pendant la période de l'organogenèse n'a été ni embryolétale ni tératogène chez aucune des deux espèces en cas d'administration de doses produisant des expositions systémiques (ASC) de respectivement 100 fois et 10 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (RHD ; 5 mg de saxagliptine et 2000 mg de metformine) chez le rat ; et de respectivement 249 fois et 1,1 fois la RHD chez le lapin. Chez le rat, la toxicité mineure observée sur le développement s'est limitée à une augmentation de l'incidence de retard de l'ossification (“côtes ondulées”) ; la toxicité maternelle associée s'est limitée à des diminutions du poids de 5-6 % entre les jours 13 et 18 de la gestation et à des réductions de la prise alimentaire des mères. Chez le lapin, la co-administration a été mal tolérée chez de nombreuses mères, avec des morts, des états moribonds ou des avortements. Toutefois, parmi les mères survivant avec des portées évaluables, la toxicité maternelle s'est limitée à des réductions marginales du poids corporel entre les jours 21 et 29 de la gestation ; et la toxicité sur le développement observée dans ces portées s'est limitée à des diminutions du poids corporel foetal de 7 % et à une faible incidence de retard de l'ossification au niveau de l'os hyoïde des foetus.

Une étude de 3 mois chez le chien a été réalisée avec l'association de saxagliptine et de metformine. Aucune toxicité de l'association n'a été observée à des valeurs de l'ASC correspondant à 68 fois et 1,5 fois la RHD respectivement pour la saxagliptine et pour la metformine.

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal avec l'association des produits contenus dans ce médicament pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Les données ci-dessous ont été observées dans les études menées avec la saxagliptine et la metformine séparément.


-> Saxagliptine

Chez des singes cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées réversibles (croûtes, ulcérations et nécrose) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez) à des doses > ou = 3 mg/kg/jour. La dose associée à l'absence d'effet (NOEL) pour les lésions est de 1 à 2 fois supérieure à l'exposition humaine de saxagliptine et de son métabolite principal respectivement, à la dose recommandée chez l'homme de 5 mg/jour (RHD).

La pertinence clinique des lésions cutanées n'est pas connue, cependant il n'a pas été observé de corrélations cliniques aux lésions cutanées chez le singe lors des essais cliniques conduits avec la saxagliptine chez l'homme.

Des cas, liés à l'immunité, d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, des ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle ont été rapportés chez toutes les espèces testées à des expositions commençant à partir de 7 fois la dose recommandée chez l'homme.

Chez le chien, la saxagliptine a entraîné une toxicité gastro-intestinale incluant des selles sanglantes/mucoïdes et une entéropathie aux doses élevées avec une absence d'effet pour une exposition correspondant à 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l'homme de saxagliptine et de son métabolite principal respectivement.

La saxagliptine n'est pas génotoxique selon la série de tests conventionnels de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucun potentiel carcinogène n'a été observé dans les essais de carcinogénèse sur 2 ans chez les rats et les souris.

Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et des rats femelles à des doses élevées produisant d'autres signes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. A des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a entraîné un retard de l'ossification (retard de développement) du pelvis foetal et une diminution du poids corporel du foetus (en présence d'une toxicité maternelle) avec l'absence d'effet (NOEL) de 303 fois et 30 fois supérieure à l'exposition humaine de la saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement pour la dose recommandée chez l'homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 158 et 224 fois la dose recommandée pour l'homme pour la saxagliptine et son métabolite principal). Lors d'une étude de développement pré et postnatal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses toxiques maternelles avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 488 fois et 45 fois la dose recommandée chez l'homme de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au jour 120 après la naissance chez les mâles.


-> Metformine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et toxicité sur la reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.