Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EJ01


* Mécanisme d'action

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de 3,3 nM et 2,8 nM pour les enzymes JAK1 et JAK2 respectivement). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines importants dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire.

La MF et la PV sont des néoplasies myéloprolifératives connues pour être associées à une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base de cette dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que JAK2-V617F et l'inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la signalisation JAK est observée chez les patients atteints de MF, quel que soit le statut mutationnel JAK2-V617F. Des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) sont retrouvées chez plus de 95 % des patients atteints de PV.

Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à 320 nM.

Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération, et de l'activation de plusieurs types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD.


* Effets pharmacodynamiques

Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total des volontaires sains, des patients atteints de MF et des patients atteints de PV. Chez des volontaires sains et des patients atteints de MF, l'inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a été maximale 2 heures après l'administration et elle est revenue à des valeurs proches des valeurs initiales en 8 heures, ce qui indique l'absence d'accumulation de la molécule mère ou des métabolites actifs.

Chez les patients atteints de MF, les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associés aux symptômes constitutionnels tels que le TNF?, l'IL-6 et la CRP ont diminué après le traitement par le ruxolitinib. Les patients atteints de MF ne sont pas devenus réfractaires aux effets pharmacodynamiques du ruxolitinib au cours du temps. De même, les patients atteints de PV présentaient des élévations initiales des marqueurs inflammatoires, qui ont diminué après le traitement par ruxolitinib.

Une étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains, n'a pas montré de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.


* Efficacité et sécurité cliniques

-> Myélofibrose

Deux études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients atteints de MF (MF primitive,MF secondaire à une maladie de Vaquez ou MF secondaire à une thrombocythémie essentielle). Dans les deux études, les patients présentaient une splénomégalie palpable de plus de 5 cm en dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque intermédiaire-2 ou élevé selon les critères de consensus de l'International Working Group (IWG). La dose initiale de ruxolitinib était basée sur la numération plaquettaire. Les patients dont les taux de plaquettes étaient < ou = 100 000/mm3 n'étaient pas éligibles pour le recrutement dans les études COMFORT mais 69 patients ont été recrutés dans l'étude EXPAND, une étude de Phase Ib, ouverte, de détermination de la dose chez les patients atteints de MF (MF primaire, MF secondaire à la maladie de Vaquez ou MF secondaire à la thrombocytémie essentielle) et des taux de plaquettes initiaux > ou = 50 000 et <100 000/mm3.

COMFORT-I était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 309 patients qui étaient réfractaires ou n'étaient pas candidats au traitement disponible. Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 24 une réduction > ou = 35 % du volume de la rate, mesuré par Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) ou Tomodensitométrie (TDM), par rapport au début de l'étude.

Les critères secondaires étaient la durée du maintien d'une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, le pourcentage de patients présentant une réduction > ou = 50 % du score total de symptômes, les modifications des scores totaux de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié et la survie globale.

COMFORT-II était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible (BAT - Best available therapy). Dans le groupe BAT, 47 % des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16 % des corticoïdes. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 48 une réduction > ou = 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.

Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients obtenant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate à la semaine 24 par rapport au début de l'étude et la durée du maintien d'une réduction > ou = 35 % par rapport au volume initiale de la rate.

Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les groupes de traitement.

Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans l'étude COMFORT-I et à la semaine 48 dans l'étude COMFORT-II

-> COMFORT-I

- Ruxolitinib (N = 155)
. Temps d'évaluation : Semaine 24
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 65 (41,9)
. Intervalles de confiance à 95 % : 34,1 , 50,1
. Valeur P : < 0,0001

- Placebo (N = 153)
. Temps d'évaluation : Semaine 24
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 1 (0,7)
. Intervalles de confiance à 95 % :0 , 3,6
. Valeur P : < 0,0001

-> COMFORT-II

- Ruxolitinib (N = 144)
. Temps d'évaluation : Semaine 48
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 41 (28,5)
. Intervalles de confiance à 95 % : 21,3 , 36,6
. Valeur P : < 0,0001

- Meilleur traitement disponible (N = 72)
. Temps d'évaluation : Semaine 48
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 0
. Intervalles de confiance à 95 % :0,0 , 5,0
. Valeur P : < 0,0001


Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe ruxolitinib a obtenu une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, quel que soit le statut mutationnel JAKV617F ou le sous-type de la maladie (MF primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez, MF secondaire à une thrombocythémie essentielle).

Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude en fonction du statut mutationnel JAK (population évaluable pour la tolérance)

-> COMFORT-I

Ruxolitinib
- Statut mutationnel JAK : Positif (N = 113) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 54 (47,8)
. Temps d'évaluation : Après 24 semaines
- Statut mutationnel JAK : Négatif (N = 40) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 11 (27,5)
. Temps d'évaluation : Après 24 semaines

Placebo
- Statut mutationnel JAK : Positif (N = 121) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 1 (0,8)
. Temps d'évaluation : Après 24 semaines
- Statut mutationnel JAK : Négatif (N = 27) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 0
. Temps d'évaluation : Après 24 semaines

-> COMFORT-II

Ruxolitinib
- Statut mutationnel JAK : Positif (N = 110) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 36 (32,7)
. Temps d'évaluation : Après 48 semaines
- Statut mutationnel JAK : Négatif (N = 35) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 5 (14,3)
. Temps d'évaluation : Après 48 semaines

Meilleur traitement possible
- Statut mutationnel JAK : Positif (N = 49) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 0
. Temps d'évaluation : Après 48 semaines
- Statut mutationnel JAK : Négatif (N = 20) n (%)
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 0
. Temps d'évaluation : Après 48 semaines

La probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate (réduction > ou = 35 %) sous ruxolitinib pendant au moins 24 semaines a été de 89 % dans l'étude COMFORT-I et de 87 % dans l'étude COMFORT-II ; la probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate pendant au moins 48 semaines a été de 52 % dans l'étude COMFORT-II.

Dans l'étude COMFORT-I, 45,9 % des sujets du groupe ruxolitinib ont obtenu une amélioration > ou = 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au début de l'étude (évalué à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0), contre 5,3 % des sujets du groupe placebo (p<0,0001 en utilisant le test du Chi deux). La variation moyenne de l'état de santé général à la semaine 24, évalué au moyen du questionnaire EORTC QLQ C30, était de +12,3 pour ruxolitinib et de -3,4 pour le placebo (p<0,0001).

Dans l'étude COMFORT-I, après un suivi médian de 34,3 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 27,1 % contre 35,1 % chez les patients randomisés dans le bras placebo ; HR 0,687; 95 % IC 0,459-1,029 ; p=0,0668.

Dans l'étude COMFORT-I, après un suivi médian de 61,7 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 44,5 % (69 patients sur 155) versus 53,2 % (82 sur 154) chez les patients randomisés dans le groupe placebo. Une réduction de 31% du risque de décès a été observée dans le bras ruxolitinib comparé au bras placebo (HR 0,69; 95 % IC 0,50-0,96; p=0,025).

Dans l'étude COMFORT-II, après un suivi médian de 34,7 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 19,9 % contre 30,1 % chez les patients randomisés dans le bras meilleur traitement disponible (BAT) ; HR 0,48; 95 % IC 0,28-0,85 ; p=0,009. Dans les deux études, les taux de mortalité moins élevés constatés dans le bras ruxolitinib étaient principalement liés aux résultats obtenus dans les sous-groupes myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez et myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle.

Dans l'étude COMFORT-II, après un suivi médian de 55,9 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 40,4 % (59 patients sur 146) versus 47,9 % (35 patients sur 73) chez les patients randomisés dans le bras meilleur traitement disponible (BAT). Une réduction de 33 % du risque de décès a été observée dans le bras ruxolitinib comparé au bras BAT (HR 0,67; 95 % IC 0,44-1,02; p=0,062).

-> Maladie de Vaquez

Une étude de phase 3 (RESPONSE) randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif a été menée chez 222 patients atteints de PV résistants ou intolérants à l'hydroxyurée, définis sur la base des critères publiés par le groupe de travail international ELN (European LeukemiaNet). 110 patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 patients dans le bras BAT. La dose initiale de ruxolitinib était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été adaptées pour chaque patient en fonction de la tolérance et de l'efficacité, avec une dose maximale de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur individuellement pour chaque patient et incluait : l'hydroxyurée (59,5 %), l'interféron/interféron pégylé (11,7 %), l'anagrélide (7,2 %), le pipobroman (1,8 %) et l'observation (15,3 %).

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 60 ans (compris entre 33 et 90 ans). Les patients du bras ruxolitinib présentaient un diagnostic de PV depuis une durée médiane de 8,2 ans et avaient précédemment reçu de l'hydroxyurée pendant une durée médiane d'environ 3 ans. La plupart des patients (>80 %) avait subi au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la sélection. Les données comparatives concernant la survie à long terme et l'incidence des complications de la maladie ne sont pas disponibles.

Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de patients obtenant à la fois une nonéligibilité à la phlébotomie (contrôle de l'hématocrite - HCT) et une réduction > ou = 35 % du volume de la rate entre le début de l'étude et la semaine 32. L'éligibilité à la phlébotomie était définie comme un HCT confirmé > 45 %, c'est-à-dire au moins 3 points de pourcentage plus élevée que l'HCT obtenu au début de l'étude ou un HCT confirmé > 48 %, selon la valeur la plus faible. Les principaux critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de patients obtenant le critère d'évaluation principal et ne présentant toujours pas de progression à la semaine 48, ainsi que la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète à la semaine 32.

L'étude a atteint son objectif principal et une proportion plus élevée de patients du groupe ruxolitinib a obtenu le critère d'évaluation principal composite et chacun de ses composants individuels. Un nombre significativement plus élevé de patients traités par ruxolitinib (20,9 %) a obtenu une réponse primaire (p<0,0001) comparativement au meilleur traitement disponible (0,9 %). Le contrôle de l'hématocrite a été obtenu chez 60 % des patients du bras ruxolitinib, contre 19,6 % du bras BAT, et une réduction > ou = 35 % du volume de la rate a été obtenue chez 38,2 % des patients du bras ruxolitinib contre 0,9 % des patients du bras BAT (Cf. Figure 1). 94 (83,9 %) patients randomisés dans le bras BAT ont été transférés sous ruxolitinib à la semaine 32 ou après, ce qui limite la comparaison entre les deux bras après la semaine 32.

Les deux principaux critères d'évaluation secondaires étaient également atteints. La proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète était de 23,6 % sous ruxolitinib contre 8,9 % sous BAT (p = 0,0028) et la proportion de patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48 était de 19,1 % sous ruxolitinib et 0,9 % sous le meilleur traitement disponible (p <0,0001).

Figure 1 : Patients atteignant le critère d'évaluation principal et les composants du critère d'évaluation principal à la semaine 32 (Cf. RCP)

Le poids des symptômes a été évalué en utilisant le carnet patient électronique du score total de symptômes MPN-SAF, qui consistait en 14 questions. À la semaine 32, 49 % et 64 % des patients traités par ruxolitinib ont respectivement obtenu une réduction > ou = 50 % de TSS-14 et de TSS-5, contre seulement 5 % et 11 % des patients sous le meilleur traitement disponible.

La perception du bénéfice du traitement a été mesurée en utilisant le questionnaire PGIC (Patient Global Impression of Change - impression globale de changement par le patient). 66 % des patients traités par ruxolitinib contre 19 % des patients traités par BAT ont indiqué une amélioration dès quatre semaines après le début du traitement. L'amélioration de la perception du bénéfice du traitement était également supérieure chez les patients traités par ruxolitinib à la semaine 32 (78 % versus 33 %).

Des analyses additionnelles de l'étude RESPONSE évaluant la durée de réponse ont été menées à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation. Parmi les 25 patients ayant atteint une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients avaient ensuite progressé à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité de maintien de la réponse de la semaine 32 jusqu'à la semaine 80 et 256 était respectivement de 92% et 74%.

Maintien de la réponse primaire dans l'étude RESPONSE

- Réponse primaire atteinte à la semaine 32 (*) n/N (%)
. Semaine 32 : 25/110 (23%)
. Semaine 80 : n/a
. Semaine 256 : n/a

- Patients ayant maintenu leur réponse primaire
. Semaine 32 : n/a
. Semaine 80 : 22/25
. Semaine 256 : 19/25

- Probabilité de maintien de la réponse primaire
. Semaine 32 : n/a
. Semaine 80 : 92%
. Semaine 256 : 74%

(*) Selon le critère de jugement composite de la réponse primaire: non éligibilité à la phlébotomie (contrôle de l'hématocrite) et réduction =35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale. n/a: non applicable

Une deuxième étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PV qui étaient résistants ou intolérants à l'hydroxyurée mais ne présentant pas de splénomégalie palpable. Le critère primaire définit par la proportion de patients (non-éligibles à la phlébotomie) ayant obtenu un contrôle de l'HCT à la semaine 28 a été atteint (62,2% dans le bras ruxolitinib contre 18,7% dans le bras BAT). Le principal critère secondaire définit comme la proportion de patients ayant obtenu une rémission hématologique complète à la semaine 28 a lui aussi été atteint (23,0% dans le bras ruxolitinib contre 5,3% dans le bras BAT).


* Maladie du greffon contre l'hôte

Deux études randomisées de phase 3, ouvertes, multicentriques ont été menées pour étudier ce médicament chez des patients de 12 ans et plus présentant une GvHD aiguë (REACH2) et une GvHD chronique (REACH3) après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-CSH) et une réponse insuffisante aux corticostéroïdes et/ou à d'autres traitements systémiques. La dose initiale de ce médicament était de 10 mg deux fois par jour.


* Maladie du greffon contre l'hôte aiguë

Dans l'étude REACH2, 309 patients de grade II à IV réfractaire aux corticostéroïdes, présentant une GvHD aiguë ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir ce médicament ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD aiguë au moment de la randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été défini comme une progression de la maladie après au moins 3 jours de traitement, l'absence de réponse après 7 jours de traitement ou l'impossibilité de réduire la dose de corticostéroïdes.

Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait globuline anti-thymocyte (GAT), photophérèse extracorporelle (PEC), cellules stromales mésenchymateuses (CSM), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), étanercept, ou infliximab.

En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement de soutien standard pour greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments anti-infectieux et une transfusion de soutien. Le ruxolitinib a été ajouté à l'utilisation continue de corticostéroïdes et/ou des inhibiteurs de la calcineurine (ICNs) comme la cyclosporine ou le tacrolimus et/ou des traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation, conformément aux directives de l'établissement.

Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et les ICN pour la GvHD aiguë pouvaient être éligibles à l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD aiguë ne pouvaient être poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD aiguë (c'est-à-dire commencé avant le diagnostic de GvHD aiguë) conformément à la pratique médicale courante.

Les patients sous le meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib après le jour 28 s'ils répondaient aux critères suivants :
- N'ont pas répondu à la définition du critère principal de réponse (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) au jour 28 ; OU
- Ont perdu la réponse par la suite et ont répondu aux critères de progression, de réponse mixte ou d'absence de réponse, nécessitant un nouveau traitement immunosuppresseur systémique supplémentaire pour la GvHD aiguë, ET
- N'a pas présenté de signes/symptômes de GvHD chronique.

Une diminution de la dose de ce médicament a été autorisée après la visite du jour 56 pour les patients répondant au traitement.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (compris entre 12 et 73 ans). L'étude a inclus 2,9 % d'adolescents, 59,2 % de patients de sexe masculin et 68,9 % de patients caucasiens. La majorité des patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.

La sévérité de la GvHD aiguë était de grade II chez 34 % et 34 %, de grade III chez 46 % et 47 %, et de grade IV chez 20 % et 19 % des bras de ce médicament et meilleur traitement disponible, respectivement.

Les causes de la réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans les bras de ce médicament et meilleur traitement disponible ont été i) échec à obtenir une réponse après 7 jours de traitement par corticostéroïdes (46,8 % et 40,6 %, respectivement), ii) échec de la diminution des corticostéroïdes (30,5 % et 31,6 %, respectivement) ou iii) progression de la pathologie après 3 jours de traitement (22,7 % et 27,7 %, respectivement).

Parmi tous les patients, les organes les plus fréquemment atteints par la GvHD aiguë étaient la peau (54,0 %) et la partie inférieure du tractus gastro-intestinal (68,3 %). Dans le bras de ce médicament, plus de patients ont présentés desatteintes de la peau (60,4 %) et du foie (23,4 %) dues à la GvHD aiguë que dans le bras meilleur traitement disponible (peau : 47,7 % et foie : 16,1 %).

Les traitements systémiques antérieurs de la GvHD aiguë les plus fréquemment utilisés étaient des corticostéroïdes + ICNs (49,4 % dans le bras de ce médicament et 49,0 % dans le bras meilleur traitement disponible).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) au jour 28, défini comme étant la proportion de patients de chaque bras ayant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation de l'investigateur, suivant les critères de Harris et al. (2016).

Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients ayant atteint une RC ou une RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou une RP au jour 56.

REACH2 a atteint son objectif principal. Le TRG au jour 28 du traitement a été plus élevé dans le bras Jakavi (62,3 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (39,4 %). Il y a eu une différence statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001, bilatéral, OR : 2,64 ; IC 95 % : 1,65, 4,22).

Il y a aussi eu une proportion plus élevée de répondeurs complets dans le bras de ce médicament (34,4 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (19,4 %).

Le TRG au jour 28 était de 76 % pour la GvHD de grade II, 56 % pour la GvHD de grade III, et 53 % pour la GvHD de grade IV dans le bras de ce médicament, et de 51 % pour la GvHD de grade II, 38 % pour la GvHD de grade III, et 23 % pour la GvHD de grade IV dans le bras meilleur traitement disponible.

Parmi les patients non répondeurs au jour 28 dans les bras de ce médicament et meilleur traitement disponible, 2,6 % et 8,4 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.

Les résultats globaux sont présentés ci-dessous.

Taux de réponse global au jour 28 dans REACH2

- Réponse globale
. Ruxolitinib (N=154) - n (%) : 96 (62,3)
. Ruxolitinib (N=154) - IC 95% : 54,2 - 70,0
. Meilleur traitement disponible (N=155) - n (%) : 61 (39,4)
. Meilleur traitement disponible (N=155) - IC 95% : 31,6 - 47,5

- OR (IC 95%) : 2,64 (1,65 - 4,22)

- Valeur p (bilatéral) : p < 0.0001

- Réponse complète
. Ruxolitinib (N=154) : 53 (34,4)
. Meilleur traitement disponible (N=155) : 30 (19,4)

- Réponse partielle
. Ruxolitinib (N=154) : 43 (27,9)
. Meilleur traitement disponible (N=155) : 31 (20,0)

L'étude a atteint son principal critère d'évaluation secondaire basé sur l'analyse des données primaires (date de clôture des données : 25-juillet-2019). Le TRG durable au jour 56 était de 39,6 % (IC 95 % : 31,8 - 47,8) dans le bras de ce médicament et de 21,9 % (IC 95 % : 15,7 - 29,3) dans le bras meilleur traitement disponible. Il y avait une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement (OR : 2,38 ; IC 95 % : 1,43 - 3,94 ; p=0,0007). La proportion de patients avec RC était de 26,6 % dans le bras Jakavi, contre 16,1 % dans le bras meilleur traitement disponible. Au total, 49 patients (31,6 %) à l'origine randomisés dans le bras meilleur traitement disponible sont passés dans le bras de ce médicament.


* Maladie du greffon contre l'hôte chronique

Dans REACH3, 329 patients présentant une GvHD chronique modérée ou sévère réfractaire aux corticostéroïdes ont été randomisés selon un ratio de 1:1 entre ce médicament ou le meilleur traitement disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD chronique au moment de la randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été déterminé lorsque les patients ne présentaient pas de réponse ou une progression de la maladie après 7 jours, ou une persistance de la maladie pendant 4 semaines ou un échec de réduction de la dose de corticostéroïde à deux reprises.

Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait photophérèse extracorporelle (PEC), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatine, imatinib ou ibrutinib.

En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement de soutien standard pour la greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments antiinfectieux et une transfusion de soutien. La poursuite de l'utilisation des corticostéroïdes et des ICNs comme la cyclosporine ou le tacrolimus et les traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation était autorisée conformément aux directives de l'établissement.

Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et/ou les ICN pour la GvHD chronique pouvaient être éligibles à l'inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD chronique ne pouvaient être poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD chronique (c'est-àdire commencé avant le diagnostic de GvHD chronique) conformément à la pratique médicale courante.

Les patients sous le meilleur traitement disponible peuvent passer au ruxolitinib au jour 1 du cycle 7 et par la suite en cas de progression de la maladie, de réponse mixte, ou de réponse inchangée, en raison de la toxicité du meilleur traitement disponible, ou en raison d'une poussée de GvHD chronique.

L'efficacité chez les patients qui passent d'une GvHD aiguë active à une GvHD chronique sans diminuer les corticostéroïdes et tout autre traitement systémique est inconnue. L'efficacité dans la GvHD aiguë ou chronique après une perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) et chez les patients qui n'ont pas toléré le traitement par stéroïdes est inconnue.

Une diminution de la dose de ce médicament était autorisée après la visite du jour 1 du cycle 7.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 49 ans (compris entre 12 et 76 ans) L'étude a inclus 3,6 % d'adolescents, 61,1 % de patients de sexe masculin et 75,4 % de patients caucasiens. La majorité des patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.

La sévérité de la GvHD chronique réfractaire aux corticostéroïdes lors du diagnostic était équilibrée entre les deux bras de traitement, avec 41 % et 45 % modérés, et 59 % et 55 % sévères dans les bras de ce médicament et meilleur traitement disponible, respectivement.

La réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans le bras de ce médicament et meilleur traitement disponible a été caractérisée par i) une absence de réponse ou une progression de la maladie après traitement par corticostéroïdes pendant au moins 7 jours à 1 mg/kg/jour d'équivalents de prednisone (37,6 % et 44,5 %, respectivement), ii) persistance de la maladie après 4 semaines à 0,5 mg/kg/jour (35,2 % et 25,6 %), ou iii) dépendance aux corticostéroïdes (27,3 % et 29,9 %, respectivement).

Sur l'ensemble des patients, 73 % et 45 % présentaient une atteinte cutanée et pulmonaire dans le bras de ce médicament, comparé à 69 % et 41 % dans le bras meilleur traitement disponible.

Les traitements antérieurs systémiques de la GvHD chronique les plus fréquemment utilisés étaient des corticostéroïdes seuls (43 % dans le bras de ce médicament et 49 % dans le bras meilleur traitement disponible) et des corticostéroïdes + ICN (41 % dans le bras de ce médicament et 42 % dans le bras meilleur traitement disponible).

Le critère d'évaluation principal était le TRG au jour 1 du cycle 7, défini comme étant la proportion de patients de chaque bras ayant une RC ou une RP sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation de l'investigateur suivant les critères des National Institute of Health (NIH).

Un critère principal d'évaluation secondaire était la survie sans échec (SSEC), critère d'évaluation composite de temps jusqu'à l'événement défini comme le temps écoulé entre randomisation et : i) rechute ou récurrence de la pathologie sous-jacente ou décès dû à la pathologie sous-jacente, ii) mortalité sans rechute, ou iii) ajout ou instauration d'un autre traitement systémique de la GvHD chronique.

REACH3 a atteint son objectif principal. Au moment de l'analyse primaire (date de clôture des données : 08-Mai-2020), le TRG à la semaine 24 a été plus élevée dans le bras de ce médicament (49,7 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (25,6 %). Il y a eu une différence statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001, bilatéral, OR : 2,99 ; IC 95 % : 1,86, 4,80). Les résultats sont présentés dans le Tableau 10.

Parmi les patients non répondeurs au jour 1 du cycle 7 dans les bras de ce médicament et meilleur traitement disponible, 2,4 % et 12,8 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.

Taux de réponse globale au jour 1 du cycle 7 dans REACH3

- Réponse globale
. Ruxolitinib - N=165 - n (%) : 82 (49,7)
. Ruxolitinib - N=165 - IC 95% : 41,8 - 57,6
. Meilleur traitement disponible - N=164 - n (%) : 42 (25,6)
. Meilleur traitement disponible - N=164 - IC 95% : 19,1 - 33,0

- OR (IC95%) : 2,99 (1,86 - 4,80)

- Valeur p (bilatéral) : p < 0.0001

- Réponse complète
. Ruxolitinib - N=165 : 11 (6,7)
. Meilleur traitement disponible - N=164 : 5 (3,0)

- Réponse partielle
. Ruxolitinib - N=165 : 71 (43,0)
. Meilleur traitement disponible - N=164 : 37 (22,6)

Le critère d'évaluation secondaire clé, la SSEC, a démontré une réduction statistiquement significative de 63 % du risque de ce médicament versus le meilleur traitement disponible (HR : 0,370 ; IC 95 % : 0,268 - 0,510, p<0,0001). À 6 mois, la majorité des évènements de SSEC ont été "ajout ou instauration d'un autre traitement systémique de la cGvHD" (la probabilité de cet évènement était de 13,4 % versus 48,5 % pour les bras de ce médicament et meilleur traitement disponible, respectivement). Les résultats pour "la rechute de la pathologie sous-jacente" et la mortalité sans rechute (MSR) étaient de 2,46 % versus 2,57 % et 9,19 % versus 4,46 % dans les bras de ce médicament et meilleur traitement disponible, respectivement. Aucune différence d'incidences cumulées entre les bras de traitement n'a été observée en se concentrant seulement sur la MSR.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la MF et de la PV (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Chez les patients pédiatriques présentant une GvHD (12 ans et plus), la sécurité et l'efficacité de ce médicament sont soutenues par les preuves issues des études randomisées de phase 3 REACH2 et REACH3 (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Dans l'étude REACH2, des réponses ont été observées au jour 28 chez 4/5 des patients adolescents atteints de GvHD aiguë (3 avaient une RC et 1 avait une RP) dans le bras ruxolitinib et chez 3/4 des patients adolescents (3 avaient une RC) dans le bras meilleur traitement disponible. Dans l'étude REACH3, des réponses ont été observées au jour 1 du cycle 7 chez 3/4 des patients adolescents atteints de GvHD chronique (tous avaient une RP) dans le bras ruxolitinib et chez 2/8 des patients adolescents (les deux avaient une RP) dans le bras meilleur traitement disponible.

* Absorption

Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classification biopharmaceutique (BCS - Biopharmaceutical Classification System) qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé rapidement après une administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte en 1 heure environ. Sur la base d'une étude de mass balance chez l'homme, l'absorption orale du ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premier passage est d'au moins 95 %. La Cmax moyenne du ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n'a pas été observé de modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec un repas à haute teneur en graisses : La Cmax moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l'ASC moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).


* Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est approximativement de 75 litres chez les patients atteints de MF et de PV. Aux concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est d'environ 97 % in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez le rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.


* Biotransformation

Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (> 50 %), avec une contribution additionnelle du CYP2C9. La molécule mère est l'entité prédominante dans le plasma humain et représente environ 60 % des substances apparentées en circulation. Deux métabolites actifs majeurs, représentant 25 % et 11 % de l'ASC de la molécule mère, sont présents dans le plasma. L'activité pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitinib. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n'inhibe pas les CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 hépatique et n'est pas un inducteur puissant du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études in vitro. Les données in vitro indiquent que le ruxolitinib peut inhiber le CYP3A4 intestinal, la P-gp et la BCRP.


* Elimination

Le ruxolitinib est principalement éliminé par métabolisme. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Après administration d'une dose orale unique de ruxolitinib marqué au [14C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d'élimination, 74 % de la radioactivité étant excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. La molécule mère sous forme inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée.


* Linéarité/non-linéarité

La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études d'administration de doses uniques et de doses répétées.


* Populations particulières

- Effets de la surface corporelle, de l'âge, du sexe ou du groupe ethnique
Sur la base des études menées chez le volontaire sain, aucune différence notable de la
pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n'a été observée. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de MF, aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou le groupe ethnique du patient n'a été apparente. La clairance orale prédite a été de 17,7 l/h chez les femmes et de 22,1 l/h chez les hommes, avec une variabilité interindividuelle de 39 % chez les patients atteints de MF. La clairance a été de 12,7 l/h chez les patients atteints de PV, avec une variabilité interindividuelle de 42 %, et aucune relation apparente dans cette population entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou le groupe ethnique du patient, sur la base d'une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de PV. La clairance était de 10,4 l/h chez les patients atteints de GvHD aiguë et de 7,8 l/h chez les patients atteints de GvHD chronique, avec une variabilité inter-sujet de 49 %. Aucune relation n'était apparente entre la clairance orale et le sexe, l'âge du patient ou la race, d'après une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de GvHD. L'exposition était augmentée chez les patients atteints de GvHD ayant une surface corporelle (SC) faible. Chez les sujets ayant une SC de 1 m2, 1,25 m2 et 1,5 m2, l'exposition moyenne prévue (ASC) était respectivement supérieure de 31 %, 22 % et 12 % par rapport à un adulte normal (1,79 m2).


- Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Jakavi chez les patients pédiatriques âgés de < 18 ans atteints de MF et de
PV n'a pas été établie. Le profil pharmacocinétique observé chez les patients adolescents atteints de GvHD aiguë ou chronique était comparable à celui de la population générale de patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques", "Population pédiatrique"). Le ruxolitinib n'a pas encore été évalué chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë ou chronique âgés de moins de 12 ans.

- Insuffisance rénale
La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois l'équation MDRD et la créatinine urinaire. Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, l'exposition du ruxolitinib a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l'insuffisance rénale et l'augmentation a été la plus importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. On ne sait pas si une augmentation de l'exposition au métabolite constitue un problème de sécurité. Une modification de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale (Cf. rubrique "Posologie"). La prise uniquement les jours de dialyse réduit l'exposition au métabolite, mais également l'effet pharmacodynamique, en particulier sur les jours entre les dialyses.

- Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, l'ASC moyenne du ruxolitinib est augmentée d'environ 87 %, 28 % et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune relation nette entre l'ASC et le degré d'insuffisance hépatique évalué par les scores de Child-Pugh n'a été mise en évidence. La demi-vie d'élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux témoins sains (4,1-5,0 heures versus 2,8 heures). Une réduction de la dose d'environ 50 % est recommandée chez les patients atteints de MF et de PV présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Posologie").

Chez les patients atteints de GvHD et présentant une insuffisance hépatique non liée à la GvHD, la dose initiale de ruxolitinib doit être réduite de 50 %.

Le ruxolitinib a été évalué dans des études pharmacologiques de tolérance, de toxicologie à dose répétée, dans des études de génotoxicité et de toxicité de la reproduction, et dans une étude de cancérogenèse. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib dans les études de doses répétées sont la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d'augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez le chien et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Dans les études chez le chien et le rat, les marges (basées sur la Cmax du médicament non lié) de la DSEO ont été respectivement 15,7 et 10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme de 25 mg deux fois par jour. Aucun effet n'a été observé dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib.

Dans les études chez les rats juvéniles, l'administration de ruxolitinib a entraîné des effets sur la mesure de la croissance et de l'os. Une croissance osseuse diminuée a été observée à des doses > ou = 5 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 7ème jour après la naissance (comparable à celui du nouveau-né humain) et > ou = 15 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 14ème ou le 21ème jour après la naissance (comparable à celui de l'enfant humain en bas-âge, de 1 à 3 ans). Des fractures et une mort précoce chez le rat ont été observées à des doses > ou = 30 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 7ème jour après la naissance. D'après l'ASC non liée, l'exposition à la NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez les rats juvéniles traités dès le 7ème jour après la naissance était de 0,3 fois celle des adultes à 25 mg deux fois par jour, tandis qu'une croissance osseuse diminuée et des fractures étaient respectivement de 1,5 et 13 fois celles des patients adultes à 25 mg deux fois par jour. Les effets étaient généralement plus graves lorsque l'administration avait débuté plus tôt dans la période post-natale. Hormis le développement osseux, les effets du ruxolitinib chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes. Les rats juvéniles sont plus sensibles que les rats adultes à la toxicité du ruxolitinib.
Le ruxolitinib a diminué le poids des foetus et augmenté les pertes post-implantation dans les études chez l'animal. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence. Dans une étude du développement prénatal et postnatal, un léger allongement de la période de gestation, une réduction du nombre de sites d'implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poids corporel initial moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n'a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n'a pas été cancérogène chez le modèle de souris transgénique Tg.rasH2.