Classe pharmacothérapeutique : HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE, MODULATEURS DES RECEPTEURS DE LA PROGESTERONE. Code ATC : G03XB02.

L'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale, caractérisé par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques.

- Endomètre
L'ulipristal acétate exerce un effet direct sur l'endomètre. Lorsque l'administration quotidienne d'une dose de 5 mg débute au cours d'un cycle menstruel, la plupart des sujets (y compris les patientes souffrant d'un myome) mèneront à terme leur première menstruation mais n'auront plus de règles jusqu'à l'arrêt du traitement. Quand le traitement par ulipristal acétate est arrêté, les cycles menstruels ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines.

L'action directe sur l'endomètre se traduit par des changements histologiques, spécifiques à la classe pharmacothérapeutique, appelés PAEC. Typiquement, l'aspect histologique est celui d'un épithélium inactif et faiblement prolifératif, associé à une asymétrie stromale et à une croissance épithéliale résultant en des glandes kystiques dilatées et proéminentes, avec des effets combinés estrogéniques (mitotiques) et progestatifs (sécrétoires) sur l'épithélium. Ce type histologique a été observé chez environ 60 % des patientes traitées par ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces changements sont réversibles après l'arrêt du traitement. Ces changements ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale.

Environ 5 % des patientes en âge de procréer et présentant des saignements menstruels abondants ont une épaisseur d'endomètre supérieure à 16 mm. Chez environ 10 à 15 % des patientes traitées par ulipristal acétate, l'endomètre peut s'épaissir (> 16 mm) pendant le premier cycle de traitement de 3 mois. Dans le cas de cycles de traitement répétés, l'épaississement de l'endomètre a été moins fréquemment observé (4,9 % des patientes après le deuxième cycle de traitement et 3,5 % après le quatrième cycle de traitement). Cet épaississement disparaît après l'arrêt du traitement et le retour des règles. Si l'épaississement de l'endomètre persiste pendant les périodes sans traitement, après le retour des règles, ou au-delà des 3 mois suivant la fin du dernier cycle de traitement, une investigation selon les pratiques cliniques habituelles peut être nécessaire afin d'exclure d'autres pathologies sous-jacentes.

- Fibromes
L'ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par le biais de l'inhibition de la prolifération cellulaire et l'induction de l'apoptose.

- Hypophyse
Une dose quotidienne de 5 mg d'ulipristal acétate empêche l'ovulation chez la plupart des patientes, comme indiqué par le taux de progestérone maintenu à environ 0,3 ng/ml.

Une dose quotidienne de 5 mg d'ulipristal acétate supprime partiellement les taux de FSH mais les taux sériques d'estradiol sont maintenus dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la plupart des patientes et sont comparables aux taux relevés chez les patientes sous placebo.

L'ulipristal acétate n'affecte pas les taux sériques de TSH, d'ACTH ou de prolactine.

- Efficacité et sécurité clinique

. Utilisation pré-opératoire
L'efficacité de doses fixes de 5 mg et 10 mg d'ulipristal acétate, une fois par jour, a été évaluée dans deux études de phase III, de 13 semaines, randomisées, en double aveugle, incluant des patientes avec des saignements menstruels très abondants associés à des fibromes utérins. L'étude 1 était en double aveugle et contrôlée versus placebo. Les patientes de cette étude devaient être anémiques lors de leur admission dans l'étude (Hb < 10,2 grammes/dl) et toutes les patientes étaient appelées à recevoir 80 mg de fer (Fe2+) par voie orale, en plus du produit testé. L'étude 2 était versus un comparateur actif, la leuproréline 3,75 mg, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Dans l'étude 2, une méthode avec double placebo a été utilisée pour évaluer de manière aveugle les deux traitements.

Dans les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation des saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). On estime qu'un score PBAC > 100 dans les 8 premiers jours des règles représente une perte excessive de sang menstruel.

Dans l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée en faveur de l'ulipristal acétate en ce qui concerne la diminution de la perte de sang menstruel chez les patientes traitées par rapport à celles sous placebo (voir ci-dessous), ce qui s'est traduit par une correction plus rapide et plus efficace de l'anémie qu'avec le fer seul. De même, les patientes traitées par ulipristal acétate présentaient une diminution plus importante de la taille du myome, évaluée par IRM.

Dans l'étude 2, la diminution de la perte de sang menstruel était comparable chez les patientes traitées par ulipristal acétate et par agoniste de la GnRH (leuproréline). La plupart des patientes traitées par ulipristal acétate ont arrêté de saigner au cours de la première semaine du traitement (aménorrhée).
La taille des trois plus grands myomes a été évaluée par échographie à la fin du traitement (semaine 13) et pendant encore 25 semaines sans traitement pour les patientes n'ayant pas subi d'hystérectomie ou de myomectomie. La diminution de la taille du myome s'est généralement maintenue pendant cette période de suivi chez les patientes préalablement traitées par ulipristal acétate alors qu'une reprise de la croissance a été observée chez les patientes traitées par leuproréline.

Résultats obtenus sur les critères primaires et sur une partie des critères secondaires d'efficacité dans les études de Phase III

Paramètre : saignements menstruels : score PBAC médian avant traitement
Etude 1 placebo N = 48 : 376
Etude 1 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 95 : 386
Etude 1 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 94 : 330
Etude 2 leuproréline 3,75 mg/ mois N = 93 : 297
Etude 2 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 93 : 286
Etude 2 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 95 : 271

Paramètre : saignements menstruels : changement médian à la semaine 13
Etude 1 placebo N = 48 : -59
Etude 1 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 95 : -329 (*)
Etude 1 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 94 : -326 (*)
Etude 2 leuproréline 3,75 mg/ mois N = 93 : -274
Etude 2 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 93 : -268
Etude 2 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 95 : -268

Paramètre : patientes en aménorrhée à la semaine 13
Etude 1 placebo N = 48 : 3 (6,3 %)
Etude 1 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 95 : 69 (73,4 %) (1) (*)
Etude 1 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 94 : 76 (81,7 %) (2) (*)
Etude 2 leuproréline 3,75 mg/ mois N = 93 : 74 (80,4 %)
Etude 2 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 93 : 70 (75,3 %)
Etude 2 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 95 : 85 (89,5 %)

Paramètre : patientes dont les saignements menstruels se sont normalisés (score PBAC < 75) en semaine 13
Etude 1 placebo N = 48 : 9 (18,8 %)
Etude 1 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 95 : 86 (91,5 %) (1) (*)
Etude 1 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 94 : 86 (92,5 %) (1) (*)
Etude 2 leuproréline 3,75 mg/ mois N = 93 : 82 (89,1 %)
Etude 2 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 93 : 84 (90,3 %)
Etude 2 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 95 : 93 (97,9 %)

Paramètre : changement médian du volume du myome à la semaine 13 (a) (par rapport à la valeur de base)
Etude 1 placebo N = 48 : +3,0 %
Etude 1 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 95 : -21,2 % (3) (*)
Etude 1 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 94 : -12,3 % (4) (*)
Etude 2 leuproréline 3,75 mg/ mois N = 93 : -53,5 %
Etude 2 ulipristal acétate 5 mg/jour N = 93 : -35,6 %
Etude 2 ulipristal acétate 10 mg/jour N = 95 : -42,1 %

(a) Dans l'étude 1, le changement du volume total du myome, par rapport à la valeur de base, a été mesuré par IRM. Dans l'étude 2, le changement du volume des trois plus grands myomes a été mesuré par ultrasons. Les valeurs marquées (*) indiquent qu'il y a une différence significative dans les comparaisons entre l'acétate d'ulipristal et le contrôle. Celles-ci étaient toujours en faveur de l'ulipristal acétate.
Valeurs p : (1) = ou < 0,001, (2) = 0,037, (3) = ou < 0,002, (4) = ou < 0,006.

. Utilisation répétée séquentielle
L'efficacité des cycles de traitement répétés de doses fixes de 5 mg et 10 mg d'ulipristal acétate une fois par jour a été évaluée dans deux études de phase III, comprenant jusqu'à 4 cycles de traitement séquentiel de 3 mois chez des patientes présentant des saignements menstruels très abondants associés à des fibromes utérins. L'étude 3 était une étude en ouvert évaluant l'ulipristal acétate 10 mg, au cours de laquelle chacun des cycles de traitement de 3 mois était suivi d'un traitement de 10 jours en double aveugle par progestatif ou placebo. L'étude 4 était une étude clinique randomisée en double aveugle évaluant l'ulipristal acétate 5 ou 10 mg.

Les études 3 et 4 ont démontré l'efficacité de l'ulipristal acétate sur le contrôle des symptômes des fibromes utérins (par exemple, saignements utérins) et la réduction de la taille des fibromes après 2 et 4 cycles de traitement.
Dans l'étude 3, l'efficacité du traitement a été démontrée sur plus de 18 mois de traitement séquentiel répété (4 cycles de traitement, à 10 mg une fois par jour) ; 89,7 % des patientes étaient en aménorrhée à la fin du quatrième cycle de traitement.
Dans l'étude 4, 61,9 % et 72,7 % des patientes étaient en aménorrhée à la fois à la fin du premier et du second cycle de traitement (respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p = 0,032) ; 48,7 % et 60,5 % étaient en aménorrhée à la fin de chacun des quatre cycles de traitement combinés (respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p = 0,027). A la fin du quatrième cycle de traitement, 158 (69,6 %) patientes et 164 (74,5 %) patientes étaient en aménorrhée, respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg (p = 0,290).

Résultats obtenus sur les critères principaux et sur une sélection de critères secondaires d'efficacité dans les études de Phase III au long cours

Paramètre : patientes commençant le cycle de traitement (second ou quatrième cycle)
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 3 (a) 10 mg/jour : N = 132
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 5 mg/jour : N = 213
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : N = 207
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 3 10 mg/jour : 10 mg/jour N = 107
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 5 10 mg/jour : 5 mg/jour N = 178
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : 10 mg/jour N = 176

Paramètre : patientes en aménorrhée (b, c)
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 3 (a) 10 mg/jour : N = 131 ; 116 (88,5 %)
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 5 mg/jour : N = 205 ; 152 (74,1 %)
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : N = 197 ; 162 (82,2 %)
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 3 10 mg/jour : N = 107 ; 96 (89,7 %)
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 5 10 mg/jour : N = 227; 158 (69,6 %)
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : N = 220 ; 164 (74,5 %)

Paramètre : patientes dont les saignements sont contrôlés (b, c, d)
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 3 (a) 10 mg/jour : NA
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 5 mg/jour : N = 199 ; 175 (87,9 %)
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : N = 191 ; 168 (88,0 %)
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 3 10 mg/jour : NA
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 5 10 mg/jour : N = 202 ; 148 (73,3 %)
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : N = 192 ; 144 (75,0 %)

Paramètre : changement médian du volume du myome (par rapport à la valeur de base)
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 3 (a) 10 mg/jour : -63,2 %
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 5 mg/jour : -54,1 %
Après le second cycle de traitement (2 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : -58,0 %
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 3 10 mg/jour : -72,1 %
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 5 10 mg/jour : -71,8 %
Après le quatrième cycle de traitement (4 fois 3 mois de traitement) étude 4 10 mg/jour : -72,7 %

(a) L'évaluation du second cycle de traitement a été réalisée après le second cycle de traitement plus un cycle menstruel.
(b) Les patientes avec des valeurs manquantes ont été exclues de l'analyse.
(c) Les Nombres et % ages de patientes incluent les patientes sorties d'étude.
(d) Les “saignements contrôlés” ont été définis comme une absence d'épisode de saignements abondants et un maximum de 8 jours de saignements (ne comprenant pas les jours de spotting) au cours des 2 derniers mois d'une période de traitement.

- Observations endométriales
Dans toutes les études de Phase III y compris les études de traitement répété sequentiel, 7 cas d'hyperplasie ont été observés au total sur 789 patientes ayant des biopsies évaluables (0,89 %). La vaste majorité est revenue spontanément à un endomètre normal après le retour des règles pendant les périodes sans traitement. L'incidence des hyperplasies n'a pas été augmentée avec des cycles répétés de traitement. La fréquence observée est en ligne avec les groupes contrôle ainsi que la prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes pré-ménopausées symptomatiques de cette tranche d'âge (moyenne de 40 ans).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement symptomatique du léiomyome utérin (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après administration orale d'une dose unique de 5 ou de 10 mg, l'ulipristal acétate est rapidement absorbé, avec une Cmax de 23,5 +/- 14,2 ng/ml et de 50,0 +/- 34,4 ng/ml qui est atteinte approximativement 1 heure après l'ingestion, et avec une ASC0-infini de 61,3 +/- 31,7 ng x heure/ml et 134,0 +/- 83,8 ng x heure/ml, respectivement. L'ulipristal acétate est rapidement transformé en un métabolite pharmacologiquement actif avec une Cmax de 9,0 +/- 4,4 ng/ml et 20,6 +/- 10,9 ng/ml qui est atteinte approximativement 1 heure après l'ingestion, et avec une ASC0-infini de 26,0 +/- 12,0 ng x heure/ml et 63,6 +/- 30,1 ng x heure/ml, respectivement.
L'administration d'ulipristal acétate (comprimé de 30 mg) avec un petit déjeuner riche en lipides a entraîné une baisse d'environ 45 % de la Cmax moyen, un Tmax retardé (temps médian passant de 0,75 heure à 3 heures) et une ASC0-infini moyenne 25 % plus élevée, en comparaison avec une administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif mono-N-déméthylé. Un effet cliniquement pertinent de la prise d'aliments sur la cinétique de l'ulipristal acétate n'est pas attendu dans le cadre de l'administration quotidienne de comprimés d'ulipristal acétate.


* Distribution

L'ulipristal acétate est en grande partie (> 98 %) lié aux protéines plasmatiques, notamment à l'albumine, à l'alpha-l-glycoprotéine acide et aux lipoprotéines de haute et de basse densité.

L'ulipristal acétate et son métabolite actif mono-N-déméthylé sont excrétés dans le lait maternel selon un rapport moyen ASCtau lait/plasma de 0,74 +/- 0,32 pour l'ulipristal acétate.


* Biotransformation/Elimination

L'ulipristal acétate est largement métabolisé en métabolites mono-N-déméthylés et, par la suite, en métabolites di-N-déméthylés. Les résultats d'études in vitro indiquent que ce métabolisme se fait essentiellement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La principale voie d'élimination est par les matières fécales et moins de 10 % sont excrétés dans les urines. La demi-vie terminale de l'ulipristal acétate dans le plasma à la suite d'une administration unique de 5 ou de 10 mg est estimée à environ 38 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F) d'environ 100 litres/heure.

Les résultats d'études in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif n'inhibent pas les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou n'induisent pas le CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Il est donc peu probable que l'administration d'ulipristal acétate modifie la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.

Les données in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif ne sont pas des substrats de la P-gp (ABCB1).


* Populations particulières

Aucune étude pharmacocinétique avec l'ulipristal acétate n'a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique. En raison du métabolisme par le CYP, une modification de l'élimination de l'ulipristal acétate en cas d'insuffisance hépatique est attendue, entraînant une exposition plus importante (voir rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi")

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour les femmes.

La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées à son mécanisme d'action sur les récepteurs de la progestérone (et à des concentrations plus élevées, sur les récepteurs des glucocorticoïdes), une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux niveaux thérapeutiques. Dans une étude de 39 semaines sur des singes cynomolgus, des changements histologiques ressemblant aux PAEC ont été observés à de faibles doses.

En raison de son mécanisme d'action, l'ulipristal acétate a un effet embryolétal sur le rat, le lapin (à des doses répétées supérieures à 1 mg/kg), les cobayes et le singe. La sécurité pour un embryon humain est inconnue. Chez l'animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation, aucun potentiel tératogène n'a été observé.

Des études sur la reproduction, réalisées sur le rat, à des doses dont l'exposition était du même ordre que la dose utilisée chez l'homme, n'ont révélé aucun trouble de la fécondité dû à l'ulipristal acétate chez les animaux traités ou chez les jeunes des femelles traitées.

Les études de carcinogénicité (chez le rat et la souris) ont démontré que l'ulipristal acétate n'était pas carcinogène.