Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, dont des cas mortels, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et en association avec le sofosbuvir. Bien qu'il soit difficile d'établir une causalité du fait de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Par conséquent, chez les patients à haut risque de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée avant et, dès que cliniquement approprié, pendant le traitement par siméprévir en association.

L'exposition plasmatique au siméprévir augmente significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) ou chez les patients présentant une décompensation ; par conséquent, une précaution particulière est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Des cas de bradycardie ont été observés avec le siméprévir en association avec le sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone. Le mécanisme n'est pas établi.
Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital, par conséquent l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par siméprévir en association avec le sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.
Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Tous les patients traités par le siméprévir en association avec le sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

La co-administration de siméprévir avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A4) n'est pas recommandée car elle peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.
Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Patients transplantés
La co-administration de siméprévir avec la ciclosporine n'est pas recommandée car elle conduit à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir (Cf. rubrique "Interactions").

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- Généralités
L'efficacité du siméprévir n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6. Le siméprévir ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Le siméprévir ne doit pas être utilisé en monothérapie mais doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C.

- Utilisation du siméprévir chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a
L'efficacité du siméprévir en association au peg-interféron et à la ribavirine est réduite de façon importante chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme NS3 Q80K à l'état initial (i.e. avant la mise sous traitement) comparée à l'efficacité chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a ne présentant pas de polymorphisme NS3 Q80K à l'état initial.Les données sont trop limitées pour évaluer si la présence d'un polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a réduit l'efficacité du siméprévir lorsque le siméprévir est utilisé en association aux autres antiviraux à action directe contre le VHC (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Dans l'attente de données de confirmation, la recherche de la présence d'un polymorphisme Q80K doit être envisagée avant l'instauration du siméprévir en association au sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation du siméprévir chez les patients en échec d'un précédent traitement à base d'inhibiteur de la protéase NS3-4A (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Sécurité préclinique").

- Traitement sans interféron
Les traitements à base de siméprévir sans interféron n'ont pas fait l'objet d'études de phase 3 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le schéma thérapeutique et la durée de traitement optimaux n'ont pas été établis. Ce type de traitement ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités de façon urgente.

- Co-administration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC
Le siméprévir doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante du siméprévir et du télaprevir ou du bocéprevir. Des résistances croisées sont attendues entre ces inhibiteurs de la protéase du VHC et il est déconseillé de les associer (voir également rubrique "Interactions").

- Siméprévir en association au peg-interféron alfa-2b
Dans les études cliniques, les patients randomisés dans le bras siméprévir en association au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine ont obtenu des taux de RVS 12 inférieurs et ont présenté plus fréquemment des échappements ou des rechutes virologiques en comparaison aux patients traités par siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Grossesse et contraception
Le siméprévir ne doit être utilisé chez la femme enceinte ou en âge de procréer que si le bénéfice attendu justifie le risque encouru. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Le siméprévir devant être utilisé en association à d'autres médicaments, les contre-indications et mises en garde applicables à ces médicaments doivent également être appliquées.

Lorsque le siméprévir est utilisé en association avec la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (voir RCP de la ribavirine).

- Photosensibilité
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés chez les patients recevant du siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables").
Les patients traités par siméprévir doivent être informés du risque de réaction de photosensibilité et de l'importance d'utiliser des mesures de protection solaire appropriées durant leur traitement par siméprévir.
L'exposition excessive au soleil et l'utilisation d'appareils de bronzage doivent être évités durant le traitement par siméprévir. En cas de survenue de réactions de photosensibilité, l'arrêt du traitement par siméprévir doit être envisagé et les patients doivent être surveillés jusqu'à résolution de la réaction.

- Eruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été observées chez les patients recevant du siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez les patients présentant une éruption cutanée légère ou modérée, la progression de l'éruption cutanée doit être surveillée, notamment quant à l'apparition de signes muqueux ou de symptômes systémiques. En cas d'éruption cutanée sévère, le siméprévir et les autres médicaments utilisés en association dans l'HCC doivent être interrompus et le patient doit être surveillé jusqu'à la résolution des symptômes.

- Insuffisance hépatique
L'exposition plasmatique au siméprévir est significativement augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C).
La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) ni chez les patients présentant une cirrhose décompensée ; une prudence particulière est donc recommandée lorsque le siméprévir est prescrit chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Examens de suivi à réaliser avant, pendant et après le traitement pour les patients traités par le siméprévir
Les taux d'ARN du VHC doivent être surveillés au minimum aux semaines 4 et 12, et 12 semaines après l'arrêt du traitement (voir les recommandations relatives à la durée du traitement et aux règles d'arrêt du traitement chez les patients recevant du siméprévir en association au peg-interféron et à la ribavirine ; rubrique "Posologie et mode d'administration"). L'utilisation d'une méthode de dosage quantitative sensible pour suivre les taux d'ARN du VHC pendant le traitement est recommandée.

Les examens biologiques suivants doivent être réalisés aux semaines 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, et 3 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements :
. Bilan hépatique comprenant : ASAT, ALAT, bilirubine totale, gammaglutamyl-transférase et phosphatase alcaline
. Albumine, Taux de prothrombine
. Numération de formule sanguine : hémoglobine, neutrophiles, plaquettes
. Créatininémie, kaliémie, bilan thyroïdien (TSH)

- Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de siméprévir avec des substances modérément ou fortement inductrices ou inhibitrices des enzymes du cytochrome P450 3A (CYP3A4) peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.

Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

- Co-infection avec le virus de l'hépatite B (VHB)
La sécurité et l'efficacité du siméprévir les patients co-infectés par le VHB n'ont pas été étudiées.

- Patients transplantés
La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients transplantés.

- Excipient des gélules de siméprévir
Les gélules de siméprévir contiennent du lactose monohydraté. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose.