Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE. ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE. Code ATC : J05AE14.


* Mécanisme d'action

Le siméprévir est un inhibiteur spécifique de la sérine protéase NS3/4A du VHC, qui est essentielle pour la réplication virale. Dans un essai biochimique, le siméprévir a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A de VHC recombinantes de génotypes 1a et 1b, avec des valeurs Ki médianes de respectivement 0,5 nM et 1,4 nM.


* Activité antivirale in vitro

Les valeurs médianes de CE50 et CE90 du siméprévir contre un réplicon de VHC de génotype 1b étaient respectivement de 9,4 nM (7,05 ng/mL) et 19 nM (14,25 ng/mL). Les réplicons chimériques portant des séquences NS3 issues de patients naïfs de traitement par IP du VHC de génotype 1a et 1b , conduisaient à des modifications médianes des valeurs de CE50 du siméprévir d'un facteur (FC) respectivement de 1,4 (N = 78) et 0,4 (N = 59), en comparaison au réplicon de génotype 1b de référence. Les isolats de génotype 1a et 1b avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion conduisaient à des FC médians des CE50 du siméprévir de respectivement 11 (N = 33) et 8,4 (N = 2). Les FC médians du siméprévir contre les isolats initiaux de génotype 2, 3 et 4 qui ont été évalués étaient respectivement de 25 (N = 4), 1 014 (N = 2), et 0,3 (N = 8). La présence de 50 % de sérum humain a diminué l'activité du siméprévir contre le réplicon d'un facteur 2,4. L'association in vitro du siméprévir avec interféron, ribavirine, inhibiteurs de NS5A ou NS5B a donné des effets additifs ou synergiques.


* Activité antivirale in vivo

Les données suivantes présentent des données issues des études C201 (génotype 1) et C202 (génotypes 2, 3, 4, 5 et 6) sur l'activité du siméprévir en monothérapie sur une courte période chez des patients ayant reçu 200 mg de siméprévir une fois par jour pendant 7 jours.

Activité antivirale du siméprévir 200 mg en monothérapie (études C201 et C202)

Variation moyenne (ET) de l'ARN du VHC au jour 7/8 (log10 UI/mL)

Génotype 1 (N = 9) : -4,18 (0,158)
Génotype 2 (N = 6) : -2,73 (0,71)
Génotype 3 (N = 8) : -0,04 (0,23)
Génotype 4 (N = 8) : -3,52 (0,43)
Génotype 5 (N = 7) : -2,19 (0,39)
Génotype 6 (N = 8) : -4,35 (0,29)


* Résistance

- Résistance dans les cultures cellulaires
La résistance au siméprévir a été caractérisée dans les cellules contenant des réplicons de VHC de génotype 1a et 1b. Quatre-vingt-seize pour cent des réplicons de génotype 1 sélectionnés par rapport au siméprévir portaient une ou plusieurs substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3, les substitutions en position D168 de la protéase NS3 étant les plus fréquentes (78 %).
En outre, la résistance au siméprévir a été évaluée dans des essais sur réplicons du VHC de génotype 1a et 1b à l'aide de mutants ciblés et de réplicons chimériques porteurs de séquences NS3 issues des isolats cliniques. Les substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 122, 155, 156 et 168 de la protéase NS3 ont diminué l'activité du siméprévir in vitro. Des substitutions telles que D168V ou A, et R155K ont été habituellement associées à de grandes réductions de la sensibilité au siméprévir in vitro (FC des CE50 > 50), alors que d'autres substitutions telles que Q80K ou R, S122R, et D168E présentaient un faible degré de résistance in vitro (FC des CE50 entre 2 et 50). D'autres substitutions telles que Q80G ou L, S122G, N ou T ne diminuaient pas l'activité du siméprévir (FC des CE50 < ou = 2). Les substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3, associées à un faible degré de résistance au siméprévir in vitro lorsqu'elles sont isolées, ont diminué l'activité du siméprévir de plus de 50 fois lorsqu'elles étaient associées.

- Résistance dans les études cliniques
Dans une analyse compilée des patients traités par 150 mg de siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine n'ayant pas atteint une RVS dans les études cliniques contrôlées de phase 2b et de phase 3, des substitutions émergentes d'acides aminés ont été observées aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3 chez 180 patients sur 197 (91 %). Les substitutions D168V et R155K seules ou en association à d'autres mutations dans ces positions sont apparues plus fréquemment (c-dessous). On a montré que la plupart de ces substitutions émergentes réduisaient l'activité anti-VHC du siméprévir dans les essais sur réplicons en cultures cellulaires.

Des profils de substitutions d'acides aminés émergentes spécifiques aux sous-types de VHC de génotype 1 ont été observés sous traitement par siméprévir chez les patients n'ayant pas atteint une RVS. Les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient principalement des substitutions émergentes R155K seules ou en association à des substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122 et/ou 168 de la protéase NS3, alors que les patients infectés par le VHC de génotype 1b présentaient plus souvent une substitution émergente D168V (c-dessous). Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec une substitution d'acides aminés Q80K à l'inclusion, une substitution émergente R155K a été plus fréquemment observée au moment de l'échec.


Substitutions d'acides aminés émergentes sous traitement dans les études compilées de phase 2b et de phase 3 : patients n'ayant pas obtenu une RVS après un traitement par 150 mg de siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (analyse en intention de traiter)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : n'importe quelle substitution en position 43, 80, 122, 155, 156 ou 1682 de la protéase NS3
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 91,4 % (180)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 94,8 % (110)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 86,4 % (70)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : D168E
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 15,7 % (31)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 14,7 % (17)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 17,3 % (14)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : D168V
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 31,0 % (61)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 10,3 % (12)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 60,5 % (49)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : Q80R3
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 7,6 % (15)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 4,3 % (5)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 12,3 % (10)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : R155K
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 45,2 % (89)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 76,7 % (89)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 0 % (0)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : Q80X+D168X4
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 8,1 % (16)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 4,3 % (5)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 13,6 % (11)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : R155X+ D168X4
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 9,1 % (18)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 12,9 % (15)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 3,7 % (3)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q, D168A, D168F3, D168H, D168T, I170T5
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : moins de 10 %
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : moins de 10 %
Génotype 1b N = 81 % (n) : moins de 10 %

(1) Peut inclure quelques patients présentant une infection à VHC de génotype autre que 1a ou 1b.
(2) Seule ou en association à d'autres substitutions (y compris des mélanges).
(3) Substitutions uniquement observées en association à d'autres substitutions émergentes au niveau d'une ou plusieurs des positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3.
(4) Les patients présentant ces associations sont également comptabilisés dans les lignes décrivant les substitutions individuelles. X représente plusieurs acides aminés. D'autres mutations doubles ou triples ont été observées à des fréquences plus faibles.
(5) Deux patients ont eu des substitutions émergentes isolées I170T.
Remarque : les substitutions aux positions 43 et 156 de la protéase NS3 associées à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro n'ont pas été observées au moment de l'échec thérapeutique.

Dans l'étude HPC3011 chez les patients infectés par le génotype 4, 20 des 22 patients (91 %) qui n'ont pas obtenu une RVS présentaient des substitutions émergentes d'acides aminés aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3 (principalement D168V), similaires aux substitutions émergentes d'acides aminés observées chez les patients infectés par le génotype 1.

Dans l'étude HPC2002 chez les patients infectés par le génotype 1 traités par le siméprévir en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine, 4 des 5 patients (80 %) ayant rechuté avaient des substitutions émergentes d'acides aminés R155K ou D168E. Aucune substitution émergente d'acide aminé associée à une résistance au sofosbuvir n'a été observée.

- Persistance de substitutions associées à une résistance
La persistance des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 associées à une résistance au siméprévir a été évaluée après un échec thérapeutique.

Dans l'analyse des données compilées des patients ayant reçu 150 mg de siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine au cours des études de phase 2b et de phase 3, les variants résistants au siméprévir apparus sous traitement n'étaient plus détectables chez 90 patients sur 180 (50 %) à la fin des études après un suivi médian de 28 semaines (entre 0 et 70 semaines). Chez 32 des 48 patients (67 %) ayant une substitution émergente unique D168V et chez 34 des 66 patients (52 %) ayant une substitution émergente unique R155K, les variants émergents respectifs n'étaient plus détectés à la fin des études.

Les données d'une étude de suivi à long terme en cours (étude HPC3002) réalisée chez des patients n'ayant pas obtenu une RVS après un traitement à base de siméprévir au cours d'une étude précédente de phase 2b, ont montré que chez 70 % de ces patients (16/23), les mutations émergentes n'étaient plus détectées après un suivi médian de 88 semaines (entre 47 et 147 semaines).

On ne connaît pas l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à une résistance au siméprévir.

- Effet des polymorphismes du VHC à l'inclusion sur la réponse au traitement
Des analyses ont été menées pour évaluer le lien entre les substitutions initiales naturelles d'acides aminés de la protéase NS3/4A (polymorphismes) et l'issue du traitement.

Dans les études de phase 2b et 3 (études C208, C216, HPC3007, C206; n = 2007), les polymorphismes à l'inclusion en position 43, 80, 122, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3 associés à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro étaient peu fréquentes (1,3 %) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, à l'exception de la substitution Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a. Dans la population générale étudiée dans les essais de phase 2b et de phase 3 la prévalence observée du polymorphisme Q80K à l'inclusion était de 14 % et de 30 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et 0,5 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b. En Europe, la prévalence globale observée du polymorphisme Q80K dans le génotype 1 était de 6 % (76/1 254), 19 % (73/377) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et 0,3 % (3/877) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b.

Le polymorphisme Q80K n'a pas été observé chez les patients infectés par le VHC de génotype 4 (étude HPC3011).

Dans l'analyse des données compilées des études de phase 3 C208 et C216, et dans l'étude HPC3007, la présence de Q80K à l'inclusion était associée à un taux de RVS plus faible chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, comparativement aux patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine sans Q80K (ci-dessous).

Taux de RVS121 par génotype/sous-type de VHC et présence ou absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 traités par le siméprévir/placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (analyse en intention de traiter)

. Patients mono-infectés par le VHC (études C208, C216, HPC3007 et C206)

Patients naïfs de traitement (études compilées C208 et C216) : siméprévir
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 75 % (191/254)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 58 % (49/84)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 84 % (138/165)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 85 % (228/267)

Patients naïfs de traitement (études compilées C208 et C216) : placebo
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 47 % (62/131)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 52 % (23/44)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 43 % (36/83)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 53 % (70/133)

Rechuteurs à un précédent traitement (étude HPC3007) : siméprévir
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 70 % (78/111)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 47 % (14/30)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 79 % (62/79)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 86 % (128/149)

Rechuteurs à un précédent traitement (étude HPC3007) : placebo
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 28 % (15/54)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 30 % (6/20)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 27 % (9/34)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 43 % (34/79)

Répondeurs partiels à un précédent traitement (étude C206) : siméprévir (4)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 56 % (14/25)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 38 % (3/8)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 65 % (11/17)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 88 % (38/43)

Répondeurs partiels à un précédent traitement (étude C206) : placebo
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 13 % (1/8)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 0 % (0/2)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 17 % (1/6)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 7 % (1/15)

Répondeurs nuls à un précédent traitement (étude C206) : siméprévir (4)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 42 % (11/26)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 75 % (3/4)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 38 % (8/21)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 58 % (14/24)

Répondeurs nuls à un précédent traitement (étude C206) : placebo
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 0 % (0/7)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 0 % (0/0)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 0 % (0/7)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 33 % (3/9)

. Patients co-infectés VHC/VIH-1 (étude C212)

Patients naïfs de traitement : siméprévir
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 77 % (33/43)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 86 % (12/14)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 72 % (21/29)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 90 % (9/10)

Patients rechuteurs à un précédent traitement : siméprévir
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 83 % (10/12)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 33 % (1/3)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 100 % (9/9)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 100 % (3/3)

Répondeurs partiels à un précédent traitement : siméprévir
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 67 % (6/9)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 100 % (1/1)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 62 % (5/8)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 100 % (1/1)

Répondeurs nuls à un précédent traitement : siméprévir
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) : 54 % (13/24)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - présence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 50 % (6/12)
Patients infectés par le VHC de génotype 1a (2) - absence de polymorphisme Q80K à l'inclusion (3) : 58 % (7/12)
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 1b : 75 % (3/4)

(1) RVS24 pour l'étude C206.
(2) Peut inclure quelques patients infectés par le VHC de génotype autre que 1a ou 1b.
(3) Nombre de patients dans le groupe de traitement par le siméprévir : uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
(4) Données compilées du groupe de traitement par 150 mg de siméprévir.
Remarque : Dans les études C208, C216, HPC3007 et C206, trois patients infectés par le VHC de génotype 1b présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion. Ces trois patients ont eu une RVS12. RVS12/24 : réponse virologique soutenue 12/24 semaines après la date prévue de fin de traitement (FT).

Dans l'analyse des données compilées des études C208 et C216, 69 % (58/84) des patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et présentant un polymorphisme Q80K à l'inclusion étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines car répondant aux critères de TGR définis dans le protocole (taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable ou indétectable à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 78 %. Soixante-trois pour cent (53/84) des patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et présentant un polymorphisme Q80K avaient des taux d'ARN du VHC indétectables à la semaine 4 (Réponse Virologique Rapide ; RVR) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 79 %. Vingt pour cent (17/84) des patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et présentant un polymorphisme Q80K avaient un taux d'ARN du VHC > ou = 25 UI/ml à la semaine 4 ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 12 %.

Dans l'étude HPC3007, 80 % (24/30) des patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et présentant un polymorphisme Q80K à l'inclusion étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines car répondant aux critères de TGR définis dans le protocole (taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable ou indétectable à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 58 %.
Quarante-trois pour cent (13/30) des patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et présentant un polymorphisme Q80K à l'inclusion avaient des taux d'ARN du VHC indétectables à la semaine 4 (RVR) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 77 %. Treize pour cent (4/30) des patients infectés par le VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et présentant un polymorphisme Q80K avaient un taux d'ARN du VHC > ou = 25 UI/ml à la semaine 4; aucun de ces patients n'avait atteint une RVS12.


* Résistance croisée

Il a été observé que certaines des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 détectées chez les patients traités par le siméprévir n'ayant pas obtenu de RVS dans les études cliniques (par exemple, substitution R155K) diminuaient l'activité anti-VHC du télaprévir, du bocéprévir, et d'autres inhibiteurs des protéases NS3/4A. Chez les patients n'obtenant pas de RVS, l'impact d'une exposition antérieure au siméprévir sur l'efficacité des traitements ultérieurs à base d'Inhibiteur de protéase NS3/4A du VHC n'a pas été établi. Il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité du siméprévir chez les patients ayant des antécédents d'exposition aux inhibiteurs des protéases NS3/4A télaprévir ou bocéprévir. Les variants résistant au siméprévir qui ont été étudiés sont restés sensibles aux représentants de la classe des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la polymérase du VHC et des inhibiteurs de NS5A. Les variants porteurs de substitutions d'acides aminés conférant une sensibilité réduite aux inhibiteurs de NS5A (L31F/V, Y93C/H), aux inhibiteurs nucléosidiques (S96T, S282T) et aux inhibiteurs non nucléosidiques (C316N, M414I/L, P495A) sont restés sensibles au siméprévir in vitro.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du siméprévir en association à peginterféron et ribavirine chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 a été évaluée dans deux études de phase 3 chez des patients naïfs de traitement (études C208 et C216), une étude de phase 3 chez des patients en rechute après un précédent traitement à base d'interféron (étude HPC3007), une étude de phase 2b chez des patients en échec à un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine (incluant les patients présentant une rechute, une réponse partielle ou une réponse nulle à un précédent traitement) (étude C206) et une étude de phase 3 chez des patients coinfectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1, naïfs de traitement contre le VHC ou en échec à un précédent traitement (étude C212). En outre, une étude de phase 3 en cours, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou ayant échoué à un traitement précédent (étude HPC3011) a fourni des données préliminaires sur la réponse pendant le traitement et la RVS. L'efficacité du siméprévir dans le cadre d'un traitement sans interféron avec ou sans ribavirine, a été évaluée dans une étude de phase 2a chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, avec un score METAVIR de fibrose F0-F2, répondeurs nuls à un précédent traitement, et chez des patients avec une maladie hépatique compensée et un score METAVIR de fibrose F3-F4, naïfs de traitement ou répondeurs nuls à un précédent traitement (étude HPC2002).

Les patients en rechute après un précédent traitement étaient des patients ayant eu un taux indétectable d'ARN du VHC à la fin du précédent traitement à base d'interféron puis un taux détectable d'ARN du VHC pendant le suivi ; les répondeurs partiels au précédent traitement étaient des patients ayant présenté une diminution > ou = 2 log10 par rapport aux valeurs initiales du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 du précédent traitement et un taux détectable d'ARN du VHC à la fin du précédent traitement par peg-interféron et ribavirine ; les patients ayant eu une réponse nulle à un précédent traitement étaient des patients ayant présenté une diminution < 2 log10 du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 d'un précédent traitement par peginterféron et ribavirine. Dans ces études, les patients avaient une hépatopathie compensée (incluant une cirrhose), un taux d'ARN du VHC d'au moins 10000 UI/mL, et une histopathologie hépatique compatible avec une Hépatite C chronique (HCC).

Chez les patients naïfs de traitement ou en rechute après un précédent traitement, la durée globale du traitement par peg-interféron alfa et ribavirine dans les études de phase 3 était guidée par la réponse. Chez ces patients, la durée totale programmée du traitement contre le VHC était de 24 semaines si les critères suivants de traitement guidé par la réponse (TGR) sous traitement, définis par le protocole, étaient réunis : taux d'ARN du VHC indétectable ou < 25 UI/mL, détectables à la semaine 4 ET taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12. Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés à l'aide du dosage de VHC COBAS(R) TaqMan(R) (version 2.0), à utiliser avec le Système High Pure (LIQ de 25 UI/mL et limite de détection de 15 UI/mL). Des règles d'arrêt du traitement contre le VHC ont été utilisées pour garantir l'arrêt du traitement en temps opportun chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante. Dans l'étude de phase 3 C212, la durée totale de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine chez les patients cirrhotiques, naïfs de traitement ou rechuteurs, n'était pas guidée par la réponse ; ces patients ont reçu une durée totale fixe de 48 semaines de peg-interféron alfa et ribavirine incluant 12 semaines en association au siméprévir.

Dans l'étude de phase 2b, la RVS (guérison virologique) était définie comme la présence de taux indétectables d'ARN du VHC 24 semaines après la date prévue de fin de traitement. Dans les études de phase 3 et dans l'étude HPC2002, elle était définie comme un taux d'ARN du VHC indétectable ou détectable mais < 25 UI/mL 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.

- Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 naïf de tout traitement
Etude C208 (QUEST 1) et étude C216 (QUEST 2)
L'efficacité du siméprévir chez des patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 a été démontrée dans deux études multicentriques de phase 3, randomisées, en double aveugle contrôlées versus placebo, à 2 bras (étude C208 et étude C216). Le schéma des deux études était similaire. Les patients recevaient 12 semaines de traitement consistant en une prise quotidienne de 150 mg de siméprévir ou de placebo associé à du peg-interféron alfa-2a (études C208 et C216) ou du peg-interféron alfa-2b (étude C216) et de la ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine conformément aux critères de TGR sous traitement définis dans le protocole. Les patients des groupes contrôle recevaient 48 semaines de peg-interféron alfa-2a ou -2b et de ribavirine.

Dans l'analyse des données compilées des études C208 et C216, l'âge médian des 785 patients inclus était de 47 ans (18 à 73 ans ; dont 2 % de plus de 65 ans) ; 56 % étaient des hommes ; 91 % étaient blancs, 7 % noirs ou afro-américains, 1 % asiatiques et 17 % hispaniques ; 23 % avaient un indice de masse corporelle (IMC) > ou = 30 kg/m2 ; 78 % avaient des taux d'ARN du VHC > 800000 UI/mL ; 74 % avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 16 % un score de fibrose METAVIR F3, et 10 % un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose) ; 48 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 51 % une infection à VHC de génotype 1b ; 17% de la population totale et 34% des patients avec un génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K initial ; 29 % avaient un génotype IL28B CC, 56 % un génotype IL28B CT et 15 % un génotype IL28B TT.
Dans l'étude C208, tous les patients ont reçu du peg-interféron alfa-2a ; dans l'étude C216, 69 % des patients ont reçu du peg-interféron alfa-2a et 31 % du peg-interféron alfa-2b.

La proportion de patients ayant arrêté tout traitement en raison d'un événement indésirable était de 2 % dans le groupe siméprévir associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine versus 1 % dans le groupe placebo associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Le taux d'arrêt de siméprévir ou du placebo seuls en raison d'un événement indésirable était de 1 % dans les deux groupes de traitement.

Les données suivantes présentent les taux de réponse observés chez les adultes infectés par le VHC de génotype 1 naïfs de traitement.

Résultat du traitement chez les patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216 ; analyse en intention de traiter)

Résultat du traitement

RVS12 globale
Siméprévir N = 521 % (n/N) : 80 % (419/521) (1)
Placebo N = 264 % (n/N) : 50 % (132/264)

Résultat pour les patients sans RVS12 : échec sous traitement (2)
Siméprévir N = 521 % (n/N) : 8 % (42/521)
Placebo N = 264 % (n/N) : 33 % (87/264)

Résultat pour les patients sans RVS12 : rechute virologique (3)
Siméprévir N = 521 % (n/N) : 11 % (51/470)
Placebo N = 264 % (n/N) : 23 % (39/172)

Résultat pour les patients sans RVS12 : RVS12 manquante (4)
Siméprévir N = 521 % (n/N) : 3 % (13/521)
Placebo N = 264 % (n/N) : 2 % (6/264)

Siméprévir : 150 mg de siméprévir pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 48 semaines. RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement (FT).

(1) p < 0,001
(2) L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en fin de traitement (y compris, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échapement virologique).
(3) Les taux de récidive virale sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement. Inclut 4 patients traités par siméprévir ayant présenté une récidive après une RVS12.
(4) Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.

Quatre-vingt huit pourcent (459/521) des patients traités par siméprévir étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines car répondant aux critères de TGR définis dans le protocole (taux d'ARN du VHC indétectable ou < 25 UI/mL, détectables à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 88 %.

Soixante-dix huit pourcent (404/521) des patients traités par siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 90 %. La proportion de patients traités par siméprévir ayant un taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable à la semaine 4 était de 13 % (70/521) ; 67 % ont atteint une RVS12. A la semaine 4, sept pourcent (35/521) des patients traités par siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC > ou = 25 UI/mL ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 20 %.

Dans les études C208 et C216, l'ajout de siméprévir au peg-interféron alfa et à la ribavirine n'a pas entraîné d'augmentation de la sévérité des cas de fatigue, symptômes dépressifs et perturbations du travail ou des activités quotidiennes rapportés par les patients, comparé à ce qui a été observé chez les patients traités par peg-interféron alfa et ribavirine seuls. De plus, la durée (en semaines) de la fatigue et des perturbations du travail ou des activités quotidiennes était significativement plus faible chez les patients traités par siméprévir comparé à ceux traités par peg-interféron alfa et ribavirine seuls.

Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux initial d'ARN du VHC (inférieur ou égal à 800000 UI/mL, supérieur à 800000 UI/mL), score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient statistiquement significativement supérieurs dans le groupe siméprévir comparativement au groupe placebo. Les données suivantes présentent les taux de RVS par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.

Taux de RVS12 par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez des patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216 - Analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F0-2
Siméprévir % (n/N) : 84 % (317/378)
Placebo % (n/N) : 55 % (106/192)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F3-4
Siméprévir % (n/N) : 68 % (89/130)
Placebo % (n/N) : 36 % (26/72)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F4
Siméprévir % (n/N) : 60 % (29/48)
Placebo % (n/N) : 34 % (11/32)

Sous-groupe : génotype IL28B CC
Siméprévir % (n/N) : 95 % (144/152)
Placebo % (n/N) : 80 % (63/79)

Sous-groupe : génotype IL28B CT
Siméprévir % (n/N) : 78 % (228/292)
Placebo % (n/N) : 41 % (61/147)

Sous-groupe : génotype IL28B TT
Siméprévir % (n/N) : 61 % (47/77)
Placebo % (n/N) : 21 % (8/38)

Siméprévir : 150 mg de siméprévir pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 48 semaines. RVS12 : réponse virologique soutenue12 semaines après la date prévue de fin de traitement.

Les taux de RVS12 étaient statistiquement significativement supérieurs chez les patients ayant reçu le siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a ou au peg-interféron alfa-2b et à la ribavirine (respectivement 88 % et 78 %) comparativement aux patients ayant reçu le placebo en association au peginterféron alfa-2a ou au peg-interféron alfa-2b et à la ribavirine (respectivement 62 % et 42 %) (étude C216).

- Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement
Etude HPC3007 (PROMISE)
Il s'agissait d'une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comportant 2 bras, menée chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron. Les patients ont reçu 12 semaines de traitement par une prise quotidienne de 150 mg de siméprévir ou de placebo, plus peg-interféron alfa-2a et ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients du groupe contrôle ont reçu 48 semaines de peg-interféron alfa-2a et de ribavirine.

Les 393 patients recrutés dans l'étude HPC3007 avaient un âge médian de 52 ans (plage : 20 à 71 ans ; dont 3 % de plus de 65 ans) ; 66 % étaient des hommes ; 94 % étaient blancs, 3 % noirs ou afro-américains, 2 % asiatiques et 7 % hispaniques ; 26 % avaient un IMC > ou = 30 kg/m2 ; 84 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800000 UI/mL ; 69 % avaient un score de fibrose METAVIR de F0, F1 ou F2, 15 % un score de fibrose METAVIR de F3, et 15 % un score de fibrose METAVIR de F4 (cirrhose) ; 42 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 58 % une infection à VHC de génotype 1b ; 13 % de la population totale et 31 % des patients avec un génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K initial ; 24 % avaient un génotype IL28B CC, 64 % un génotype IL28B CT et 12 % un génotype IL28B TT. Le traitement précédent anti-VHC à base d'interféron était une association de peg-interféron alfa-2a/ribavirine (68 %) ou de peg-interféron alfa-2b/ribavirine (27 %).

La proportion de patients ayant arrêté tout traitement en raison d'un événement indésirable était de 0,4 % dans le groupe siméprévir associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine, comparé à aucun patient dans le groupe placebo associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Aucun patient n'a arrêté le siméprévir seul en raison d'un événement indésirable.

Les données suivantes présentent les taux de réponse dans les groupes traités par siméprévir et placebo chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron.

Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron (étude HPC3007 ; analyse en intention de traiter)

Résultat du traitement

RVS12 globale
Siméprévir N = 260 % (n/N) : 79 % (206/260) (1)
Placebo N = 133 % (n/N) : 37 % (49/133)

Résultat pour les patients sans RVS12 : échec sous traitement (2)
Siméprévir N = 260 % (n/N) : 3 % (8/260)
Placebo N = 133 % (n/N) : 27 % (36/133)

Résultat pour les patients sans RVS12 : rechute virologique (3)
Siméprévir N = 260 % (n/N) : 19 % (46/249)
Placebo N = 133 % (n/N) : 48 % (45/93)

Résultat pour les patients sans RVS12 : RVS12 manquante (4)
Siméprévir N = 260 % (n/N) : 2 % (5/260)
Placebo N = 133 % (n/N) : 4 % (5/133)

Siméprévir : 150 mg de siméprévir pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines. RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.

(1) p < 0,001
(2) L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en fin de traitement (y compris, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
(3) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement, et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC en suivi. Ceci inclut 5 patients traités par siméprévir ayant présenté une rechute après une RVS12.
(4) Patients pour lesquels des données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.

93 % (n = 241/260) des patients traités par siméprévir étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines car répondant aux critères de TGR définis par le protocole (taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable ou indétectable à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 83 %.

Soixante-dix-sept pour cent (n = 200/260) des patients traités par siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 87 %. La proportion de patients traités par siméprévir ayant un taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable à la semaine 4 était de 18 % (n = 47/260) ; 60 % ont présenté une RVS12. À la semaine 4, cinq pour cent (n = 12/260) des patients traités par siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC > ou = 25 UI/mL ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 42 %.

Dans l'étude HPC3007, l'augmentation de la sévérité des cas de fatigue, symptômes dépressifs et perturbations du travail ou des activités quotidiennes était comparable dans les 2 groupes de traitement.

L'augmentation durait plus longtemps chez les patients traités par peg-interféron alfa et ribavirine seuls Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux initial d'ARN du VHC (inférieur ou égal à 800000 UI/mL, supérieur à 800000 UI/mL), traitement anti-VHC antérieur, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient statistiquement significativement supérieurs dans le groupe siméprévir comparé au groupe placebo. Les données suivantes présentent les taux de RVP par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.

Taux de RVS12 par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron (étude HPC3007 - Analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F0-2
Siméprévir % (n/N) : 82 % (137/167)
Placebo % (n/N) : 41 % (40/98)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F3-4
Siméprévir % (n/N) : 73 % (61/83)
Placebo % (n/N) : 24 % (8/34)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F4
Siméprévir % (n/N) : 74 % (29/39)
Placebo % (n/N) : 26 % (5/19)

Sous-groupe : génotype IL28B CC
Siméprévir % (n/N) : 89 % (55/62)
Placebo % (n/N) : 53 % (18/34)

Sous-groupe : génotype IL28B CT
Siméprévir % (n/N) : 78 % (131/167)
Placebo % (n/N) : 34 % (28/83)

Sous-groupe : génotype IL28B TT
Siméprévir % (n/N) : 65 % (20/31)
Placebo % (n/N) : 19 % (3/16)

Siméprévir : 150 mg de siméprévir pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines. RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.

Etude C206 (ASPIRE)
Il s'agissait d'une étude de phase 2b randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, comportant 7 bras, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, en échec de traitement antérieur par peg-interféron alfa et ribavirine (y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un traitement précédent). Les patients ont reçu pendant 12, 24 ou 48 semaines une dose de 100 mg ou 150 mg de siméprévir ainsi que 48 semaines de peg-interféron alfa-2a et de ribavirine, ou 48 semaines de placebo en association à 48 semaines de peg-interféron alfa-2a et de ribavirine.

L'âge médian des 462 patients inclus dans l'étude C206 était de 50 ans (20 à 69 ans ; dont 3 % de plus de 65 ans) ; 67 % étaient des hommes ; 93 % étaient blancs, 5 % noirs ou afro-américains et 2 % asiatiques ; 25 % avaient un IMC > ou = 30 kg/m2 ; 86 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800000 UI/mL ; 63 % avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19 % un score de fibrose METAVIR F3, et 18 % un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose) ; 41 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 58 % une infection à VHC de génotype 1b ; 12 % de la population totale et 27 % des patients avec un génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K initial ; 18 % avaient un génotype IL28B CC, 65 % un génotype IL28B CT et 18 % un génotype IL28B TT (informations disponibles pour 328 patients). Quarante pour cent des patients présentaient une rechute, 35 % une réponse partielle, et 25 % une réponse nulle à un traitement précédent par peg-interféron alfa et ribavirine. Cent quatre-vingt-dix-neuf patients ont reçu 150 mg de siméprévir une fois par jour (analyse des données compilées), parmi lesquels 66 patients ont reçu du siméprévir pendant 12 semaines et 66 patients ont reçu un placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 5 % dans le groupe traité par le siméprévir à 150 mg pendant 12 semaines comme dans le groupe placebo ; aucun patient n'a arrêté le siméprévir ou le placebo seuls. Les données suivantes présentent les taux de réponse dans les groupes siméprévir et placebo chez les patients répondeurs partiels ou nuls à un traitement précédent.

Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206 ; patients répondeurs partiels ou nuls)

Résultat du traitement

. RVS24

Répondeurs partiels à un traitement précédent
Siméprévir 150 mg 12 semaines N = 66 % (n/N) : 65 % (15/23)
Siméprévir 150 mg (données compilées) N = 199 % (n/N) : 75 % (52/69) (1)
Placebo N = 66 % (n/N) : 9 % (2/23)

Répondeurs nuls à un traitement précédent
Siméprévir 150 mg 12 semaines N = 66 % (n/N) : 53 % (9/17)
Siméprévir 150 mg (données compilées) N = 199 % (n/N) : 51 % (26/51) (2)
Placebo N = 66 % (n/N) : 19 % (3/16)

. Résultat pour les patients sans RVS24

Echec virologique sous traitement (3) : répondeurs partiels à un traitement précédent
Siméprévir 150 mg 12 semaines N = 66 % (n/N) : 22 % (5/23)
Siméprévir 150 mg (données compilées) N = 199 % (n/N) : 16 % (11/69)
Placebo N = 66 % (n/N) : 78 % (18/23)

Echec virologique sous traitement (3) : répondeurs nuls à un traitement précédent
Siméprévir 150 mg 12 semaines N = 66 % (n/N) : 35 % (6/17)
Siméprévir 150 mg (données compilées) N = 199 % (n/N) : 29 % (15/51)
Placebo N = 66 % (n/N) : 75 % (12/16)

Rechute virologique (4) : répondeurs partiels à un traitement précédent
Siméprévir 150 mg 12 semaines N = 66 % (n/N) : 6 % (1/17)
Siméprévir 150 mg (données compilées) N = 199 % (n/N) : 5 % (3/56)
Placebo N = 66 % (n/N) : 50 % (2/4)

Rechute virologique (4) : répondeurs nuls à un traitement précédent
Siméprévir 150 mg 12 semaines N = 66 % (n/N) : 18 % (2/11)
Siméprévir 150 mg (données compilées) N = 199 % (n/N) : 28 % (10/36)
Placebo N = 66 % (n/N) : 25 % (1/4)

Siméprévir 150 mg : 150 mg de siméprévir pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines ; siméprévir 150 mg (données compilées) : 150 mg de siméprévir pendant 12, 24 ou 48 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines ; Placebo : placebo en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines. RVS24 : réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de fin de traitement.

(1) p < 0,001
(2) p = 0,001
(3) L'échec virologique sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant répondu aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole (incluant les règles d'arrêt pour échappement virologique) ou ayant un taux détectable d'ARN du VHC en fin de traitement (pour les patients ayant terminé le traitement).
(4) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC lors du suivi.

Chez les patients répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement traités par le siméprévir, respectivement 13 % (9/69) et 26 % (13/51) des patients avaient un taux d'ARN du VHC > ou = 25 UI/mL à la semaine 4 ; chez ces patients, les taux de RVS24 étaient de 11 % et 8 % respectivement (données compilées avec 150 mg de siméprévir).

Dans l'étude C206, aucune différence liée au traitement n'a été observée en ce qui concerne la sévérité de la fatigue rapportée par le patient. Dans tous les groupes de traitement, la fatigue a augmenté de la même manière et a retrouvé son niveau initial après 48 semaines.

Les taux de RVS24 étaient supérieurs chez les patients traités par siméprévir comparé aux patients sous placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, indépendamment du génotype/sous-type de VHC, du score de fibrose METAVIR et du génotype IL28B. Les données suivantes présentent les taux de RVS par score de fibrose METAVIR.

Taux de RVS24 par score de fibrose METAVIR chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206 ; patients répondeurs partiels ou nuls)

Score de fibrose METAVIR : F0-2
Patients répondeurs partiels à un traitement précédent : siméprévir 150 mg (données compilées) % (n/N) : 79 % (38/48)
Patients répondeurs partiels à un traitement précédent : placebo % (n/N) : 8 % (1/12)
Patients répondeurs nuls à un traitement précédent : siméprévir 150 mg (données compilées) % (n/N) : 66 % (19/29)
Patients répondeurs nuls à un traitement précédent : placebo % (n/N) : 23 % (3/13)

Score de fibrose METAVIR : F3-4
Patients répondeurs partiels à un traitement précédent : siméprévir 150 mg (données compilées) % (n/N) : 67 % (14/21)
Patients répondeurs partiels à un traitement précédent : placebo % (n/N) : 10 % (1/10)
Patients répondeurs nuls à un traitement précédent : siméprévir 150 mg (données compilées) % (n/N) : 33 % (7/21)
Patients répondeurs nuls à un traitement précédent : placebo % (n/N) : 0 % (0/3)

Score de fibrose METAVIR : F4
Patients répondeurs partiels à un traitement précédent : siméprévir 150 mg (données compilées) % (n/N) : 82 % (9/11)
Patients répondeurs partiels à un traitement précédent : placebo % (n/N) : 0 % (0/2)
Patients répondeurs nuls à un traitement précédent : siméprévir 150 mg (données compilées) % (n/N) : 31 % (4/13)
Patients répondeurs nuls à un traitement précédent : placebo % (n/N) : 0 % (0/2)

Siméprévir 150 mg (données compilées) 150 mg de siméprévir pendant 12, 24 ou 48 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines. RVS24 : réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de fin de traitement.

- Efficacité chez l'adulte présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH
Etude C212
Il s'agit d'une étude de phase 3, en ouvert, à un seul groupe, menée chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC de génotype 1, n'ayant jamais été traités ou en échec de traitement antérieur contre le VHC par peg-interféron alfa et ribavirine (y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un traitement précédent). Les patients non cirrhotiques naïfs de traitement ou en rechute après un précédent traitement ont reçu 12 semaines de traitement par une prise quotidienne de 150 mg de siméprévir, plus peg-interféron alfa-2a et ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients n'ayant pas répondu au traitement précédent (réponse partielle ou nulle) et tous les patients cirrhotiques (score de fibrose METAVIR F4) ont reçu 36 semaines de peg-interféron alfa-2a et ribavirine après les 12 semaines initiales de traitement par siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine.

L'âge médian des 106 patients inclus dans l'étude C212 était de 48 ans (27 à 67 ans ; dont 2% de plus de 65 ans) ; 85 % étaient des hommes ; 82 % étaient blancs, 14 % noirs ou afro-américains, 1 % asiatiques et 6 % hispaniques ; 12 % avaient un IMC > ou = 30 kg/m2 ; 86 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800000 UI/mL ; 68 % avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19 % un score de fibrose METAVIR F3, et 13 % un score de fibrose METAVIR F4 ; 82 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 17 % une infection à VHC de génotype 1b ; 28 % de la population totale et 34 % des patients avec un génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K initial 27 % avaient un génotype IL28B CC, 56 % un génotype IL28B CT et 17 % un génotype IL28B TT ; 50 % (n = 53) étaient des patients naïfs de tout traitement contre le VHC, 14 % (n = 15) des patients en rechute après un précédent traitement, 9 % (n = 10) des patients répondeurs partiels à un précédent traitement, et 26 % (n = 28) des patients répondeurs nuls à un précédent traitement. Quatre-vingt-huit pour cent (n = 93) des patients étaient sous traitement antirétroviral hautement actif ((HAART, highly active antiretroviral therapy), les antirétroviraux anti-VIH les plus utilisés étant les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et l'inhibiteur de l'intégrase raltégravir. Lors de l'inclusion, les taux médians d'ARN du VIH-1 et le nombre médian de CD4+ chez les patients qui n'étaient pas sous HAART étaient respectivement de 4,18 log10 copies/mL (1,3 à 4,9 log10 copies/mL) et 677 x 10puissance6 cellules/litre (489 à 1076 x 10puissance6 cellules/litre). Chez les patients sous HAART, le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 561 x 10puissance6 cellules/mL (275 à 1 407 x 10puissance6 cellules/mL).

La proportion de patients ayant arrêté l'ensemble du traitement en raison d'un effet indésirable était de 5 %. La proportion de patients ayant arrêté le traitement par siméprévir en raison d'un effet indésirable était de 4 %. Les données suivantes montrent les taux de réponse au traitement chez les patients naïfs, les rechuteurs, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls à un précédent traitement.

Résultat du traitement chez les patients adultes co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 (étude C212 ; patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls à un précédent traitement; analyse en Intention de Traiter)

Résultat du traitement (1)

RVS12
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 79 % (42/53) (2)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 87 % (13/15)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 70 % (7/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 57 % (16/28) (2)

Résultats chez les patients ne présentant pas de RVS12 : échec sous traitement (3)
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 9 % (5/53)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 0 % (0/15)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 20 % (2/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 39 % (11/28)

Résultats chez les patients ne présentant pas de RVS12 : rechute virologique (4)
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 10 % (5/48)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 13 % (2/15)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 0 % (0/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 12 % (2/17)

Résultats chez les patients ne présentant pas de RVS12 : RVS12 manquant (5)
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 2 % (1/53)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 0 % (0/15)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 10 % (1/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 0 % (0/28)

(1) Siméprévir 150 mg pendant 12 semaines associé au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.
(2) p < 0,001 comparé au contrôle historique peg-interféron alfa et ribavirine.
(3) L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en fin de traitement (y compris, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
(4) Les taux de récidive virale sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la date réelle de fin du traitement et avec au moins une mesure de suivi du taux d'ARN du VHC.
(5) Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.

Quatre-vingt-neuf pour cent (54/61) des patients non cirrhotiques naïfs de traitement ou rechuteurs à un précédent traitement, traités par le siméprévir étaient éligibles à 24 semaines de traitement car répondant aux critères de TGR définis dans le protocole (taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable ou indétectable à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 87 %.

Soixante-dix pour cent (37/53), 93 % (14/15), 80 % (8/10) et 36 % (10/28) des patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement, traités par le siméprévir, avaient un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR). Chez ces patients, les taux de RVS12 étaient de 89 %, 93 %, 75 % et 90 % respectivement.

Respectivement six pour cent (3/53), 0 % (0/15), 20 % (2/10) et 25 % (7/28) des patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement, traités par le siméprévir, avaient un taux d'ARN du VHC > ou = 25 UI/ml à la semaine 4. Les taux de RVS12 étaient de 0 % chez les patients naïfs de traitement, rechuteurs ou répondeurs nuls à un précédent traitement et de 50 % (1/2) chez les patients répondeurs partiels à un précédent traitement.

Les données suivantes présentent les taux de RVS en fonction des scores de fibrose METAVIR

Taux de RVS12 par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez les patients adultes présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 (étude C212 ; patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls à un précédent traitement ; analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F0-2
Patients naïfs de traitement % (n/N) : 89 % (24/27)
Rechuteurs à un précédent traitement % (n/N) : 78 % (7/9)
Répondeurs partiels à un précédent traitement % (n/N) : 50 % (1/2)
Répondeurs nuls à un précédent traitement % (n/N) : 57 % (4/7)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F3-4
Patients naïfs de traitement % (n/N) : 57 % (4/7)
Rechuteurs à un précédent traitement % (n/N) : 100 % (2/2)
Répondeurs partiels à un précédent traitement % (n/N) : 67 % (2/3)
Répondeurs nuls à un précédent traitement % (n/N) : 60 % (6/10)

Sous-groupe : score de fibrose METAVIR F4
Patients naïfs de traitement % (n/N) : 100 % (2/2)
Rechuteurs à un précédent traitement % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs partiels à un précédent traitement % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs nuls à un précédent traitement % (n/N) : 60 % (3/5)

Sous-groupe : génotype IL28B CC
Patients naïfs de traitement % (n/N) : 100 % (15/15)
Rechuteurs à un précédent traitement % (n/N) : 100 % (7/7)
Répondeurs partiels à un précédent traitement % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs nuls à un précédent traitement % (n/N) : 80 % (4/5)

Sous-groupe : génotype IL28B CT
Patients naïfs de traitement % (n/N) : 70 % (19/27)
Rechuteurs à un précédent traitement % (n/N) : 100 % (6/6)
Répondeurs partiels à un précédent traitement % (n/N) : 71 % (5/7)
Répondeurs nuls à un précédent traitement % (n/N) : 53 % (10/19)

Sous-groupe : génotype IL28B TT
Patients naïfs de traitement % (n/N) : 80 % (8/10)
Rechuteurs à un précédent traitement % (n/N) : 0 % (0/2)
Répondeurs partiels à un précédent traitement % (n/N) : 50 % (1/2)
Répondeurs nuls à un précédent traitement % (n/N) : 50 % (2/4)

Deux patients ont présenté un échec virologique au VIH, défini comme un taux confirmé d'ARN du VIH-1 > ou = 200 copies/mL après un taux antérieur < 50 copies/mL ; ces échecs sont survenus 36 et 48 semaines après la fin du traitement par le siméprévir.

- Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 traité par une association sans interferon : Etude HPC2002 (COSMOS)
Il s'agit d'une étude de Phase 2a, randomisée, en ouvert, étudiant l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 12 ou 24 semaines par siméprévir (150 mg une fois par jour) en association au sofosbuvir (400 mg une fois par jour) avec ou sans ribavirine, chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 répondeurs nuls à un précédent traitement, avec un score de fibrose METAVIR F0-F2 (Cohorte 1), et chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 naïfs ou répondeurs nuls à un précédent traitement, avec un score de fibrose METAVIR F3-F4 et une maladie hépatique compensée (Cohorte 2).

Chez les 80 patients ne présentant pas de fibrose hépatique avancée, inclus dans la cohorte 1, l'âge moyen était de 56 ans (intervalle de 27 à 70 ans ; dont 8 % de plus de 65 ans) ; 61 % des patients étaient de sexe masculin ; 71 % étaient blancs, 29 % étaient noirs ou afro-américains ; 30 % avait un IMC > ou = 30 kg/m2 ; 98 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800000 UI/ml ; 41 % avaient un score de fibrose METAVIR F0 ou F1 et 59 % un score de fibrose METAVIR F2 ; 78 % avaient un VHC de génotype 1a et les autres patients avaient un un VHC de génotype 1b ; 39 % de la population totale et 50 % des patients avec un VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K initial ; 6 % avaient un génotype IL28B CC, 70 % un génotype IL28B CT et 24 % un génotype IL28B TT. Tous les patients étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine.

Chez les 87 patients présentant une fibrose hépatique avancée, inclus dans la cohorte 2, l'âge moyen était de 58 ans (intervalle de 28 à 70 ans ; dont 3 % de plus de 65 ans) ; 67 % des patients étaient de sexe masculin ; 91 % étaient blancs, 9 % étaient noirs ou afro-américains ; 44 % avait un IMC > ou = 30 kg/m2 ; 84 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800000 UI/ml ; 53 % avaient un score de fibrose METAVIR F3 et 47 % un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose) ; 78 % avaient un VHC de génotype 1a et 22 % un VHC de génotype 1b ; 31 % de la population totale et 40 % des patients avec un VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K initial ; 21 % avaient un génotype IL28B CC, 56 % un génotype IL28B CT et 23 % un génotype IL28B TT.
Cinquante-quatre pour cent des patients étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine et 46 % étaient naïfs de traitement.

Dans les deux cohortes, aucun des patients des groupes de traitement de 12 semaines n'a interrompu le traitement en raison d'un évènement indésirable. Dans les groupes de traitement de 24 semaines, la proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d'un évènement indésirable était respectivement de 3 % et 2 % dans les Cohortes 1 et 2.

Les données suivantes présentent les taux de réponse chez les répondeurs nuls à un précédent traitement de la Cohorte 1 et chez les patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement de la Cohorte 2.

Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 répondeurs nuls à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine ou naïfs de traitement et ayant reçu 12 semaines de traitement par siméprévir en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine (étude HPC2002 ; analyse en Intention De Traiter)

Résultat du traitement

RVS12
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 96 % (26/27)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 93 % (13/14)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 93 % (25/27 )
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 93 % (13/14)

Résultats chez les patients ne présentant pas de RVS12 : échec sous traitement (1)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/27)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/14)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/27)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/14)

Résultats chez les patients ne présentant pas de RVS12 : rechute virologique (2)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 4 % (1/27)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 7 % (1/14)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 7 % (2/27)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 7 % (1/14)

Résultats chez les patients ne présentant pas de RVS12 : RVS12 manquant (3)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/27)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/14)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/27)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 0 % (0/14)

Siméprévir à la dose de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines associé au sofosbuvir à la dose de 400 mg par jour avec ou sans ribavirine. RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.

(1) L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en fin de traitement (y compris, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole).
(2) Les taux de récidive virale sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la date réelle de fin du traitement et avec au moins une mesure de suivi du taux d'ARN du VHC.
(3) Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.

Les taux globaux de RVS12 chez les patients recevant du siméprévir en association au sofosbuvir, avec ou sans ribavirine, pendant 12 semaines, étaient de 95 % (39/41) et 93 % (38/41) respectivement dans les Cohortes 1 et 2, et de 94 % (77/82) pour les deux cohortes. L'historique des traitements antérieurs et l'utilisation de la ribavirine n'ont pas impacté le résultat du traitement.

Dans la Cohorte 1, les taux de RVS12 dans les groupes recevant 24 semaines de traitement étaient de 79 % (19/24) dans le groupe traité par siméprévir et sofosbuvir avec ribavirine, et de 93 %(14/15) dans le groupe traité par siméprévir et sofosbuvir sans ribavirine. Dans la Cohorte 2, les taux de RVS12 dans les groupes recevant 24 semaines de traitement étaient de 93 % (28/30) dans le groupe traité par siméprévir et sofosbuvir avec ribavirine et de 100 % (16/16) dans le groupe traité par siméprévir et sofosbuvir sans ribavirine. Six patients ont présenté une rechute virologique (6/162, 4 %) : 4 sont survenues chez des patients infectés par le VHC de génotype 1a avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion (3 dans la Cohorte 1 et 1 dans la Cohorte 2) et 2 sont survenues chez des patients infectés par le VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K.

Les données suivantes présentent les taux de RSV12 en fonction du génotype/sous-type de VHC et du polymorphisme Q80K initial.

Taux de RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 qui étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine ou naïfs de traitement en fonction du génotype/sous-type et du polymorphisme Q80K initial (étude HPC2002; analyse en Intention De Traiter)

Sous-groupe : génotype 1a
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 95 % (20/21)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 90 % (9/10)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 91 % (20/22)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 91 % (10/11)

Sous-groupe : génotype 1a : Q80K
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 89 % (8/9)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 83 % (5/6)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 88 % (7/8)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 100 % (3/3)

Sous-groupe : génotype 1a : absence de Q80K
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 100 % (12/12)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 100 % (4/4)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 93 % (13/14)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 100 % (7/7)

Sous-groupe : génotype 1b
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 100 % (6/6)
Cohorte 1 (répondeurs nuls à un précédent traitement ; score de fibrose METAVIR F0-F2) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 100 % (4/4)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines % (n/N) : 100 % (5/5)
Cohorte 2 (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement; score de fibrose METAVIR F3-F4) siméprévir + sofosbuvir 12 semaines % (n/N) : 100 % (3/3)

Siméprévir à la dose de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines associé au sofosbuvir à la dose de 400 mg par jour avec ou sans ribavirine. RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.

- Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 4
Etude HPC3011 (RESTORE)
Il s'agit d'une étude en cours de phase 3, en ouvert, à un seul bras, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou présentant un échec de traitement antérieur par peg-interféron alfa et ribavirine (y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement). Les patients naïfs de traitement ou rechuteurs après un précédent traitement ont reçu une dose quotidienne de 150 mg de siméprévir associée au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients n'ayant pas répondu à un précédent traitement (réponse partielle ou nulle) ont reçu une dose quotidienne de 150 mg de siméprévir associée au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 12 semaines, suivie de 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine.

L'âge médian des 107 patients inclus infectés par le VHC de génotype 4 était de 49 ans (27 à 69 ans, dont 5 % de plus de 65 ans) ; 79 % étaient des hommes ; 72 % étaient blancs, 28 % noirs ou afro-américains, et 7 % hispaniques ; 14 % avaient un IMC > ou = 30 kg/m2 ; 60 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800000 UI/mL ; 57 % avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 14 % un score de fibrose METAVIR F3, et 29 % un score de fibrose METAVIR F4 ; 8 % avaient un génotype IL28B CC, 58 % un génotype IL28B CT et 35 % un génotype IL28B TT ; 42 % avaient un VHC de génotype 4a et 24 % avaient un VHC de génotype 4d ; aucun des patients ne présentait un polymorphisme Q80K initial ; 33 % (n = 35) étaient naïfs de traitement contre le VHC, 21 % (n = 22) des rechuteurs après un précédent traitement, 9 % (n = 10) des répondeurs partiels au traitement précédent, et 37 % (n = 40) des répondeurs nuls au traitement précédent.

Au moment de l'analyse de cette étude en cours, 92 % des patients (n = 98) avaient terminé le traitement par siméprévir et 62 % des patients (31 patients naïfs de traitement, 20 patients rechuteurs après un précédent traitement, 5 patients répondeurs partiels et 10 patients répondeurs nuls à un précédent traitement) avaient terminé l'ensemble du traitement. Trois patients répondeurs partiels (30 %) et 12 patients répondeurs nuls (30 %) sont encore sous traitement. Parmi les patients dont le RVS12 était évaluable, le taux global de RVS12 était de 85 % (52/61) ; les taux de RVS12 étaient de 88 % (28/32) chez les patients naïfs de traitement, 91 % (19/21) chez les patients rechuteurs après un précédent traitement, 33 % (1/3) chez les patients répondeurs partiels à un précédent traitement et 80 % (4/5) chez les patients répondeurs nuls à un précédent traitement. Chez les patients naïfs de traitement ou rechuteurs après un précédent traitement répondant aux TGR définis dans le protocole et ayant reçu 24 semaines de traitement au total, les taux de RVS4 et RVS12 étaient respectivement de 96 % (49/51) et 92 % (47/51). Les taux d'échappement virologiques étaient de 24 % (11/45), 20 % (5/25) et 11 % (4/36) chez les patients infectés par un VHC de génotype 4a, 4d et par un autre sous-type de génotype 4. La pertinence clinique de la différence numérique des taux d'échappement virologique est inconnue.


* Etude clinique évaluant l'intervalle QT

L'effet du siméprévir à la dose de 150 mg une fois par jour et 350 mg une fois par jour pendant 7 jours sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée à 4 bras, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et comparateur positif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 60 sujets en bonne santé. Aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour ou à la dose suprathérapeutique de 350 mg une fois par jour.

Les propriétés pharmacocinétiques du siméprévir ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients adultes infectés par le VHC. L'exposition plasmatique au siméprévir (ASC) chez les patients infectés par le VHC était environ 2 à 3 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains. La Cmax plasmatique et l'ASC du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine étaient similaires à celles observées suite à l'administration du siméprévir seul.


* Absorption

La biodisponibilité moyenne absolue du siméprévir après une dose orale unique de 150 mg de siméprévir prise avec un repas est de 62 %. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes entre 4 et 6 heures après la prise.

Les expériences in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le siméprévir est un substrat de la P-gp.

Effet de la nourriture sur l'absorption
Comparé à une prise sans nourriture, l'administration du siméprévir avec des aliments chez des sujets sains a augmenté l'ASC de 61 % après un petit-déjeuner riche en lipides, hautement calorique (928 kcal) et de 69 % après un petit-déjeuner normocalorique (533 kcal) et a retardé l'absorption de respectivement 1 heure et 1,5 heure.

Le siméprévir doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 4.2). Le type d'aliments n'a pas d'influence sur l'exposition au siméprévir.


* Distribution

Le siméprévir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %), principalement à l'albumine et, à un degré moindre, à l'alfa-1-glycoprotéine acide. La fixation aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.


* Biotransformation

Le siméprévir est métabolisé par le foie. Les expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le siméprévir est principalement soumis au métabolisme oxydatif du système CYP3A4 hépatique. L'implication des CYP2C8 et CYP2C19 ne peut être exclue. Les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 augmentent significativement l'exposition plasmatique au siméprévir, et les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 diminuent significativement l'exposition plasmatique au siméprévir. Siméprévir n'induit pas les CYP1A2 ou CYP3A4 in vitro. Sur le plan clinique, siméprévir n'a pas un effet inhibiteur significatif sur l'activité enzymatique de la cathepsine A.

Les expériences in vitro montrent que le siméprévir est un substrat pour les glycoprotéines P (P-gp) transporteurs de médicaments, MRP2, OATP1B1/3 et OATP2B1. Le siméprévir inhibe les transporteurs de capture OATP1B1/3 et NTCP, ainsi que les transporteurs d'efflux P-gp/MDR1, MRP2, BCRP et BSEP. Les transporteurs OATP1B1/3 et MRP2 sont impliqués dans le transport de la bilirubine dans et hors des hépatocytes. Le siméprévir n'inhibe pas l'OCT2 in vitro.

Après une administration orale unique de 200 mg de siméprévir marqué au carbone 14 chez des sujets sains, la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma (jusqu'à 98 %) était due au médicament inchangé et une faible part était due à ses métabolites (aucun des métabolites principaux). Les métabolites identifiés dans les fèces étaient formés par oxydation des groupements macrocyclique et/ou aromatique et par O-déméthylation suivie d'une oxydation.


* Elimination

Le siméprévir est éliminé par excrétion biliaire. La clairance rénale ne joue pas un rôle significatif dans son élimination. Après une administration orale d'une dose unique de 200 mg de siméprévir marqué au carbone 14 chez des sujets adultes sains, en moyenne 91 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces.
Moins de 1 % de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine. Le siméprévir retrouvé sous forme inchangée dans les fèces représentait en moyenne 31 % de la dose administrée.

La demi-vie d'élimination terminale du siméprévir était de 10 à 13 heures chez les sujets sains et de 41 heures chez les patients infectés par le VHC recevant 200 mg de siméprévir.


* Linéarité/non linéarité

La Cmax plasmatique et l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) ont augmenté plus que proportionnellement à la dose après l'administration de doses multiples comprises entre 75 mg et 200 mg une fois par jour, avec apparition d'une accumulation après des doses répétées. L'état d'équilibre a été atteint après 7 jours d'administration en une prise par jour.


* Populations particulières

- Patients âgés (plus de 65 ans)
Les données sur l'utilisation du siméprévir chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. L'âge (18-73 ans) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir, d'après une analyse pharmacocinétique de population (n = 21, âge supérieur à 65 ans) menée chez des patients infectés par le VHC traités par le siméprévir. Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients âgés (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance rénale
L'élimination rénale du siméprévir est négligeable. L'insuffisance rénale ne devrait donc pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au siméprévir.

Comparativement aux sujets sains ayant une fonction rénale normale (classification à l'aide de la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] de calcul du DFGe ; DFGe > ou = 80 mL/min), chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min), l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était supérieure de 62 % avec un intervalle de confiance à 90 % allant de 27 % inférieure à 3,6 fois supérieure. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lorsque le siméprévir est prescrit chez ces patients (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Le siméprévir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit éliminé de manière significative par dialyse.

Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- Insuffisance hépatique
Le siméprévir est principalement métabolisé par le foie.
L'exposition plasmatique au siméprévir chez les patients infectés par le VHC était 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains.

Comparativement aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale, l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était 2,4 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et 5,2 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C). Le siméprévir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants hépatiques, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- Sexe
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction du sexe. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC et traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

- Poids corporel
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction du poids corporel ou de l'indice de masse corporelle. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

- Origine ethnique
Les estimations de pharmacocinétique de population relatives à l'exposition au siméprévir ont été comparables entre les patients d'origine caucasienne ou noire/afro-américaine infectés par le VHC traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Dans une étude de phase 3 menée en Chine et en Corée du Sud, l'exposition plasmatique moyenne du siméprévir chez les patients asiatiques infectés par le VHC était 2,1 fois plus élevée par rapport aux patients non asiatiques infectés par le VHC issus de la population des études compilées internationales de phase 3.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'origine ethnique.

- Patients co-infectés par le VIH-1
Les paramètres pharmacocinétiques du siméprévir étaient comparables chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec et sans co-infection par le VIH-1.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du siméprévir chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Chez le rongeur, le siméprévir a entrainé des effets toxiques sur le foie, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. L'administration chez l'animal a donné des expositions similaires (chez le chien) ou plus faibles (chez le rat) que celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour. Chez le chien, le siméprévir a été associé à une nécrose hépatocellulaire multifocale réversible associée à une augmentation des taux d'ALAT, ASAT, phosphatases alcalines et/ou bilirubine. Cet effet a été observé à des expositions systémiques 11 fois plus importantes que celles obtenues chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour.

Le siméprévir in vitro a été très légèrement irritant pour les yeux. In vitro, le siméprévir a induit une réponse phototoxique sur les fibroblastes BALB/c 3T3 après exposition aux UVA, en présence et en l'absence de suppléments protéiques. Le siméprévir n'a pas provoqué d'irritation cutanée chez le lapin et il est peu probable qu'il provoque une sensibilisation de la peau.

Chez l'animal, le siméprévir n'a entrainé aucun effet indésirable sur les fonctions vitales (cardiaques, respiratoires et du système nerveux central).


* Carcinogénicité et mutagénicité

Dans une série d'études in vitro et in vivo, le siméprévir n'a pas été génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le siméprévir.


* Toxicologie de la reproduction

Les études menées chez le rat n'ont pas révélé d'effet significatif sur la fertilité, le développement embryo-foetal ou le développement pré- et postnatal, à aucune des doses testées (correspondant à une exposition systémique chez le rat similaire ou inférieure à celle observée chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour). Chez la souris, à des expositions 4 fois supérieures à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, une augmentation du nombre de côtes et un retard à l'ossification ont été observés.

Chez les rates gestantes, les concentrations de siméprévir dans le placenta, le foie foetal et le foetus étaient inférieures à celles observées dans le sang. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel.


* Evaluation du risque environnemental (ERE)

Le siméprévir est une substance classée comme PBT (persistante, bioaccumulable et toxique) (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination").

* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament soumis à prescription hospitalière.


* Rétrocession

- Radiation : Arrêté du 29 avril 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 06/05/2015)

- Arrêté du 12 décembre 2013 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 19/12/2013).


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Le siméprévir, utilisé dans le cadre de l'ATU de Cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) due au virus de génotype 1 ou 4, en association avec d'autres médicaments, chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives therapeutiques appropriées (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Pour l'activité en fonction de la population de patients, voir rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques".

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Le siméprévir doit être pris par voie orale une fois par jour avec de la nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La gélule doit être avalée en entier.


* Oubli de dose

Si un patient oublie une dose de siméprévir et s'en rappelle dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée de siméprévir avec de la nourriture dès que possible. Il devra ensuite prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Si une dose de siméprévir est oubliée plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, le patient ne devra pas prendre la dose oubliée de siméprévir mais reprendra le traitement par siméprévir avec des aliments à l'heure programmée habituelle.


* Comment prendre ce médicament ?

Veillez à toujours prendre le siméprévir en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous devez obligatoirement prendre le siméprévir en association aux autres médicaments destinés au traitement de l'hépatite C que votre médecin vous a prescrit. Le traitement par siméprévir dure 12 semaines mais il peut être nécessaire de prendre les autres médicaments plus longtemps, conformément aux instructions de votre médecin.
Veuillez lire les instructions relatives aux doses et aux modalités de prise dans les notices de ces médicaments.

- Modalités de prise
. La dose recommandée de siméprévir est d'une gélule (150 milligrammes) une fois par jour.
. Les jours de la semaine sont imprimés sur la plaquette thermoformée - cela vous aidera à penser à prendre votre gélule.
. Essayez de prendre le siméprévir à la même heure chaque jour.
. Prenez toujours le siméprévir avec des aliments. Le type d'aliments n'est pas important.
. Prenez ce médicament par voie orale.
. Avalez la gélule en entier.

- Si vous avez pris plus de siméprévir que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de siméprévir que vous n'auriez dû, adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien.

- Si vous oubliez de prendre le siméprévir
. S'il reste plus de 12 heures avant la dose suivante, prenez la dose oubliée dès que possible avec des aliments. Continuez ensuite de prendre le siméprévir à l'heure programmée habituelle.
. S'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante de siméprévir à l'heure programmée habituelle.
. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose oubliée.
Si vous avez un doute sur l'attitude à adopter, contactez votre médecin ou votre pharmacien.

- N'arrêtez pas le traitement par siméprévir
Afin de garantir l'efficacité du traitement contre le virus, n'arrêtez pas le siméprévir, sauf si votre médecin vous le demande.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, les bénéfices sont supérieurs aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante du siméprévir et du télaprevir ou du bocéprevir.
Une résistance croisée avec ces inhibiteurs de la protéase du VHC est attendue et donc leur co-administration est déconseillée (voir aussi rubrique "Interactions").


Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Le siméprévir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, dont des cas mortels, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et en association avec le sofosbuvir. Bien qu'il soit difficile d'établir une causalité du fait de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Par conséquent, chez les patients à haut risque de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée avant et, dès que cliniquement approprié, pendant le traitement par siméprévir en association.

L'exposition plasmatique au siméprévir augmente significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) ou chez les patients présentant une décompensation ; par conséquent, une précaution particulière est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Des cas de bradycardie ont été observés avec le siméprévir en association avec le sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone. Le mécanisme n'est pas établi.
Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital, par conséquent l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par siméprévir en association avec le sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.
Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Tous les patients traités par le siméprévir en association avec le sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

La co-administration de siméprévir avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A4) n'est pas recommandée car elle peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.
Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Patients transplantés
La co-administration de siméprévir avec la ciclosporine n'est pas recommandée car elle conduit à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir (Cf. rubrique "Interactions").

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- Généralités
L'efficacité du siméprévir n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6. Le siméprévir ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Le siméprévir ne doit pas être utilisé en monothérapie mais doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C.

- Utilisation du siméprévir chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a
L'efficacité du siméprévir en association au peg-interféron et à la ribavirine est réduite de façon importante chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme NS3 Q80K à l'état initial (i.e. avant la mise sous traitement) comparée à l'efficacité chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a ne présentant pas de polymorphisme NS3 Q80K à l'état initial.Les données sont trop limitées pour évaluer si la présence d'un polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a réduit l'efficacité du siméprévir lorsque le siméprévir est utilisé en association aux autres antiviraux à action directe contre le VHC (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Dans l'attente de données de confirmation, la recherche de la présence d'un polymorphisme Q80K doit être envisagée avant l'instauration du siméprévir en association au sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation du siméprévir chez les patients en échec d'un précédent traitement à base d'inhibiteur de la protéase NS3-4A (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Sécurité préclinique").

- Traitement sans interféron
Les traitements à base de siméprévir sans interféron n'ont pas fait l'objet d'études de phase 3 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le schéma thérapeutique et la durée de traitement optimaux n'ont pas été établis. Ce type de traitement ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités de façon urgente.

- Co-administration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC
Le siméprévir doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante du siméprévir et du télaprevir ou du bocéprevir. Des résistances croisées sont attendues entre ces inhibiteurs de la protéase du VHC et il est déconseillé de les associer (voir également rubrique "Interactions").

- Siméprévir en association au peg-interféron alfa-2b
Dans les études cliniques, les patients randomisés dans le bras siméprévir en association au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine ont obtenu des taux de RVS 12 inférieurs et ont présenté plus fréquemment des échappements ou des rechutes virologiques en comparaison aux patients traités par siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Grossesse et contraception
Le siméprévir ne doit être utilisé chez la femme enceinte ou en âge de procréer que si le bénéfice attendu justifie le risque encouru. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Le siméprévir devant être utilisé en association à d'autres médicaments, les contre-indications et mises en garde applicables à ces médicaments doivent également être appliquées.

Lorsque le siméprévir est utilisé en association avec la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (voir RCP de la ribavirine).

- Photosensibilité
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés chez les patients recevant du siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables").
Les patients traités par siméprévir doivent être informés du risque de réaction de photosensibilité et de l'importance d'utiliser des mesures de protection solaire appropriées durant leur traitement par siméprévir.
L'exposition excessive au soleil et l'utilisation d'appareils de bronzage doivent être évités durant le traitement par siméprévir. En cas de survenue de réactions de photosensibilité, l'arrêt du traitement par siméprévir doit être envisagé et les patients doivent être surveillés jusqu'à résolution de la réaction.

- Eruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été observées chez les patients recevant du siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez les patients présentant une éruption cutanée légère ou modérée, la progression de l'éruption cutanée doit être surveillée, notamment quant à l'apparition de signes muqueux ou de symptômes systémiques. En cas d'éruption cutanée sévère, le siméprévir et les autres médicaments utilisés en association dans l'HCC doivent être interrompus et le patient doit être surveillé jusqu'à la résolution des symptômes.

- Insuffisance hépatique
L'exposition plasmatique au siméprévir est significativement augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C).
La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) ni chez les patients présentant une cirrhose décompensée ; une prudence particulière est donc recommandée lorsque le siméprévir est prescrit chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Examens de suivi à réaliser avant, pendant et après le traitement pour les patients traités par le siméprévir
Les taux d'ARN du VHC doivent être surveillés au minimum aux semaines 4 et 12, et 12 semaines après l'arrêt du traitement (voir les recommandations relatives à la durée du traitement et aux règles d'arrêt du traitement chez les patients recevant du siméprévir en association au peg-interféron et à la ribavirine ; rubrique "Posologie et mode d'administration"). L'utilisation d'une méthode de dosage quantitative sensible pour suivre les taux d'ARN du VHC pendant le traitement est recommandée.

Les examens biologiques suivants doivent être réalisés aux semaines 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, et 3 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements :
. Bilan hépatique comprenant : ASAT, ALAT, bilirubine totale, gammaglutamyl-transférase et phosphatase alcaline
. Albumine, Taux de prothrombine
. Numération de formule sanguine : hémoglobine, neutrophiles, plaquettes
. Créatininémie, kaliémie, bilan thyroïdien (TSH)

- Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de siméprévir avec des substances modérément ou fortement inductrices ou inhibitrices des enzymes du cytochrome P450 3A (CYP3A4) peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.

Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

- Co-infection avec le virus de l'hépatite B (VHB)
La sécurité et l'efficacité du siméprévir les patients co-infectés par le VHB n'ont pas été étudiées.

- Patients transplantés
La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients transplantés.

- Excipient des gélules de siméprévir
Les gélules de siméprévir contiennent du lactose monohydraté. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose.

* Grossesse

Il n'y a pas d'étude appropriée et bien contrôlée avec le siméprévir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le siméprévir ne doit être utilisé chez la femme enceinte ou en âge de procréer que si le bénéfice attendu justifie le risque encouru. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.

Le siméprévir devant être utilisé en association à d'autres médicaments, les contre-indications et mises en garde applicables à ces médicaments doivent également être appliquées.

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. La ribavirine est contre-indiquée pendant la grossesse. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ainsi que chez les partenaires des patients traités par ribavirine. Les patientes et les partenaires féminines des patients susceptibles de procréer doivent être informées de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par une association médicamenteuse avec le siméprévir incluant la ribavirine, et après la fin du traitement, pour une durée précisée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

* Femme en âge de procréer

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. La ribavirine est contre-indiquée pendant la grossesse. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ainsi que chez les partenaires des patients traités par ribavirine. Les patientes et les partenaires féminines des patients susceptibles de procréer doivent être informées de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par une association médicamenteuse avec le siméprévir incluant la ribavirine, et après la fin du traitement, pour une durée précisée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.


* Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du siméprévir sur la fertilité chez l'Homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si le siméprévir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le siméprévir, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Le siméprévir n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'association du siméprévir avec d'autres médicaments dans le traitement de l'HCC peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-administrés pour leur effet potentiel sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.