Classe pharmacothérapeutique : AUTRES HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION REPRODUCTRICE / ANTI-PROGESTATIFS, code ATC : G03XB01

La mifépristone est un stéroïde synthétique à action anti-progestative par compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs.

A des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de la gestation chez le rongeur.

Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Des données cliniques ont démontré que la mifépristone facilite la dilatation cervicale mais on ne dispose pas de résultats à long terme indiquant que cet effet permet de réduire le taux de complications observées précocement ou tardivement dans le cadre du processus de dilatation.

Dans l'interruption de grossesse du premier trimestre, l'utilisation séquentielle de la mifépristone et d'un analogue de prostaglandine permet d'augmenter le taux de succès et d'accélérer l'expulsion ovulaire.

Dans les essais cliniques, les résultats varient légèrement en fonction de la prostaglandine utilisée et de la date de l'administration.

Lorsque l'on administre en combinaison 200 mg de mifépristone suivis de 1 mg de géméprost par voie vaginale, le taux d'efficacité du traitement pour des grossesses âgées de 57 à 63 jours d'aménorrhée est de 92,4 % (intervalle de confiance 95 % : 89,6 à 94,7).

Les échecs sont dus soit à un avortement incomplet, soit à une grossesse évolutive : en pratique et quelle que soit leur nature, les échecs nécessitent une intervention chirurgicale (aspiration ou dilatation et curetage).

La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. L'action des glucocorticoïdes peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse. Les implications cliniques de cet effet ne sont pas claires, toutefois, vomissements et nausées peuvent être accrus chez les femmes sensibles à cet effet.

La mifépristone a une faible action anti-androgène qui n'apparaît chez l'animal que lors d'administration prolongée de doses très élevées.

Après l'administration orale d'une dose unique de 200 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. La concentration maximale de 2,7 mg/litre est atteinte après environ 0,75 heures (moyenne de 49 sujets). La demi-vie de mifépristone est de 38,3 heures.

La cinétique de mifépristone n'est pas linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. La technique de mesure par radiorécepteur a permis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures, incluant tous les métabolites de la mifépristone se liant aux récepteurs de la progestérone.

Après administration de faibles doses de mifépristone (20 mg par voie orale ou intraveineuse), la biodisponibilité absolue est de 69 %.

Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques: albumine et essentiellement, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG.

La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif.

Les métabolites sont détectables dans le plasma 1 heure après ingestion de mifépristone. L'affinité des métabolites pour les récepteurs de la progestérone est d'environ 10 à 20 % de celle de mifépristone et leur contribution à l'activité pharmacologique de la mifépristone n'est pas connue.

In vitro CYP3A4 apparait comme étant l'isoenzyme primitivement responsable de la déméthylation de la mifépristone et de son hydroxylation dans les microsomes du foie.

Les substrats de CYP3A4, progestérone et midazolam, inhibent jusqu'à 77 % la formation des métabolites. Les autres isoenzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1) n'ont apparemment aucune action sur le métabolisme de la mifépristone.

Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de la radioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dans les fèces.

Au cours d'études toxicologiques réalisées chez le rat et le singe pendant une durée maximale de 6 mois, la mifépristone a entraîné les effets liés à son activité anti-hormonale (anti-progestérone, anti-glucocorticoïde et anti-androgène).

Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agit comme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'a été observé chez les rats et souris ayant survécu à l'exposition du produit pendant le développement foetal. Chez les lapins survivants, des malformations foetales ont néanmoins été observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). L'effet était dépendant de la dose. Chez le singe, l'effet abortif de la mifépristone ne permet pas d'obtenir suffisamment de nouveau-nés pour conclure. Chez le rat et le singe, aucun signe de tératogénicité n'a été observé dans les embryons pré- ou post-implantés exposés in vitro à la mifépristone.