Classe pharmacothérapeutique : AUTRES HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION REPRODUCTRICE / ANTI-PROGESTATIFS, code ATC : G03XB01

La mifépristone est un stéroïde synthétique à action anti-progestative par compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs.

A des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de la gestation chez le rongeur.

Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Des données cliniques ont démontré que la mifépristone facilite la dilatation cervicale mais on ne dispose pas de résultats à long terme indiquant que cet effet permet de réduire le taux de complications observées précocement ou tardivement dans le cadre du processus de dilatation.

Dans l'interruption de grossesse du premier trimestre, l'utilisation séquentielle de la mifépristone et d'un analogue de prostaglandine permet d'augmenter le taux de succès et d'accélérer l'expulsion ovulaire.

Dans les essais cliniques, les résultats varient légèrement en fonction de la prostaglandine utilisée et de la date de l'administration.

Lorsque l'on administre en combinaison 200 mg de mifépristone suivis de 1 mg de géméprost par voie vaginale, le taux d'efficacité du traitement pour des grossesses âgées de 57 à 63 jours d'aménorrhée est de 92,4 % (intervalle de confiance 95 % : 89,6 à 94,7).

Les échecs sont dus soit à un avortement incomplet, soit à une grossesse évolutive : en pratique et quelle que soit leur nature, les échecs nécessitent une intervention chirurgicale (aspiration ou dilatation et curetage).

La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. L'action des glucocorticoïdes peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse. Les implications cliniques de cet effet ne sont pas claires, toutefois, vomissements et nausées peuvent être accrus chez les femmes sensibles à cet effet.

La mifépristone a une faible action anti-androgène qui n'apparaît chez l'animal que lors d'administration prolongée de doses très élevées.

Après l'administration orale d'une dose unique de 200 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. La concentration maximale de 2,7 mg/litre est atteinte après environ 0,75 heures (moyenne de 49 sujets). La demi-vie de mifépristone est de 38,3 heures.

La cinétique de mifépristone n'est pas linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. La technique de mesure par radiorécepteur a permis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures, incluant tous les métabolites de la mifépristone se liant aux récepteurs de la progestérone.

Après administration de faibles doses de mifépristone (20 mg par voie orale ou intraveineuse), la biodisponibilité absolue est de 69 %.

Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques: albumine et essentiellement, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG.

La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif.

Les métabolites sont détectables dans le plasma 1 heure après ingestion de mifépristone. L'affinité des métabolites pour les récepteurs de la progestérone est d'environ 10 à 20 % de celle de mifépristone et leur contribution à l'activité pharmacologique de la mifépristone n'est pas connue.

In vitro CYP3A4 apparait comme étant l'isoenzyme primitivement responsable de la déméthylation de la mifépristone et de son hydroxylation dans les microsomes du foie.

Les substrats de CYP3A4, progestérone et midazolam, inhibent jusqu'à 77 % la formation des métabolites. Les autres isoenzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1) n'ont apparemment aucune action sur le métabolisme de la mifépristone.

Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de la radioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dans les fèces.

Au cours d'études toxicologiques réalisées chez le rat et le singe pendant une durée maximale de 6 mois, la mifépristone a entraîné les effets liés à son activité anti-hormonale (anti-progestérone, anti-glucocorticoïde et anti-androgène).

Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agit comme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'a été observé chez les rats et souris ayant survécu à l'exposition du produit pendant le développement foetal. Chez les lapins survivants, des malformations foetales ont néanmoins été observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). L'effet était dépendant de la dose. Chez le singe, l'effet abortif de la mifépristone ne permet pas d'obtenir suffisamment de nouveau-nés pour conclure. Chez le rat et le singe, aucun signe de tératogénicité n'a été observé dans les embryons pré- ou post-implantés exposés in vitro à la mifépristone.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Hors établissements de santé : prescription réservée aux médecins, sages-femmes et centres habilités, conformément à l'article L. 2212-2 du code de la santé publique.

Les interruptions volontaires de grossesse par voie médicamenteuse pratiquées par un médecin ou une sage-femme dans le cadre de la convention mentionnée au 1° de l'article R. 2212-9 [hors établissement de santé] sont réalisées jusqu'à la fin de la septième semaine de grossesse (article R2212-10 du Code de la Santé Publique).

Dans l'interruption de grossesse, la prescription et l'administration de ce médicament et de prostaglandines doivent respecter la législation en vigueur.

Ce médicament est indiqué dans l'interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive en association séquentielle avec un analogue des prostaglandines, au plus tard au 63ème jour d'aménorrhée.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Comment prendre ce médicament ? (notice)

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament est un produit à usage oral.

Le schéma thérapeutique est de 200 mg de mifépristone (1 comprimé) pris par voie orale suivi, 36 à 48 heures plus tard, par l'administration d'un analogue de prostaglandine (1 ovule contenant 1 mg de géméprost placé dans le vagin).

La dose de 200 mg ne doit pas être dépassée.

Le comprimé de ce médicament doit être avalé avec de l'eau en présence d'un médecin ou d'un membre de son équipe médicale.

Cette méthode requiert une participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :
. Nécessité de la prise associée d'une prostaglandine lors d'une seconde consultation,
. Nécessité d'une consultation de suivi impérative dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de ce médicament afin de vérifier que l'expulsion a été complète,
. Risque non négligeable d'échec de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue en présence d'un dispositif intra-utérin en place, ce dispositif doit être retiré.

Il est possible que l'expulsion ait lieu avant l'administration de prostaglandines (environ 3 % des cas). Cela ne dispense pas la patiente d'une visite de contrôle destinée à vérifier que l'expulsion a été complète.

Après administration de ce médicament, vous pourrez rentrer chez vous. Les saignements utérins commencent généralement 1 à 2 jours après la prise de ce médicament.

Dans de rares cas, une expulsion pourrait également se produire avant votre rendez-vous pour la prise de prostaglandine. Une vérification de l'évacuation complète s'impose et vous devrez donc retourner au centre pour cela.

Vous reviendrez ensuite au centre prescripteur deux jours plus tard pour la prise de la prostaglandine. Vous resterez au repos environ 3 heures après la prise de prostaglandine. L'expulsion de l'oeuf pourra se produire quelques heures après l'administration de prostaglandine ou dans les jours qui suivent. Les saignements dureront en moyenne 12 jours ou plus. En cas de saignements importants et prolongés, vous devrez contacter immédiatement votre médecin pour avancer la date de consultation.

Vous devrez vous rendre à nouveau au centre prescripteur pour une consultation de contrôle 14 à 21 jours après la prise de ce médicament. Si la grossesse se poursuit ou si l'expulsion a été incomplète, on vous proposera une autre méthode d'interruption de grossesse.

Il est recommandé de ne pas s'éloigner du centre prescripteur jusqu'à cette date.

En cas d'urgence ou si vous êtes inquiète pour une raison quelconque, vous pouvez appeler votre centre prescripteur ou y retourner avant la date fixée de la prochaine consultation. On vous remettra un numéro de téléphone à appeler en cas d'urgence ou pour tout problème.

L'utilisation de ce médicament nécessite de prendre des mesures destinées à prévenir une sensibilisation au facteur rhésus (si vous êtes rhésus négatif) en plus des mesures d'ordre général relatives à l'interruption de grossesse.

Une nouvelle grossesse est possible immédiatement après une interruption de grossesse. Comme certains effets de ce médicament peuvent persister, il est recommandé d'éviter une nouvelle grossesse avant le retour des règles après la prise de ce médicament.

- Symptômes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû :
Dans la mesure où la prise de ce médicament s'effectue sous surveillance médicale, il est improbable que vous preniez plus de ce médicament que vous n'auriez dû.

- Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre ce médicament
Si vous oubliez de prendre votre traitement, il est probable que la méthode ne soit pas efficace. Parlez-en à votre médecin.

Si vous avez des questions relatives à l'utilisation de ce produit, demandez à votre médecin.

- Utilisation chez l'enfant
Aucune donnée n'est disponible pour les femmes de moins de 18 ans.

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de ce médicament est généralement déconseillée chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale.

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de ce médicament est généralement déconseillée chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique.

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de ce médicament est généralement déconseillée chez les patientes souffrant de malnutrition.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez les patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement par la mifépristone est déconseillée

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique "Composition",
- Insuffisance surrénale chronique,
- Asthme sévère non contrôlé par le traitement,
- Porphyrie héréditaire,
- Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement,
- Grossesse au-delà de 63 jours d'aménorrhée,
- Suspicion de grossesse extra-utérine,
- Contre-indication à l'analogue de prostaglandine utilisé.

Peu de données sont disponibles sur l'utilisation de la mifépristone chez les adolescentes.

* Mises en garde

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone (Cf. rubrique "Effets indéisrables"). Chez les patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, une reprise du traitement par la mifépristone est déconseillée.

En l'absence d'études spécifiques, ce médicament est généralement déconseillé chez les patientes souffrant :
. D'insuffisance rénale,
. D'insuffisance hépatique,
. De malnutrition

- Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive
L'interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive requiert la participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :
. nécessité de la prise associée d'une prostaglandine lors d'une seconde consultation,
. nécessité d'une consultation de suivi impérative (3ème consultation) dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de ce médicament afin de vérifier que l'expulsion a été complète,
. risque non négligeable d'échec (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques") de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue malgré la présence d'un dispositif intra-utérin en place, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de ce médicament.

Il est possible que l'expulsion ait lieu avant l'administration de prostaglandine (environ 3 % des cas). Cela ne dispense pas la patiente d'une visite de contrôle destinée à vérifier que l'expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.

Les risques liés à la méthode doivent être pris en compte et expliqués à la femme.

. Echecs
Le risque non négligeable d'échecs de la méthode, de l'ordre de 7,6 % des cas, rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète.

Dans les rares cas d'expulsion non complète, le recours à la chirurgie sera nécessaire.

L'efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquent avec l'âge avancé de la patiente.

. Métrorragies
La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées (en moyenne 10 à 16 jours après la prise de ce médicament) parfois abondantes. Les métrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullement une preuve d'expulsion complète (Cf. rubrique "Effets indésirables").

On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Il lui sera indiqué précisément qui contacter et où se rendre en cas de phénomène anormal, notamment en cas de métrorragies très abondantes.

Une consultation de contrôle doit avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours suivant la prise de ce médicament pour vérifier par des moyens appropriés (examen clinique, échographie, dosage des bêta-hCG) que l'expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu. En cas de saignement (même minime) persistant au-delà de cette consultation, on en vérifiera la disparition au bout de quelques jours.

En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peut s'avérer nécessaire pour juger de son évolutivité.

-> La persistance de métrorragies lors de cette consultation de contrôle peut signifier un avortement incomplet ou une grossesse extra-utérine passée inaperçue, et doit conduire à un traitement approprié.

Au cas où une grossesse évolutive serait diagnostiquée après la visite de contrôle, une interruption de la grossesse par une autre technique sera proposée à la patiente.

En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 5 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et du degré de l'anémie.

. Infection
De très rares cas de choc toxique fatal dû à une endométrite à Clostridium sordellii, sans fièvre ni autres symptômes évocateurs ont été rapportés après la prise de 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale hors indication de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale. Les cliniciens doivent être avertis du risque de survenue de cette complication fatale.


* Dans tous les cas

L'emploi de ce médicament impose la détermination du groupe sanguin et la prévention éventuelle de l'allo-immunisation et, d'une façon générale, la mise en œuvre des mesures prises habituellement lors d'une interruption de grossesse.

Au cours des essais cliniques, des grossesses se sont produites entre l'expulsion ovulaire et le retour des règles.

Pour éviter l'exposition d'une grossesse ultérieure à la mifépristone, il est recommandé d'éviter une conception au cours du cycle menstruel suivant. Une méthode contraceptive efficace doit donc être instaurée dès que possible après la prise de mifépristone.

En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone.

En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes y compris corticostéroïdes inhalés dans l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de ce médicament. Un ajustement thérapeutique est recommandé.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité de l'interruption médicale de grossesse du fait des propriétés inhibitrices des prostaglandines des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acide acétylsalicylique). Des preuves limitées suggèrent toutefois que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration de la prostaglandine n'affecte pas les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité de la méthode d'interruption médicamenteuse de grossesse.

-> Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées :

Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux ont été rapportés après l'injection intramusculaire d'un analogue de prostaglandines. Pour cette raison, les femmes présentant des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitées avec précaution.

- Conditions d'administration des prostaglandines
Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l'administration, la patiente doit être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets potentiels aigus de l'administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installations médicales appropriées.

Lorsqu'elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doivent disposer de médicaments appropriés nécessaires et recevoir une information complète sur les signes et symptômes éventuels qu'elles sont susceptibles de présenter. Aussi, elles doivent avoir un accès direct au centre de traitement que ce soit par téléphone ou par accès local.
Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées.

* Grossesse

Chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"), le pouvoir abortif de la mifépristone ne permet pas d'évaluer convenablement un éventuel effet tératogène de la molécule.

Aux doses subabortives, des malformations ont été observées chez le lapin mais non chez le rat ou la souris ou le singe.

En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membres inférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite à l'administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines. L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des brides amniotiques. Cependant, les données sont insuffisantes pour apprécier un éventuel effet tératogène de cette substance active.

En conséquence :
- Les femmes doivent être informées qu'en raison du risque d'échec de l'interruption médicamenteuse de grossesse et du risque pour le fœtus, la visite de contrôle est obligatoire (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").
- Si un échec de la méthode est diagnostiqué à la visite de contrôle (grossesse évolutive viable), et si la patiente est toujours d'accord, une deuxième procédure d'interruption de grossesse sera pratiquée.
- Si la patiente désire poursuivre sa grossesse, un suivi attentif de la grossesse avec échographie portant une attention particulière aux membres, doit être mis en place dans un centre spécialisé.

* Fertilité

La mifépristone n'a pas d'effet sur la fécondité. La femme peut débuter une nouvelle grossesse dès que l'interruption de la grossesse a été réalisée. Il est important d'informer la patiente de la nécessité d'initier une méthode de contraception dès que l'interruption de grossesse a été confirmée.

* Allaitement

La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités. En conséquence, il est recommandé d'éviter la prise de mifépristone pendant l'allaitement.

Aucune donnée concernant les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'est disponible. Un effet indésirable inhérent à la méthode, de type étourdissements peut survenir. Il convient donc de tenir compte de la possibilité de survenue de cet effet indésirable en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.