Classe pharmacothérapeutique : Autres produits gynécologiques, Code ATC : G02CX01.

Ce médicament contient de l'atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]- ocytocine), qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré qu'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines.

Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardio-vasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban, aux doses recommandées, s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (< ou = 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23ème à la 33ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit atosiban (selon ce schéma posologique) soit un bêta-agoniste (à la dose titrée).


* Critère d'évaluation principal

Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n = 201) et 47,7 % (n = 163) des femmes traitées respectivement par l'atosiban et par un bêta-agoniste (p = 0,0004) n'ont pas accouché et n'ont pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement.
La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible.
Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaient significativement (p = 0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par l'atosiban (n = 48 - 14,2 %) que chez les femmes sous bêta-agoniste (n = 20 - 5,8 %).
Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêta-mimétiques à l´âge gestationnel allant de la 24ème semaine à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n = 129).


* Critères d'évaluation secondaires

les critères d'efficacité secondaires comportaient le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché dans les 48 heures suivant l´initiation du traitement. Il n´y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce critère.

L'âge gestationnel moyen à l'accouchement était la même dans les deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pour respectivement l'atosiban et le bêta-agoniste, (p = 0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2491 grammes (813 grammes) dans le groupe atosiban et 2461 grammes (831 grammes) dans le groupe bêta-agoniste (p = 0,58).

Les critères relatifs au foetus et à la mère n´ont montré aucune différence entre les 2 groupes atosiban et bêta-agoniste mais les études cliniques n´ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

L'innocuité et l'efficacité d'atosiban n'ayant été établie dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte d'un âge gestationnel inférieur à 24 semaines complètes, le traitement par atosiban de ce groupe de patientes n'est pas recommandé (Cf. rubrique "Contre-indications").

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts fœtales/de nourrissons étaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez des fœtus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts recensées dans le groupe atosiban sont survenues lors de grossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, bien que la répartition des patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo). Pour les femmes dont l'âge gestationnel était supérieur à 24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n'a été observée (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d'atosiban (10 à 300 microgrammes/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.


* Absorption

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d'atosiban (300 microgrammes/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 +/- 73 ng/ml, limites 298 à 533 ng/ml).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (t alpha) et finale (t bêta) de 0,21 +/- 0,01 heures et de 1,7 +/- 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 +/- 8,2 litres/heure.


* Distribution

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 +/- 6,8 litres.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d'atosiban diffère beaucoup dans les compartiments maternel et foetal.
L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 microgrammes/min à des femmes enceintes, en bonne santé à terme, le rapport de la concentration foetale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.


* Biotransformation

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de la femme. Le métabolite principal M1 est la des (Orn (8), Gly-NH2 (9))-[Mpa (1), D-Tyr(Et) (2), Thr (4)]-ocytocine. Le rapport des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 / atosiban était respectivement de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue.


* Élimination

L'atosiban est retrouvé seulement en faible quantité dans les urines, où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 a un pouvoir d'inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois moins puissant que celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").


* Patientes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'atosiban chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines.
Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez la femme (Cf. rubrique "Interactions").

Aucun effet toxique systémique n'a été observé chez le rat et le chien ni au cours des études de toxicité sur 2 semaines après administration intraveineuse de doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique humaine, ni au cours des études de toxicité sur 3 mois (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d'atosiban administrée par voie SC n'entraînant pas d'effet indésirable est environ deux fois supérieure à la dose thérapeutique humaine.

Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu'au début du développement embryonnaire n'a été réalisée. Les études sur la fonction de reproduction, avec un traitement depuis l'implantation jusqu'à un stade avancé de la grossesse, n'ont montré aucun effet ni sur les mères, ni sur le foetus. Le foetus du rat a été exposé à des doses correspondant à environ 4 fois celle reçue par le foetus humain lors des perfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré une inhibition de l'allaitement comme on s'y attendait du fait de l'inhibition de l'action de l'oxytocine.

L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors des tests in vitro et in vivo.