Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l'intestin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l'intégrine alfa 4 béta 7, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l'écotaxie intestinale. En se liant à l'intégrine alfa 4 béta 7 de certains lymphocytes, le vedolizumab inhibe l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l'écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines alfa 4 béta 1 et alfa E béta 7 ni n'en inhibe la fonction.

L'intégrine alfa 4 béta 7 est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l'inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l'inflammation gastrointestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique. Chez les primates non humains, l'inhibition de l'interaction de l'intégrine alfa 4 béta 7 et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l'écotaxie intestinale de migrer à travers l'endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur murin du vedolizumab a atténué l'inflammation gastrointestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.

Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n'étant observée.

Le vedolizumab n'a pas modifié la surveillance immunitaire et l'inflammation du système nerveux central dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n'a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). À l'inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab à des doses comprises entre 2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs alfa 4 béta 7 sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.

Le vedolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste l'absence de changement dans le rapport CD4+/CD8+ du liquide céphalorachidien avant et après l'administration de vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n'ont pas décelé d'effets sur la surveillance immunitaire du SNC.


* Efficacité clinique

- Rectocolite hémorragique

L'efficacité et la tolérance du vedolizumab dans le traitement des patients adultes atteints d'une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique > ou = 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la Semaine 6 et la Semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l'antagoniste du TNF alfa infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.

Pour l'évaluation des critères de la Semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la Semaine 0 et la Semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de > ou = 3 points et > ou = 30 % par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de < ou = 1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de < ou = 1 point) à la Semaine 6. Les données ci-dessous montrent les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 6 de l'étude GEMINI I

- Critère d'évaluation : Placebo (N = 149)
. Réponse clinique : 26%
. Rémission clinique (§) : 5%
. Cicatrisation de la muqueuse (t) : 25%

- Critère d'évaluation : Vedolizumab (N = 225)
. Réponse clinique : 47% (*)
. Rémission clinique (§) : 17% (tt)
. Cicatrisation de la muqueuse (t) : 41%(ttt)


(*) p < 0,0001
(tt) p < ou = 0,001
(ttt) p < 0,05
(§) Rémission clinique : score Mayo total < ou = 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point
(t) Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique < ou = 1 point


L'effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n'ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNF alfa et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNF alfa.

Dans l'étude GEMINI I, deux groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la Semaine 0 et la Semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la Semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la Semaine 6 ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la Semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les huit semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les quatre semaines, ou placebo toutes les quatre semaines. À partir de la Semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la Semaine 52. Les données ci-dessous montrent les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 52 de l'étude GEMINI I

- Critère d'évaluation : Placebo (N = 126 (*))
. Rémission clinique : 16%
. Réponse clinique durable (t) : 24%
. Cicatrisation de la muqueuse : 20%
. Rémission clinique durable (#) : 9%
. Rémission clinique sans corticostéroïdes (f) : 14%

- Critère d'évaluation : Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 122)
. Rémission clinique : 42% (tt)
. Réponse clinique durable (t) : 57% (tt)
. Cicatrisation de la muqueuse : 52% (tt)
. Rémission clinique durable (d) : 20% (§)
. Rémission clinique sans corticostéroïdes (f) : 31% (§)

- Critère d'évaluation : Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 125)
. Rémission clinique : 45% (tt)
. Réponse clinique durable (t) : 52% (tt)
. Cicatrisation de la muqueuse : 56% (tt)
. Rémission clinique durable (d) : 24% (ttt)
. Rémission clinique sans corticostéroïdes (f) : 45% (tt)


(*) Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la Semaine 0 et la Semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la Semaine 6 à la Semaine 52.
(tt) p < 0,0001
(ttt) p < 0,001
(§) p < 0,05
(t) Réponse clinique durable : réponse clinique aux Semaines 6 et 52
(#) Rémission clinique durable : rémission clinique aux Semaines 6 et 52
(f) Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la Semaine 6 et en rémission clinique à la Semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 72 pour le placebo, n = 70 pour le vedolizumab toutes les huit semaines et n = 73 pour le vedolizumab toutes les quatre semaines

Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales souspopulations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNF alfa. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les huit semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les quatre semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la Semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d'un traitement antérieur par antagoniste TNFalfa et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les huit semaines, du vedolizumab toutes les quatre semaines ou un placebo.

Les patients n'ayant pas répondu à la Semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les quatre semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la Semaine 10 et la Semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %).

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les huit semaines ont pu participer à une étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les quatre semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la Semaine 28 et la Semaine 52.

Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux Semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l'étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les quatre semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d'extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu'à 124 semaines.

La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et EQ-5D, qui sont des mesures générales. L'analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la Semaine 6 et la Semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les souséchelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).

- Maladie de Crohn

L'efficacité et la tolérance du vedolizumab dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d' au moins un traitement classique, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNF alfa (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'antibiotiques par voie orale ont été autorisées.

L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la Semaine 6 et la Semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir deux doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la Semaine 0 et la Semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI < ou = 150 points) à la Semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse > ou = 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la Semaine 6 (Cf. données ci-dessous).

L'étude GEMINI II comportait deux groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux Semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la Semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse > ou = 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la Semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la Semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les huit semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les quatre semaines ou placebo toutes les quatre semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la Semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la Semaine 52 (Cf. données ci-dessous).

L'étude GEMINI III était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l'efficacité à la Semaine 6 et la Semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d'au moins un traitement classique et en échec d'un traitement par antagoniste du TNF alfa (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d'au moins un traitement classique et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNF alfa. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNF alfa, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo au Semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la Semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNF alfa. Comme noté ci-dessous, bien que le critère d'évaluation principal n'ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.

Résultats d'efficacité pour les études GEMINI II et III à la Semaine 6 et la Semaine 10

-> Étude GEMINI II (Placebo)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total : 7 % (n = 148)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 4 % (n = 70)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 9 % (n = 76)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total : 26 % (n = 148)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 23 % (n = 70)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 30 % (n = 76)

- Évolution du taux de CRP de la situation initiale à la Semaine 6, médiane (microgrammes/ml)
. Au total (t) : -0,5 (n = 147)

-> Étude GEMINI II (Vedolizumab)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total : 15 % (*) (n = 220)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 11 % (n = 105)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 17 % (n = 109)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total : 31 % (t) (n = 220)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 24 % (n = 105)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 42 % (n = 109)

- Évolution du taux de CRP de la situation initiale à la Semaine 6, médiane (microgrammes/ml)
. Au total (t) : -0,9 (n = 220)

-> Étude GEMINI III (Placebo)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total (t) : 12 % (n = 207)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt) : 12 % (n = 157)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 12 % (n = 50)

- Rémission clinique, Semaine 10
. Au total : 13 % (n = 207)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(t) : 12 % (n = 157)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 16 % (n = 50)

- Rémission clinique continue (d), (tt)
. Au total : 8 % (n = 207)
. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(ttt) : 8 % (n = 157)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 8 % (n = 50)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total (^) : 23 % (n = 207)
.. Échecs aux antagonistes du TNF alfa (ttt) : 22 % (n = 157)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa (^) : 24 % (n = 50)

-> Étude GEMINI III (Vedolizumab)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total (t) : 19 % (n = 209)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt) : 15 % (§) (n = 158)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 31 % (n = 51)

- Rémission clinique, Semaine 10
. Au total : 29 % (n = 209)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(t) : 27 % (n = 158)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 35 % (n = 51)

- Rémission clinique continue (d), (tt)
. Au total : 15 % (n = 209)
. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(ttt) : 12 % (n = 158)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 26 % (n = 51)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total (^) : 39 % (n = 209)
.. Échecs aux antagonistes du TNF alfa (ttt) : 39 % (n = 158)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa (^) : 39 % (n = 51)

(*) p < 0,05
(t) non statistiquement significatif
(tt) critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques pré-établie
(§) non statistiquement significatif, les autres critères d‘évaluation n'ont par conséquent pas été testés
statistiquement
(ttt) n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab
(d) Rémission clinique continue : rémission clinique aux Semaines 6 et 10
(^) Critère de jugement exploratoire

Résultats d'efficacité pour GEMINI II à la Semaine 52

- Rémission clinique
. Placebo (N = 153 (*)) : 22%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 39% (t)
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 36% (tt)

- Amélioration de la réponse clinique
. Placebo (N = 153 (*)) : 30%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 44% (tt)
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 45% (tt)

- Rémission clinique sans corticostéroïdes (§)
. Placebo (N = 153 (*)) : 16%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 32% (tt)
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 29% (tt)

- Rémission clinique durable (ttt)
. Placebo (N = 153 (*)) : 14%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 21%
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 16%

(*)Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la Semaine 0 et la Semaine 2 et randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la Semaine 6 à la Semaine 52.
(t) p < 0,001
(tt) p < 0,05
(§) Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la Semaine 6, et en rémission clinique à la Semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les huit semaines et n = 80 pour le vedolizumab toutes les quatre semaines
(ttt) Rémission clinique durable : Rémission clinique à > ou = 80 % des visites de l'étude y compris la visite finale (Semaine 52)

Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l'utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l'induction d'une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l'étude GEMINI II à la Semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l'étude GEMINI III aux Semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Ces effets ont été observés indépendamment d'une administration concomitante d'immunomodulateurs.

Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales souspopulations étudiées. Dans l'étude GEMINI II, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNF alfa. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les huit semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les quatre semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la Semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21% des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des
patients.

Les patients n'ayant pas répondu à la Semaine 6 dans l'étude GEMINI II sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les quatre semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la Semaine 10 et la Semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n'y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d'évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la Semaine 52 chez les patients non répondeurs à la Semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la Semaine 10 ou à la Semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d'une dose de vedolizumab à la Semaine 10.

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les huit semaines dans l'étude GEMINI II ont été autorisés à participer à une étude d'extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab toutes les quatre semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la Semaine 28 et chez 32 % des patients à la Semaine 52.

Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux Semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l'étude d'extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les quatre semaines.Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d'extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu'à 124 semaines.

L'analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les quatre semaines et toutes les huit semaines dans l'étude GEMINI II, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation initiale et la Semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de vedolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. La pharmacocinétique du vedolizumab n'a pas été étudiée chez les patients atteints de pochite mais elle devrait être similaire à celle observée chez les patients atteints d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn active modérée à sévère.

Chez les patients ayant reçu une administration de 300 mg de vedolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 microg/mL (ET +/- 15,51) dans la rectocolite hémorragique et de 26,8 microg/mL (ET +/- 17,45) dans la maladie de Crohn. Dans les études avec le vedolizumab par voie intraveineuse, à partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 ou 4 semaines. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 µg/mL (ET +/- 7,24) et de 38,3 microg/mL (ET +/- 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 microg/mL (ET +/- 9,08) et de 34,8 microg/mL (ET +/- 22,55).


* Distribution

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le volume de distribution du vedolizumab est d'environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du vedolizumab n'a pas été évalué. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal thérapeutique dont la liaison aux protéines plasmatiques n'est pas attendue.
Le vedolizumab ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique après une administration intraveineuse. Une dose de 450 mg de vedolizumab administrée par voie intraveineuse n'a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.


* Élimination

Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données d'administration intraveineuse et sous-cutanée indiquent que la clairance du vedolizumab est d'environ 0,162 L/jour (par voie d'élimination linéaire) et la demi-vie sérique est de 26 jours. La voie d'élimination exacte du vedolizumab n'est pas connue. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que si un faible taux d'albumine, un poids corporel élevé et un traitement antérieur avec des médicaments anti-TNF sont susceptibles d'accroître la clairance du vedolizumab, l'ampleur de leurs effets n'est pas considérée comme étant cliniquement pertinente.


* Linéarité

Le vedolizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire à des concentrations sériques supérieures à 1 microg/mL.


* Populations particulières

D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'âge n'a pas d'incidence sur la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. L'âge ne devrait pas influencer la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de pochite. Aucune étude formelle n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du vedolizumab.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le potentiel carcinogène du vedolizumab n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement sensible à cet anticorps monoclonal. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singe cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, on n'a observé aucun effet du vedolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine alpha 4 bêta 7.

Aucune étude de fertilité spécifique n'a été réalisée chez l'animal avec le vedolizumab. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant les organes reproducteurs mâles à partir des études de toxicologie en administration répétée du singe cynomolgus. Compte tenu de l'absence de liaison du vedolizumab aux tissus reproducteurs mâles chez le singe et l'homme et de la fertilité intacte du mâle observées chez la souris knockout de l'intégrine bêta 7, le vedolizumab ne devrait pas avoir d'incidence sur la fertilité masculine.

Chez le singe cynomolgus, l'administration du vedolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation n'a fait apparaître aucun effet sur la teratogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les nouveau-nés jusqu'à l'âge de 6 mois. De faibles concentrations (< 300 microgrammes/l) de vedolizumab ont été détectées au 28e jour post-partum dans le lait de 3 guenons cynomolgus sur 11 traitées avec 100 mg/kg de vedolizumab administrés toutes les 2 semaines, aucune trace n'en ayant été retrouvée chez les animaux traités à 10 mg/kg.