Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l'intestin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l'intégrine alfa 4 béta 7, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l'écotaxie intestinale. En se liant à l'intégrine alfa 4 béta 7 de certains lymphocytes, le vedolizumab inhibe l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l'écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines alfa 4 béta 1 et alfa E béta 7 ni n'en inhibe la fonction.

L'intégrine alfa 4 béta 7 est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l'inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l'inflammation gastrointestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique. Chez les primates non humains, l'inhibition de l'interaction de l'intégrine alfa 4 béta 7 et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l'écotaxie intestinale de migrer à travers l'endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur murin du vedolizumab a atténué l'inflammation gastrointestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.

Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n'étant observée.

Le vedolizumab n'a pas modifié la surveillance immunitaire et l'inflammation du système nerveux central dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n'a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). À l'inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab à des doses comprises entre 2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs alfa 4 béta 7 sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.

Le vedolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste l'absence de changement dans le rapport CD4+/CD8+ du liquide céphalorachidien avant et après l'administration de vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n'ont pas décelé d'effets sur la surveillance immunitaire du SNC.


* Efficacité clinique

- Rectocolite hémorragique

L'efficacité et la tolérance du vedolizumab dans le traitement des patients adultes atteints d'une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique > ou = 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la Semaine 6 et la Semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l'antagoniste du TNF alfa infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.

Pour l'évaluation des critères de la Semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la Semaine 0 et la Semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de > ou = 3 points et > ou = 30 % par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de < ou = 1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de < ou = 1 point) à la Semaine 6. Les données ci-dessous montrent les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 6 de l'étude GEMINI I

- Critère d'évaluation : Placebo (N = 149)
. Réponse clinique : 26%
. Rémission clinique (§) : 5%
. Cicatrisation de la muqueuse (t) : 25%

- Critère d'évaluation : Vedolizumab (N = 225)
. Réponse clinique : 47% (*)
. Rémission clinique (§) : 17% (tt)
. Cicatrisation de la muqueuse (t) : 41%(ttt)


(*) p < 0,0001
(tt) p < ou = 0,001
(ttt) p < 0,05
(§) Rémission clinique : score Mayo total < ou = 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point
(t) Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique < ou = 1 point


L'effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n'ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNF alfa et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNF alfa.

Dans l'étude GEMINI I, deux groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la Semaine 0 et la Semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la Semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la Semaine 6 ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la Semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les huit semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les quatre semaines, ou placebo toutes les quatre semaines. À partir de la Semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la Semaine 52. Les données ci-dessous montrent les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 52 de l'étude GEMINI I

- Critère d'évaluation : Placebo (N = 126 (*))
. Rémission clinique : 16%
. Réponse clinique durable (t) : 24%
. Cicatrisation de la muqueuse : 20%
. Rémission clinique durable (#) : 9%
. Rémission clinique sans corticostéroïdes (f) : 14%

- Critère d'évaluation : Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 122)
. Rémission clinique : 42% (tt)
. Réponse clinique durable (t) : 57% (tt)
. Cicatrisation de la muqueuse : 52% (tt)
. Rémission clinique durable (d) : 20% (§)
. Rémission clinique sans corticostéroïdes (f) : 31% (§)

- Critère d'évaluation : Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 125)
. Rémission clinique : 45% (tt)
. Réponse clinique durable (t) : 52% (tt)
. Cicatrisation de la muqueuse : 56% (tt)
. Rémission clinique durable (d) : 24% (ttt)
. Rémission clinique sans corticostéroïdes (f) : 45% (tt)


(*) Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la Semaine 0 et la Semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la Semaine 6 à la Semaine 52.
(tt) p < 0,0001
(ttt) p < 0,001
(§) p < 0,05
(t) Réponse clinique durable : réponse clinique aux Semaines 6 et 52
(#) Rémission clinique durable : rémission clinique aux Semaines 6 et 52
(f) Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la Semaine 6 et en rémission clinique à la Semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 72 pour le placebo, n = 70 pour le vedolizumab toutes les huit semaines et n = 73 pour le vedolizumab toutes les quatre semaines

Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales souspopulations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNF alfa. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les huit semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les quatre semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la Semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d'un traitement antérieur par antagoniste TNFalfa et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les huit semaines, du vedolizumab toutes les quatre semaines ou un placebo.

Les patients n'ayant pas répondu à la Semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les quatre semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la Semaine 10 et la Semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %).

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les huit semaines ont pu participer à une étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les quatre semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la Semaine 28 et la Semaine 52.

Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux Semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l'étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les quatre semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d'extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu'à 124 semaines.

La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et EQ-5D, qui sont des mesures générales. L'analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la Semaine 6 et la Semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les souséchelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).

- Maladie de Crohn

L'efficacité et la tolérance du vedolizumab dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d' au moins un traitement classique, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNF alfa (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'antibiotiques par voie orale ont été autorisées.

L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la Semaine 6 et la Semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir deux doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la Semaine 0 et la Semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI < ou = 150 points) à la Semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse > ou = 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la Semaine 6 (Cf. données ci-dessous).

L'étude GEMINI II comportait deux groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux Semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la Semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse > ou = 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la Semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la Semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les huit semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les quatre semaines ou placebo toutes les quatre semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la Semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la Semaine 52 (Cf. données ci-dessous).

L'étude GEMINI III était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l'efficacité à la Semaine 6 et la Semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d'au moins un traitement classique et en échec d'un traitement par antagoniste du TNF alfa (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d'au moins un traitement classique et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNF alfa. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNF alfa, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo au Semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la Semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNF alfa. Comme noté ci-dessous, bien que le critère d'évaluation principal n'ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.

Résultats d'efficacité pour les études GEMINI II et III à la Semaine 6 et la Semaine 10

-> Étude GEMINI II (Placebo)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total : 7 % (n = 148)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 4 % (n = 70)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 9 % (n = 76)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total : 26 % (n = 148)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 23 % (n = 70)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 30 % (n = 76)

- Évolution du taux de CRP de la situation initiale à la Semaine 6, médiane (microgrammes/ml)
. Au total (t) : -0,5 (n = 147)

-> Étude GEMINI II (Vedolizumab)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total : 15 % (*) (n = 220)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 11 % (n = 105)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 17 % (n = 109)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total : 31 % (t) (n = 220)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa : 24 % (n = 105)
.. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 42 % (n = 109)

- Évolution du taux de CRP de la situation initiale à la Semaine 6, médiane (microgrammes/ml)
. Au total (t) : -0,9 (n = 220)

-> Étude GEMINI III (Placebo)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total (t) : 12 % (n = 207)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt) : 12 % (n = 157)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 12 % (n = 50)

- Rémission clinique, Semaine 10
. Au total : 13 % (n = 207)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(t) : 12 % (n = 157)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 16 % (n = 50)

- Rémission clinique continue (d), (tt)
. Au total : 8 % (n = 207)
. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(ttt) : 8 % (n = 157)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 8 % (n = 50)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total (^) : 23 % (n = 207)
.. Échecs aux antagonistes du TNF alfa (ttt) : 22 % (n = 157)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa (^) : 24 % (n = 50)

-> Étude GEMINI III (Vedolizumab)

- Rémission clinique, Semaine 6
. Au total (t) : 19 % (n = 209)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt) : 15 % (§) (n = 158)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 31 % (n = 51)

- Rémission clinique, Semaine 10
. Au total : 29 % (n = 209)
.. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(t) : 27 % (n = 158)
..Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 35 % (n = 51)

- Rémission clinique continue (d), (tt)
. Au total : 15 % (n = 209)
. Échec aux antagonistes du TNF alfa (tt),(ttt) : 12 % (n = 158)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa : 26 % (n = 51)

- Amélioration de la réponse clinique, Semaine 6
. Au total (^) : 39 % (n = 209)
.. Échecs aux antagonistes du TNF alfa (ttt) : 39 % (n = 158)
. Naïf de traitement par antagonistes du TNF alfa (^) : 39 % (n = 51)

(*) p < 0,05
(t) non statistiquement significatif
(tt) critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques pré-établie
(§) non statistiquement significatif, les autres critères d‘évaluation n'ont par conséquent pas été testés
statistiquement
(ttt) n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab
(d) Rémission clinique continue : rémission clinique aux Semaines 6 et 10
(^) Critère de jugement exploratoire

Résultats d'efficacité pour GEMINI II à la Semaine 52

- Rémission clinique
. Placebo (N = 153 (*)) : 22%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 39% (t)
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 36% (tt)

- Amélioration de la réponse clinique
. Placebo (N = 153 (*)) : 30%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 44% (tt)
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 45% (tt)

- Rémission clinique sans corticostéroïdes (§)
. Placebo (N = 153 (*)) : 16%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 32% (tt)
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 29% (tt)

- Rémission clinique durable (ttt)
. Placebo (N = 153 (*)) : 14%
. Vedolizumab toutes les 8 semaines (N = 154) : 21%
. Vedolizumab toutes les 4 semaines (N = 154) : 16%

(*)Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la Semaine 0 et la Semaine 2 et randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la Semaine 6 à la Semaine 52.
(t) p < 0,001
(tt) p < 0,05
(§) Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la Semaine 6, et en rémission clinique à la Semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les huit semaines et n = 80 pour le vedolizumab toutes les quatre semaines
(ttt) Rémission clinique durable : Rémission clinique à > ou = 80 % des visites de l'étude y compris la visite finale (Semaine 52)

Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l'utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l'induction d'une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l'étude GEMINI II à la Semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l'étude GEMINI III aux Semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Ces effets ont été observés indépendamment d'une administration concomitante d'immunomodulateurs.

Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales souspopulations étudiées. Dans l'étude GEMINI II, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNF alfa. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les huit semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les quatre semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la Semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21% des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des
patients.

Les patients n'ayant pas répondu à la Semaine 6 dans l'étude GEMINI II sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les quatre semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la Semaine 10 et la Semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n'y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d'évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la Semaine 52 chez les patients non répondeurs à la Semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la Semaine 10 ou à la Semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d'une dose de vedolizumab à la Semaine 10.

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les huit semaines dans l'étude GEMINI II ont été autorisés à participer à une étude d'extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab toutes les quatre semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la Semaine 28 et chez 32 % des patients à la Semaine 52.

Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux Semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l'étude d'extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les quatre semaines.Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d'extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu'à 124 semaines.

L'analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les quatre semaines et toutes les huit semaines dans l'étude GEMINI II, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation initiale et la Semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de vedolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. La pharmacocinétique du vedolizumab n'a pas été étudiée chez les patients atteints de pochite mais elle devrait être similaire à celle observée chez les patients atteints d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn active modérée à sévère.

Chez les patients ayant reçu une administration de 300 mg de vedolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 microg/mL (ET +/- 15,51) dans la rectocolite hémorragique et de 26,8 microg/mL (ET +/- 17,45) dans la maladie de Crohn. Dans les études avec le vedolizumab par voie intraveineuse, à partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 ou 4 semaines. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 µg/mL (ET +/- 7,24) et de 38,3 microg/mL (ET +/- 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 microg/mL (ET +/- 9,08) et de 34,8 microg/mL (ET +/- 22,55).


* Distribution

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le volume de distribution du vedolizumab est d'environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du vedolizumab n'a pas été évalué. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal thérapeutique dont la liaison aux protéines plasmatiques n'est pas attendue.
Le vedolizumab ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique après une administration intraveineuse. Une dose de 450 mg de vedolizumab administrée par voie intraveineuse n'a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.


* Élimination

Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données d'administration intraveineuse et sous-cutanée indiquent que la clairance du vedolizumab est d'environ 0,162 L/jour (par voie d'élimination linéaire) et la demi-vie sérique est de 26 jours. La voie d'élimination exacte du vedolizumab n'est pas connue. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que si un faible taux d'albumine, un poids corporel élevé et un traitement antérieur avec des médicaments anti-TNF sont susceptibles d'accroître la clairance du vedolizumab, l'ampleur de leurs effets n'est pas considérée comme étant cliniquement pertinente.


* Linéarité

Le vedolizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire à des concentrations sériques supérieures à 1 microg/mL.


* Populations particulières

D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'âge n'a pas d'incidence sur la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. L'âge ne devrait pas influencer la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de pochite. Aucune étude formelle n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du vedolizumab.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le potentiel carcinogène du vedolizumab n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement sensible à cet anticorps monoclonal. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singe cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, on n'a observé aucun effet du vedolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine alpha 4 bêta 7.

Aucune étude de fertilité spécifique n'a été réalisée chez l'animal avec le vedolizumab. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant les organes reproducteurs mâles à partir des études de toxicologie en administration répétée du singe cynomolgus. Compte tenu de l'absence de liaison du vedolizumab aux tissus reproducteurs mâles chez le singe et l'homme et de la fertilité intacte du mâle observées chez la souris knockout de l'intégrine bêta 7, le vedolizumab ne devrait pas avoir d'incidence sur la fertilité masculine.

Chez le singe cynomolgus, l'administration du vedolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation n'a fait apparaître aucun effet sur la teratogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les nouveau-nés jusqu'à l'âge de 6 mois. De faibles concentrations (< 300 microgrammes/l) de vedolizumab ont été détectées au 28e jour post-partum dans le lait de 3 guenons cynomolgus sur 11 traitées avec 100 mg/kg de vedolizumab administrés toutes les 2 semaines, aucune trace n'en ayant été retrouvée chez les animaux traités à 10 mg/kg.

* Conditions de prescritption et de délivrance

Réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie.

Vedolizumab est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une rectocolite hémorragique active, modérée à sévère, ayant eu une réponse insuffisante ou une perte de réponse à un traitement conventionnel et par anti-TNFalpha (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha) ou ayant été intolérants à ces traitements.

Vedolizumab est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une maladie de Crohn active modérée à sévère ayant eu une réponse insuffisante ou une perte de réponse à un traitement conventionnel et par anti- TNF alpha (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha), ou ayant été intolérants à ces traitements.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

- Instructions pour la reconstitution et la perfusion

1. Utiliser une technique aseptique lors de la préparation de vedolizumab solution pour perfusion intraveineuse.
2. Retirer la capsule amovible du flacon et essuyer avec un tampon imbibé d'alcool. Reconstituer le vedolizumab avec 4,8 mL d'eau pour préparations injectables à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C), à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 Gauges.
3. Introduire l'aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers la paroi du flacon afin d'éviter une formation excessive de mousse.
4. Agiter délicatement le flacon pendant au moins 15 secondes. Ne pas le secouer vigoureusement ni le retourner.
5. Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) afin de permettre la reconstitution et de faire retomber la mousse ; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n'est pas complète après 20 minutes, laisser encore reposer 10 minutes.
6. Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules ou une coloration anormale avant la dilution. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée.
7. Une fois le produit dissout, retourner doucement le flacon 3 fois.
8. Prélever immédiatement 5 mL (300 mg) de vedolizumab reconstitué à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 Gauges.
9. Ajouter les 5 mL (300 mg) de vedolizumab reconstitué à 250 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et mélanger doucement la poche de perfusion (il n'est pas nécessaire de retirer 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection de la poche avant d'y ajouter vedolizumab). Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion ainsi préparée ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution à perfuser pendant 30 minutes (Cf.rubrique "Posologie").

Une fois reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée aussi vite que possible.

Ne pas conserver une quantité non utilisée de la solution reconstituée ou de la solution à perfuser en vue de la réutiliser.
Chaque flacon est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

* Mode d'administration

Vedolizumab est destiné à un usage intraveineux uniquement. Il doit être reconstitué puis dilué avant d'être administré par voie intraveineuse.

Vedolizumab est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Une surveillance des patients s'impose durant et après la perfusion (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Infections actives sévères, telles que tuberculose, septicémie, infection à cytomégalovirus et listériose, et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Aucune donnée d'essai clinique n'est disponible sur un usage concomitant du vedolizumab et d'immunosuppresseurs biologiques. Par conséquent, l'utilisation de védolizumab chez ces patients n'est pas recommandée.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Infections actives sévères, telles que tuberculose (TB), septicémie, infection à cytomégalovirus, listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi).

La prudence est de rigueur lorsqu‘une utilisation du vedolizumab chez les patients présentant une infection sévère chronique contrôlée ou ayant des antécédents d'infections récurrentes est envisagée.

Dans une étude contrôlée contre placebo sur des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de vedolizumab n'a pas abaissé les taux d'immunité contre le virus de l'hépatite B chez les sujets vaccinés par voie intramusculaire avec trois doses d'antigène de surface recombinant de l'hépatite B. Les sujets exposés au vedolizumab ont présenté des taux de séroconversion inférieurs après avoir reçu un vaccin anticholérique oral inactivé. L'effet sur les autres vaccins par voie orale ou nasale n'est pas connu. Il est recommandé d'effectuer une mise à jour des vaccins de tous les patients conformément aux recommandations de vaccination actuelles avant d'instaurer un traitement par vedolizumab. Les patients recevant un traitement par vedolizumab peuvent continuer à recevoir des vaccins inactivés. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'une infection par des vaccins vivants chez les patients recevant du vedolizumab. L'administration du vaccin contre la grippe doit se faire par injection, conformément à la pratique clinique courante. Les autres vaccins vivants ne pourront être administrés simultanément au vedolizumab que si les bénéfices l'emportent clairement sur les risques.

Vedolizumab n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Vedolizumab n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l'emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement.

Le vedolizumab par voie intraveineuse doit être administré dans un environnement médical équipé pour le traitement des réactions d'hypersensibilité aiguës incluant l'anaphylaxie, en cas de survenue. Des mesures appropriées de surveillance et de traitement médical doivent être disponibles pour un usage immédiat lors de l'administration de vedolizumab par voie intraveineuse. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant chaque perfusion. Pour les 2 premières perfusions, il convient de les garder en observation pendant environ 2 heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes et symptômes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ 1 heure après la fin de la perfusion.


* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité

Dans les études cliniques, des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées, la majeure partie étant d'une intensité légère à modérée (Cf. rubrique "Effets indésirables").

En cas de réaction liée à la perfusion sévère, de réaction anaphylactique ou d'autre réaction sévère, arrêter immédiatement l'administration de védolizumab et instaurer un traitement adapté (par ex., adrénaline et antihistaminiques) (Cf. rubrique "Contre-indications").

En cas de réaction liée à la perfusion d'intensité légère à modérée, le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion arrêtée et un traitement adapté instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère ou modérée disparaît, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (par ex., avec des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol) peut être envisagé avant la perfusion suivante pour les patients présentant des antécédents de réaction légère à modérée liée à la perfusion de vedolizumab, afin de minimiser leurs risques (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Infections

Le vedolizumab est un antagoniste sélectif de l'intégrine intestinale ne présentant aucune activité immunosuppressive systémique identifiée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le traitement par védolizumab ne doit pas être débuté chez les patients présentant des infections sévères actives jusqu'à ce que celles-ci soient contrôlées. Les médecins doivent en outre envisager de suspendre le traitement chez les patients développant une infection sévère pendant un traitement chronique sous védolizumab. La prudence est de rigueur lorsqu‘une utilisation du vedolizumab chez les patients présentant une infection sévère chronique contrôlée ou ayant des antécédents d'infections récurrentes est envisagée. Il convient d'assurer une surveillance étroite des patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Védolizumab est contre-indiqué chez les patients présentant une tuberculose active (Cf. rubrique "Contre-indications"). Avant de débuter un traitement par vedolizumab, un dépistage de la tuberculose conformément aux recommandations locales doit être réalisé. Si une tuberculose latente est diagnostiquée, un traitement antituberculeux approprié conformément aux recommandations locales doit être initié avant de commencer le traitement par vedolizumab. Lorsqu'un diagnostic de tuberculose est confirmé chez des patients en, cours de traitement par vedolizumab, celui-ci doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection tuberculeuse ait été enrayée.

Certains antagonistes de l'intégrine et quelques agents immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (JC). En se liant à l'intégrine alpha 4 bêta 7 exprimée sur les lymphocytes soumis à l'écotaxie intestinale, le vedolizumab exerce un effet immunosuppresseur intestinal spécifique. Bien qu'aucun effet immunosuppresseur systémique n'ait été observé chez les sujets sains, les effets sur la fonction du système immunitaire systémique chez les patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ne sont pas connus.

Aucun cas de LEMP n'a été rapporté dans les études cliniques avec le vedolizumab. Cependant, les professionnels de santé doivent surveiller les patients sous vedolizumab, afin de détecter une éventuelle apparition ou aggravation de signes et symptômes neurologiques tels qu'ils sont décrits dans le matériel éducatif à l'intention des médecins et envisager d'orienter les patients vers un spécialiste en neurologie si ceux-ci surviennent. Une carte d'alerte et une notice doivent être remises au patient (Cf. rubrique "Posologie"). Si une LEMP est suspectée, le traitement par vedolizumab doit être suspendu ; si celle-ci est confirmée, le traitement doit être arrêté de façon permanente.


* Tumeurs malignes

Le risque de tumeur maligne est augmenté chez les patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs peuvent accroître le risque d'apparition de tumeurs malignes (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Utilisation antérieure et concomitante de produits biologiques

Aucune donnée issue des essais cliniques portant sur le vedolizumab n'est disponible pour les patients précédemment traités par natalizumab ou rituximab. La prudence est de rigueur lorsqu'un traitement par Vedolizumab est envisagé chez ces patients.

Les patients précédemment exposés au natalizumab doivent normalement attendre un minimum de 12 semaines avant l'instauration d'un traitement par Vedolizumab, sauf si l'état clinique du patient le justifie.

Aucune donnée d'essai clinique n'est disponible sur un usage concomitant du vedolizumab et d'immunosuppresseurs biologiques. Par conséquent, l'utilisation de vedolizumab chez ces patients n'est pas recommandée.


* Vaccins vivants et oraux

Dans une étude contrôlée contre placebo sur des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de vedolizumab n'a pas abaissé les taux d'immunité contre le virus de l'hépatite B chez les sujets vaccinés par voie intramusculaire avec trois doses d'antigène de surface recombinant de l'hépatite B. Les sujets exposés au vedolizumab ont présenté des taux de séroconversion inférieurs après avoir reçu un vaccin anticholérique oral inactivé. L'effet sur les autres vaccins par voie orale ou nasale n'est pas connu. Il est recommandé d'effectuer une mise à jour des vaccins de tous les patients conformément aux recommandations de vaccination actuelles avant d'instaurer un traitement par
Vedolizumab. Les patients recevant un traitement par vedolizumab peuvent continuer à recevoir des vaccins inactivés. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'une infection par des vaccins vivants chez les patients recevant du vedolizumab. L'administration du vaccin contre la grippe doit se faire par injection, conformément à la pratique clinique courante. Les autres vaccins vivants ne pourront être administrés simultanément au vedolizumab que si les bénéfices l'emportent clairement sur les risques.


* Induction d'une rémission dans la maladie de Crohn

L'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn peut prendre jusqu'à 14 semaines chez certains patients. Les raisons n'en sont pas complètement connues mais sont probablement liées au mécanisme d'action. Il convient d'en tenir compte, en particulier chez les patients qui, au départ, présentent une maladie active sévère non précédemment traitée par des antagonistes du TNF alpha (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques")..

Les analyses exploratoires d'un sous-groupe traité dans les essais cliniques sur la maladie de Crohn ont suggéré que le vedolizumab administré chez des patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes pourrait être moins efficace pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn que chez des patients traités de façon concomitante par des corticostéroïdes (avec ou sans utilisation concomitante d'immunomodulateurs (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Il existe des données limitées sur l'utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l'emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le foetus.

- Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du vedolizumab sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

- Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement.

Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait, sont inconnus. Dans une étude sur la lactation (lait uniquement) évaluant la concentration de vedolizumab dans le lait de femmes allaitantes souffrant d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn et traitées par vedolizumab, la concentration de vedolizumab dans le lait maternel humain représentait environ 0,4 % à 2,2 % de la concentration sérique maternelle relevée dans les études historiques sur le vedolizumab. La dose journalière moyenne estimée de vedolizumab ingérée par le nourrisson était de 0,02 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 21 % de la dose journalière maternelle moyenne ajustée au poids corporel.

L'utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du traitement pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.

Le vedolizumab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, un état vertigineux ayant été signalé chez un petit nombre de patients.