Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS OTOLOGIQUES, CORTICOIDES ET ANTI-INFECTIEUX EN ASSOCIATION.

Code ATC : S02CA06

* Mécanisme d'action

Cette suspension auriculaire contient une fluoroquinolone, la ciprofloxacine, agissant comme antibactérien. L'action bactéricide de la ciprofloxacine résulte de l'inhibition de la topo-isomérase de type II (ADN gyrase) et de la topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, la reconstruction et la recombinaison de l'ADN bactérien.

Le mécanisme d'action de la dexaméthasone (corticoïde) n'est pas totalement compris. Toutefois, il est connu que les corticoïdes se fixent à des récepteurs présents dans le cytoplasme, qu'il y ait une translocation nucléaire, puis une interférence sur la transcription de gènes cibles. Les corticoïdes stimulent la transcription des protéines anti-inflammatoires et inhibent l'expression de nombreux gènes inflammatoires. La dexaméthasone a une activité anti-inflammatoire 25 fois plus puissante que l'hydrocortisone.


* Mécanisme de résistance

La résistance in vitro à la ciprofloxacine peut se développer par mutations successives entrainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine sur l'ADN gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Les mutations uniques ne donnent pas lieu à une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives de cette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou efflux actif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et en fonction de l'affinité des systèmes de transport pour les différents antibiotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes de résistance in vitro sont fréquemment observés dans les isolats cliniques. La résistance aux autres familles d'antibiotiques par des mécanismes comme ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d'efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactéries à la ciprofloxacine.

Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

-> Ciprofloxacine

* Absorption

Chez des patients pédiatriques ayant reçu localement dans l'oreille une dose de cette suspension pour instillation auriculaire, les taux de ciprofloxacine dans le sang sont très bas. Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,84 mg de ciprofloxacine au total), les concentrations maximales de ciprofloxacine (Cmax) sont atteintes dans l'heure qui suit, et sont comprises entre moins de 0,50 ng/mL à 3,45 ng/mL avec une Cmax moyenne de 1,33 ng/mL. Puis ces quantités sont éliminées avec une demi-vie d'environ 3 heures, de façon comparable aux sujets adultes recevant des doses administrées par voie orale.


* Distribution

Les études sur la distribution tissulaire réalisées sur des animaux montrent que la ciprofloxacine se répartit dans la majorité des organes et tissus. Les concentrations les plus élevées se retrouvent généralement dans le foie et les reins. Le cerveau, la graisse et les os présentent des concentrations faibles. Une augmentation de la dose entraîne une élévation proportionnelle des concentrations dans les tissus.

La distribution et l'élimination de la radioactivité sont identiques après une ou plusieurs doses. La ciprofloxacine est faiblement liée aux protéines plasmatiques. Chez les rats et les singes, la liaison varie de 20 à 40 % et est constante dans une gamme de concentrations allant de 0,02 à 2,0 microgrammes/mL.

La ciprofloxacine se retrouve dans le lait maternel des rates. La radioactivité présente dans le lait est principalement liée à la molécule-mère inchangée. Chez les rates gestantes recevant la ciprofloxacine marquée au 14C, la radioactivité se retrouve chez le fœtus, mais à des taux inférieurs à ceux observés dans le plasma maternel.


* Biotransformation

Le métabolisme de la ciprofloxacine est identique chez les rats, les singes et l'Homme. La ciprofloxacine est faiblement métabolisée et est éliminée principalement sous forme inchangée dans les urines. Le métabolisme donne des métabolites dont l'activité microbiologique est beaucoup moins importante que celle de la molécule-mère. Lors d'études in vitro réalisées sur des microsomes de foie humain et de rat, la ciprofloxacine empêche toute biotransformation des CYP1A et CYP3A du cytochrome P450. Des interactions médicamenteuses ont été montrées pour certains médicaments spécifiques pris concomitamment avec la ciprofloxacine administrée par voies intraveineuse et orale. Certaines de ces interactions ont été associées à la capacité de la ciprofloxacine à inhiber la biotransformation par les CYP1A et CYP3A du cytochrome P450.


* Elimination

La ciprofloxacine est excrétée par voie urinaire, fécale ou biliaire. Chez les rats, suite à une dose administrée par voie intraveineuse, 51 % est retrouvé dans les urines et 47 % dans les matières fécales. Chez les singes et l'Homme, l'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination. Il n'a pas été relevé de circulation entérohépatique significative chez le rat.


* Population pédiatrique

Suite à l'administration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille (8 gouttes par administration) de ce médicament chez 25 patients pédiatriques, la concentration plasmatique moyenne de ciprofloxacine Cmax était de 1,33 +/- 0,96 ng/ml. Puis les concentrations de ciprofloxacine ont diminué et n'étaient plus quantifiables (< 0,50 ng/ml) chez 21 patients, 6 heures après la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La C max moyenne de ciprofloxacine (1,33 ng/ml) était environ 570 fois moins élevée que la C max moyenne de 760 ng/ml observée chez des sujets adultes après administration thérapeutique de 250 mg de ciprofloxacine par voie orale. Le t1/2 moyen de la ciprofloxacine était d'environ 3 heures et était similaire à celui observé chez les sujets adultes après administration orale. L'exposition systémique à la ciprofloxacine observée au cours d'études cliniques après administration auriculaire de ce médicament représente un maximum chez les patients pédiatriques atteints d'otites sur aérateurs trans-tympaniques, en raison de la présence d'aérateurs trans-tympaniques sans otorrhée. L'exposition systémique à la ciprofloxacine chez les patients atteints d'otites aiguës externes après administration auriculaire de ce médicament ne serait pas aussi importante que celle observée chez les patients pédiatriques munis d'aérateurs trans-tympaniques, en raison d'une biodisponibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membrane tympanique intacte.


-> Dexaméthasone

* Absorption

Chez les patients pédiatriques ayant reçu localement dans l'oreille une dose de cette suspension pour instillation auriculaire, les taux de dexaméthasone dans le sang sont très bas. Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,28 mg de dexaméthasone au total), les concentrations maximales de dexaméthasone (Cmax) sont atteintes dans l'heure qui suit, avec une Cmax moyenne de 0,09 ng/mL. Puis ces quantités sont éliminées avec une demi-vie d'environ 4 heures, de façon comparable aux sujets adultes recevant des doses administrées par voie orale.


* Distribution

Le volume moyen de distribution chez l'Homme variait entre 0,576 et 1,15 litres/kg. Chez les animaux, les corticoïdes se distribuent dans les muscles, le foie, la peau, les intestins et les reins. Chez les rates gestantes, la dexaméthasone s'est retrouvée dans le placenta, mais les taux plasmatiques fœtaux n'ont pas dépassé les taux maternels. On a également retrouvé des traces de dexaméthasone dans le lait maternel, mais en très faible quantité. La liaison à l'albumine sérique varie approximativement de 77 à 84 %.


* Biotransformation

La principale voie d'élimination de la dexaméthasone est le métabolisme hépatique. Chez l'Homme, près de 60 % de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de 6-bêta hydroxydexaméthasone, avec de la 6-(bêta)-hydroxy-20-dihydrodexamethasone également identifiée comme métabolite urinaire important.
La dexaméthasone mère n'est pas retrouvée dans les urines. Le principal isoenzyme du cytochrome P450 responsable de la biotransformation de la dexaméthasone est le CYP3A4. Chez l'Homme, l'élimination de la dexaméthasone varie entre 0,111 et 0,225 litres/h/kg. La demi-vie d'élimination varie environ de 3 à 4,7 heures chez l'Homme. Le métabolisme de la dexaméthasone est induit par des anticonvulsivants et est inhibé par l'isoniazide et par l'itraconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4 P450.


* Population pédiatrique

Suite à l'administration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille (8 gouttes par administration) de ce médicament chez 24 patients pédiatriques, la concentration plasmatique moyenne de dexaméthasone Cmax était de 0,90 +/- 1,04 ng/ml. Puis, les concentrations de dexaméthasone ont diminué et n'étaient plus quantifiables (<0,05 ng/ml) chez 10 patients, 6 heures après la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La Cmax moyenne de dexaméthasone (0,90 ng/ml) était environ 8,8 fois moins élevée que la Cmax moyenne de 7,9 ng/ml observée chez des sujets adultes après administration d'une dose 0,5 mg de dexaméthasone par voie orale. Le t1/2 moyen de la dexaméthasone était d'environ 4 heures et était similaire à celui observé chez les sujets adultes après administration orale. L'exposition systémique à la dexaméthasone observée au cours d'études cliniques après administration auriculaire de ce médicament représente un maximum chez les patients pédiatriques atteints d'otites sur aérateurs trans-tympaniques, en raison de la présence des aérateurs trans-tympaniques sans otorrhée. L'exposition systémique à la dexaméthasone chez les patients atteints d'otites aiguës externes après administration auriculaire de ce médicament ne serait pas aussi importante que celle observée chez les patients pédiatriques munis d'aérateurs trans-tympaniques, en raison d'une biodisponibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membrane tympanique intacte.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
Aucune preuve n'atteste que l'administration auriculaire de ce médicament a des effets sur les articulations, bien qu'une administration orale de certaines quinolones ait provoqué une arthropathie chez les animaux immatures.
Les cobayes ayant reçu une instillation auriculaire de ce médicament dans l'oreille moyenne pendant un mois, n'ont montré aucune modification structurelle ou fonctionnelle des cellules cochléaires liée au médicament, ni aucune lésion des osselets.


* Potentiel mutagène et carcinogène

Les données disponibles émanant de tests de toxicologie génétique sur la ciprofloxacine et la dexaméthasone n'ont montré aucun potentiel mutagène biologiquement significatif suite à une administration auriculaire de ce médicament.
Aucune étude menée sur le long terme n'a permis d'évaluer le potentiel carcinogène de ce médicament.


* Toxicité des fonctions de reproduction

Les études topiques dermiques menées chez l'animal ont montré des effets sur les organes reproducteurs masculins, suite à l'administration sur le long terme de dexaméthasone à des doses beaucoup plus élevées que celles résultant de l'administration de ce médicament en suspension auriculaire. Les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez des rats et des souris à des doses jusqu'à six fois supérieures à celles administrées quotidiennement à l'Homme par voie orale, n'ont pas montré d'atteinte de la fertilité, ni d'atteinte chez le fœtus due à la ciprofloxacine.

Après administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 20 mg/kg, aucune toxicité maternelle n'a été observée chez le lapin, ni embryotoxicité ou tératogénicité. Les corticoïdes sont généralement tératogènes chez les animaux de laboratoires lorsqu'ils sont administrés de façon systémique à des doses relativement faibles.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Voir rubrique "Propriétés phramacodynamiques" pour les espèces habituellement sensibles.
- Otorrhées sur aérateurs trans-tympaniques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Voir rubrique "Propriétés phramacodynamiques" pour les espèces habituellement sensibles.
- Otites aiguës externes.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

* Précautions particulières d'utilisation, de manipulation et l'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Pour instillation auriculaire uniquement.
Demandez aux patients de bien agiter le flacon avant toute utilisation. La suspension doit être réchauffée en gardant le flacon dans les mains pendant quelques minutes, afin d'éviter tout vertige pouvant résulter de l'instillation d'une suspension froide. Le patient doit s'allonger l'oreille atteinte vers le haut, puis doit instiller les gouttes en tirant plusieurs fois sur le pavillon de l'oreille. Chez les patients atteints d'otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques, le tragus doit être pressé 5 fois vers l'intérieur pour faciliter la pénétration des gouttes dans l'oreille moyenne. Cette position doit être maintenue environ 5 minutes pour faciliter la pénétration des gouttes dans l'oreille. Répétez l'opération, si nécessaire, pour l'autre oreille.

Pour prévenir toute contamination de l'extrémité du compte-gouttes et limiter les risques bactériens, il convient d'éviter son contact avec le pavillon de l'oreille ou le conduit auditif externe ou les zones adjacentes. Conservez le flacon soigneusement fermé lorsqu'il n'est pas utilisé. Conservez le flacon jusqu'à la fin du traitement.


- En pratique :
Il est préférable qu'une autre personne se charge de vous instiller les gouttes. Les enfants ne doivent pas être autorisés à s'instiller eux-mêmes les gouttes.
1. Se laver les mains avec de l'eau et du savon.
2. Réchauffer et secouer le flacon
3. Instiller les gouttes. Ne pas mettre l'extrémité du compte-gouttes en contact avec les doigts, l'oreille, ou toute autre surface, sous peine de contaminer la suspension. Après avoir instillé les gouttes, suivre les instructions suivantes selon le type d'infections de l'oreille.
4. Pour les patients atteints d'infections de l'oreille moyenne munis de drains (aérateurs trans-tympaniques ou "yoyo") : pendant que le patient est allongé sur le côté, la personne administrant ce médicament doit presser délicatement le tragus de l'oreille 5 fois, dans un mouvement de pompage. Cela permet le passage des gouttes par le drain au niveau du tympan et dans l'oreille moyenne.
5. Pour les patients atteints d'infections de l'oreille externe. Pendant que le patient est allongé sur le côté, la personne administrant le médicament doit délicatement tirer sur le lobe de l'oreille, d'avant en arrière. Cela permet aux gouttes auriculaires de pénétrer dans le conduit auditif.
6. Rester sur le côté environ 5 minutes pour faciliter la pénétration des gouttes dans l'oreille.
Veiller à respecter scrupuleusement ces instructions afin que l'efficacité du médicament soit optimale. Lors de l'instillation, veiller à garder la tête à l'horizontale et éviter de la bouger trop rapidement, afin que les gouttes pénètrent dans le fond du conduit auditif et ne s'écoulent pas sur le visage.
Conserver le flacon soigneusement fermé lorsqu'il n'est pas utilisé.
Conserver le flacon jusqu'à la fin du traitement. Ne pas le conserver pas pour un usage ultérieur.
Ne pas mettre le compte-gouttes en contact avec l'oreille ou les doigts, afin d'éviter toute contamination.
Répéter les étapes 2 à 5 pour l'autre oreille, si les deux oreilles sont atteintes.


* Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Poursuivre le traitement avec la dose suivante.
Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose simple oubliée.

- Hypersensibilité à la ciprofloxacine, aux autres quinolones, à la dexaméthasone ou à l'un des excipients listés dans la rubrique "Composition"

- Infections auriculaires virales (varicelle, infections à Herpes simplex) et fongiques.

Ce médicament est réservé à usage auriculaire uniquement, n'est pas destiné à un usage ophtalmique ni à une utilisation en inhalation ni en injection.

Si l'otorrhée persiste après le traitement, ou si deux ou plusieurs épisodes d'otorrhée surviennent dans les six mois, une évaluation complémentaire est recommandée afin d'exclure tout problème sous-jacent, tel qu'un cholestéatome, un corps étranger ou une tumeur.

Comme d'autres préparations contenant des antibiotiques, l'utilisation prolongée de ce produit peut favoriser la croissance d'organismes non sensibles, dont des bactéries, des levures et des champignons. En cas de surinfection, arrêter ce médicament et initier un traitement approprié. Si après une semaine de traitement des signes ou symptômes persistent, une nouvelle évaluation complémentaire est recommandée afin de réévaluer la maladie et le traitement.

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (réactions anaphylactiques), dont certaines survenant après l'administration de la première dose, ont été observées chez des patients traités par quinolones administrés par voie générale. Certaines réactions étaient accompagnées de collapsus cardio-vasculaire, perte de connaissance, angio-oedème (oedème laryngé, pharyngé ou facial), obstruction des voies respiratoires, dyspnée, urticaire et démangeaisons. Le traitement doit être interrompu dès l'apparition d'une éruption cutanée ou de toute autre réaction d'hypersensibilité. Les réactions graves d'hypersensibilité aiguë peuvent nécessiter un traitement en urgence. L'administration d'oxygène ainsi que le dégagement des voies respiratoires devront être effectués selon les indications cliniques.

Une inflammation et une rupture des tendons peuvent survenir avec un traitement par les fluoroquinolones par voie systémique incluant la ciprofloxacine, particulièrement chez les sujets âgés et les patients traités par corticostéroïdes. Par conséquent, ce médicament doit être arrêté dès les premiers signes d'inflammation du tendon.

Les corticoïdes peuvent diminuer la réponse immunitaire et ainsi favoriser la survenue d'infections bactériennes, virales ou fongiques, et favoriser ces dernières. Ils peuvent masquer les signes cliniques d'une infection, empêchant toute reconnaissance d'inefficacité de l'antibiotique ; ils peuvent également supprimer les réactions d'hypersensibilité aux substances présentes dans le médicament.

Ce produit contient du chlorure de benzalkonium, reconnu comme irritant et susceptible de provoquer des réactions cutanées locales.

- Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont été établies ni chez les enfants âgés de moins de 6 mois atteints d'otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques ni chez les enfants âgés de moins d'un an atteints d'otites aiguës externes. Dans certaines circonstances, ce médicament pourrait être utilisé dans ces sous-populations pédiatriques après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque par le médecin, et en tenant compte du fait que même si aucun problème de sécurité ou de différence dans la physiopathologie de la maladie liée à l'utilisation de ce produit chez ces enfants n'est connu(e), l'expérience clinique est insuffisante dans ces sous-populations pédiatriques.

* Grossesse

Comme aucune étude de reproduction n'a été conduite chez l'animal, et qu'aucune étude appropriée ou comparative associant ciprofloxacine et dexaméthasone n'a été menée chez des femmes enceintes, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque encouru par le foetus (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Fertilité

Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme sur les effets de ce médicament sur la fertilité (voir aussi la rubrique "Sécurité préclinique"). Des études topiques dermiques menées chez l'animal ont montré des effets sur les organes reproducteurs masculins, à la suite de l'administration prolongée de dexaméthasone à fortes doses. Les études sur les fonctions de reproduction réalisées sur des rats et des souris à des doses jusqu'à six fois supérieures à celles administrées quotidiennement à l'Homme par voie orale, n'ont pas montré d'atteinte de la fertilité.

* Allaitement

La ciprofloxacine et les corticoïdes, sont retrouvés dans le lait à la suite d'une administration orale. Il n'est pas démontré que leur administration topique chez l'Homme conduit à une absorption systémique suffisante, susceptible d'entraîner des quantités détectables dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Une attention particulière doit être portée lorsque ce médicament est administré pendant l'allaitement.

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.