Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01XE13.


* Mécanisme d'action

L 'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB.
L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.


* Effets pharmacodynamiques

La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l'EGFR définit un sous type moléculaire particulier de cancer bronchique.

Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l'EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l'EGFR moins fréquentes de l'exon 18 (G719X) et de l'exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l'exon 20.

L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK-EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D'autres mécanismes possibles de résistance à l'afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et l'amplification du gène MET a été observée en clinique.


* Efficacité et sécurité clinique

Afatinib chez les patients atteints d'un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) avec mutations de l'EGFR

- LUX-Lung 3
En première ligne, l'efficacité et la sécurité d'afatinib chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert. Les patients ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (Polymerase Chain Reaction : PCR) (TheraScreen : Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir GIOTRIF 40 mg une fois par jour ou pémétrexed/cisplatine jusqu'à 6 cycles au maximum.
Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 61 ans, l'indice de performance ECOG initial était de 0 (39 %) ou 1 (61 %), 26 % étaient Caucasiens et 72 % Asiatiques. 89% des patients avaient des mutations fréquentes de l'EGFR (Del 19 ou L858R).

Le critère principal de jugement était la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS) sur la base d'une revue indépendante; les critères de jugement secondaires comprenaient la survie globale (Overall survival : OS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR). Au moment de l'analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5 %) dans le bras afatinib et 70 patients (60,9 %) dans le bras chimiothérapie avaient présenté un événement contribuant à l'analyse de la PFS, c'est à dire une progression de la maladie déterminée après une revue centralisée indépendante ou un décès.

Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

- LUX-Lung 6
L'efficacité et la sécurité d'afatinib chez les patients asiatiques atteints d'un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique de stade IIIB/IV avec mutation de l'EGFR, ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en ouvert. De même que pour l'étude LUX-Lung 3, les patients atteints d'un CBNPC non précédemment traité ont été testés pour les mutations de l'EGFR par le test TheraScreen : Kit de Mutation EGFR29 (Qiagen Manchester Ltd). Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 58 ans et tous les patients étaient d'origine asiatique. Les patients porteurs de mutations fréquentes de l'EGFR représentaient 89 % de la population de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était la PFS évaluée par une revue indépendante centralisée ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'OS et l'ORR.
Les deux études ont montré une amélioration significative de la PFS chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et traités par afatinib comparé à la chimiothérapie. Les résultats d'efficacité sont résumés dans la figure 1 (LUX-Lung 3) et les études LUX-Lung 3 et 6. Les données ci-dessous montrent les résultats pour les sous-groupes de patients porteurs de deux mutations fréquentes de l'EGFR - Del 19 et L858R.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS établie sur la base d'une revue indépendante par groupe de traitement dans l'étude LUX-Lung 3 (population globale) (Cf. RCP)

Résultats d'efficacité de GIOTRIF vs. pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs. gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) (revue indépendante)

- LUX-Lung 3
. Afatinib (N = 230)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 11,2
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,58 (0,43-0,78)
.. Valeur de p (1) : 0,0002
.. Taux de PFS à 1 an : 48,1 %
.. Taux de réponse objective (CR + PR) (2) : 56,5 %
.. Odds Ratio (OR) IC à 95 %) : 4,80 (2,89-8,08)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 28,2
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,88 (0,66-1,17)
.. Valeur de p (1) : 0,3850
. Pémétrexed/ Cisplatine (N = 115)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 6,9
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,58 (0,43-0,78)
.. Valeur de p (1) : 0,0002
.. Taux de PFS à 1 an : 22,0 %
.. Taux de réponse objective (CR + PR) (2) : 22,6 %
.. Odds Ratio (OR) IC à 95 %) : 4,80 (2,89-8,08)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 28,2
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,88 (0,66-1,17)
.. Valeur de p (1) : 0,3850

- LUX-Lung 6
. Afatinib (N = 242)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 11,0
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,28 (0,20-0,39)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Taux de PFS à 1 an : 46,7 %
.. Taux de réponse objective (CR + PR) (2) : 67,8 %
.. Odds Ratio (OR) IC à 95 %) : 7,57 (4,52-12,68)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 23,1
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,93 (0,72-1,22)
.. Valeur de p (1) : 0,6137
. Gemcitabine/ Cisplatine (N = 122)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 5,6
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,28 (0,20-0,39)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Taux de PFS à 1 an : 2,1 %
.. Taux de réponse objective (CR + PR) (2) : 23,0 %
.. Odds Ratio (OR) IC à 95 %) : 7,57 (4,52-12,68)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 23,5
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,93 (0,72-1,22)
.. Valeur de p (1) : 0,6137

(1) Valeur de p pour la PFS/l'OS basée sur un test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse
objective basée sur une régression logistique
(2) CR (Complete Response) = réponse complète ; PR (Partial Response) = réponse partielle

Résultats d'efficacité en termes de PFS et d'OS d'afatinib vs. pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et d'afatinib vs. gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes de mutation de l'EGFR prédéfinis Del 19 et L858R (revue indépendante)

-> LUX-Lung 3

- Del 19

. Afatinib (N = 112)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 13,8
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,26 (0,17-0,42)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 33,3
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,54 (0,36-0,79)
.. Valeur de p (1) : 0,0015

. Pémétrexed/ Cisplatine (N = 57)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 5,6
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,26 (0,17-0,42)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 21,1
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,54 (0,36-0,79)
Valeur de p (1) : 0,0015

L858R

. Afatinib (N = 91)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 10,8
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,75 (0,48-1,19)
.. Valeur de p (1) : 0,2191
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 27,6
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 1,30 (0,80-2,11)
.. Valeur de p (1) : 0,2919

. Pémétrexed/ Cisplatine (N = 47)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 8,1
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,31 (0,19-0,52)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 40,3
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 1,30 (0,80-2,11)
.. Valeur de p (1) : 0,2919

-> LUX-Lung 6

Del 19

. Afatinib (N = 124)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 13,1
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,20 (0,13-0,33)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 31,4
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,64 (0,44-0,94)
.. Valeur de p (1) : 0,0229

. Gemcitabine/ Cisplatine (N = 62)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 5,6
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,20 (0,13-0,33)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 18,4
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,64 (0,44-0,94)
.. Valeur de p (1) : 0,0229

L858R

. Afatinib (N = 92)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 9,6
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,31 (0,19-0,52)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 19,6
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 1,22 (0,81-1,83)
.. Valeur de p (1) : 0,3432

. Pémétrexed/ Cisplatine (N = 46)
.. Survie sans progression Mois (médiane) : 5,6
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 0,31 (0,19-0,52)
.. Valeur de p (1) : < 0,0001
.. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 24,3
.. Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) : 1,22 (0,81-1,83)
.. Valeur de p (1) : 0,3432

(1) Valeur de p pour la PFS/l'OS basée sur un test du log-rank stratifié

Dans le sous-groupe prédéfini des mutations fréquentes (combinaison de Del 19 et L858R) pour afatinib et la chimiothérapie, la PFS médiane était de 13,6 mois vs. 6,9 mois (HR 0,48 ; IC à 95 % 0,35-0,66 ; p < 0,0001 ; N = 307) pour l'étude LUX-Lung 3, et de 11,0 mois vs. 5,6 mois (HR 0,24 ; IC à 95 % 0,17-0,35 ; p < 0,0001 ; N = 324) pour l'étude LUX-Lung 6, respectivement.

Le bénéfice de PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et a retardé le temps jusqu'à détérioration (Cf. données ci-dessous). Au cours du temps, les scores moyens de la qualité de vie globale, de l'état de santé global et des activités physiques, cognitives, émotionnelles et de la vie quotidienne, du travail et des loisirs ont été significativement meilleurs avec afatinib.

Résultats concernant les symptômes sous GIOTRIF vs. la chimiothérapie dans les études LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)

LUX-Lung 3

- Toux
. % de patients avec une amélioration (a) : 67 % vs. 60 % ; p = 0,2133
. Temps médian jusqu'à détérioration (mois) (a),(b) : 27,0 vs. 8,0 HR 0,60 ; p = 0,0062

- Dyspnée
. % de patients avec une amélioration (a) : 65 % vs. 50 % ; p = 0,0078
. Temps médian jusqu'à détérioration (mois) (a),(b) : 10,4 vs. 2,9 HR 0,68 ; p = 0,0129

- Douleur
. % de patients avec une amélioration (a) : 60 % vs. 48 % ; p = 0,0427
. Temps médian jusqu'à détérioration (mois) (a),(b) : 4,2 vs. 3,1 HR 0,83 ; p = 0,1882

LUX-Lung 6

- Toux
. % de patients avec une amélioration (a) : 76 % vs. 55 % ; p = 0,0003
. Temps médian jusqu'à détérioration (mois) (a),(b) : 31,1 vs. 10,3 HR 0,46 ; p = 0,0001

- Dyspnée
. % de patients avec une amélioration (a) : 71 % vs. 48 % ; p < 0,0001
. Temps médian jusqu'à détérioration (mois) (a),(b) : 7,7 vs. 1,7 HR 0,53 ; p < 0,0001

- Douleur
. % de patients avec une amélioration (a) : 65 % vs. 47 % ; p = 0,0017
. Temps médian jusqu'à détérioration (mois) (a),(b) : 6,9 vs. 3,4 HR 0,70 ; p = 0,0220

(a) Valeurs présentées pour afatinib vs. la chimiothérapie, valeur de p basée sur une régression logistique
(b) Valeur de p pour le temps jusqu'à détérioration basée sur un test du log-rank stratifié


* LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 est une étude de phase II, mono bras, menée chez 129 patients naïfs de TKI anti EGFR atteints d'un adénocarcinome bronchique de stade IIIB ou IV avec mutation de l'EGFR. Les patients ont été inclus en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c'est-à-dire après échec d'une chimiothérapie antérieure). Chez les 61 patients traités en première ligne, le taux de réponse objective confirmé était de 65,6 % et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate : DCR) était de 86,9 % sur la base de la revue indépendante. La PFS médiane était de 12,0 mois sur la base de la revue indépendante. De la même manière, l'efficacité a été élevée dans le groupe des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie (N = 68 ; ORR de 57,4 % ; PFS médiane de 8 mois sur la base de la revue indépendante). L'OS médiane actualisée en première et deuxième ligne était respectivement de
31,7 mois et 23,6 mois.


* LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 est une étude de Phase IIb randomisée, en ouvert, internationale, portant sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de GIOTRIF chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen EGFR RGQ, Qiagen Manchester Ltd. Les patients (N = 319) ont été randomisés (1 :1) pour recevoir afatinib 40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) ou géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).

Parmi les patients randomisés, 62 % étaient des femmes; l'âge médian était 63 ans ; 16 % des patients avaient des métastases cérébrales ; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était 0 (31 %) ou 1 (69 %) ; 57 % des patients étaient asiatiques et 43 % n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux, a mis en évidence que 58 % des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42% présentaient une substitution dans l'exon 21 L858R.

Les co-critères principaux d'évaluation incluent la PFS revue par un comité indépendant et l'OS. Les critères d'évaluation secondaires incluent l'ORR et le DCR. GIOTRIF améliore de manière significative la PFS et l'ORR chez les patients EGFR mutés comparativement au géfinitib. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de ce médicament versus géfitinib (LUX-Lung 7) basés sur la première analyse réalisée en Août 2015.

Hazard Ratio (HR) / Odds Ratio (OR) (IC à 95 %) p (2)

- Afatinib (N = 160)
. PFS médiane (en mois), Population de l'étude : 11
. Taux de PFS à 18 mois : 27 %
. Taux de PFS à 24 mois : 18 %
. OS médiane (en mois) (1), Population de l'étude : 27,9
. En vie à 18 mois : 71 %
. En vie à 24 mois : 61 %
. Taux de réponse objective (RC + RP) (3) : 70 %

- Géfitinib (N = 159)
. PFS médiane (en mois), Population de l'étude : 10,9
. Taux de PFS à 18 mois : 15 %
. Taux de PFS à 24 mois : 8 %
. OS médiane (en mois) (1), Population de l'étude : 24,5
. En vie à 18 mois : 67 %
. En vie à 24 mois : 51 %
. Taux de réponse objective (RC + RP) (3) : 56 %

- Afatinib (N = 160)
. PFS médiane (en mois), Population de l'étude : HR 0,73 (0,57-0,95) 0,0165
. OS médiane (en mois) (1), Population de l'étude : HR 0,86 (0,66, 1,12) 0,2580
. Taux de réponse objective (RC + RP) (3) : OR 1,87 (1,12, 2,99) 0,0083

(1) Résultats de l'OS reposant essentiellement sur l'analyse de l'OS effectuée en avril 2016 après 109 évènements (68,1 %) et 117 évènements (73,6 %) dans, respectivement, les bras de ce médicament et géfitinib.
(2) Valeur de p pour la PFS/OS basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective calculée sur une régression logistique stratifiée.
(3) RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.

Le Hazard ratio de la PFS pour les patients porteurs des mutations del 19 et des mutations L858R était de 0,76 (IC à 95 % [0,55 à 1,06] ; p = 0,1071), et de 0,71 (IC à 95 % [0,47 à 1,06] ; p = 0,0856) pour, respectivement, les bras afatinib et géfitinib.


* Analyse de l'efficacité de ce médicament chez des patients naïfs de TKI anti-EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6)

A partir de trois études cliniques portant sur ce médicament, et pour lesquelles un génotypage tumoral prospectif était effectué (études de Phase 3 LUX-Lung 3 et -6, et étude de Phase 2 simple bras LUXLung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs de TKI présentant des adénocarcinomes bronchiques avancés (Stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l'EGFR, définies comme étant toutes mutations autre que les mutations Del 19 et L858R. Les patients ont été traités par ce médicament 40 mg (dans les trois études) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.

Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N=18), L861Q (N=16) ou S7681 (N=8), l'ORR confirmé était respectivement de 72,2 %, 56,3 %, 75,0 %, et la durée médiane de réponse était respectivement de 13,2 mois, 12,9 mois et 26,3 mois.

Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N=23), l'ORR confirmé était de 8,7 % et la durée médiane de la réponse était de 7,1 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N=14), l'ORR confirmé était de 14,3 % et la durée médiane de réponse était de 8,3 mois.


* Afatinib chez les patients atteints de CBNPC de type épidermoïde.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'afatinib en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde de stade avancé ont été étudiées dans l'essai LUX-Lung 8, un essai international, randomisé, en ouvert, de phase III. Les patients qui avaient reçu au moins quatre cycles de traitement à base de platine en première ligne de traitement ont été ensuite randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir quotidiennement afatinib 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu'à progression de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (PFS) ; la survie globale (OS) était le principal critère d'évaluation secondaire. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient les suivants : ORR, taux de contrôle de la maladie, modification de taille tumorale et qualité de vie (HRQOL).
La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (84 %), blancs (73 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (95 %) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (67 %) et de 0 (33 %). Ce médicament administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la PFS et l'OS des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde par rapport à erlotinib. Les résultats d'efficacité au moment de l'analyse principale de l'OS incluant tous les patients randomisés sont résumés ci-dessous.

Résultats de l'efficacité d'afatinib comparé à erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8, basés sur l'analyse principale de l'OS incluant tous les patients randomisés.

- Afatinib (N = 398)
. Survie sans progression (PFS) Mois (médiane) : 2,63
. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 7,92
. En vie à 12 mois : 36,4 %
. En vie à 18 mois : 22,0 %
. Taux de réponse objective (RC + RP) (1) : 5,5 %
. Médiane de durée de réponse Mois (médiane) : 7,29

- Erlotinib (N = 397)
. Survie sans progression (PFS) Mois (médiane) : 1,94
. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 6,77
. En vie à 12 mois : 28,2 %
. En vie à 18 mois : 14,4 %
. Taux de réponse objective (RC + RP) (1) : 2,8 %
. Médiane de durée de réponse Mois (médiane) : 3,71

- Hasard Ratio Odds ratio (IC à 95 %)
. Survie sans progression (PFS) Mois (médiane) : HR 0,81 (0,69 à 0,96)
. Survie globale (OS) Mois (médiane) : HR 0,81 (0,69 à 0,95)
. En vie à 12 mois : -
. En vie à 18 mois : -
. Taux de réponse objective (RC + RP) (1) : OR 2,06 (0,98 à 4,32)
. Médiane de durée de réponse Mois (médiane) : -

- p (2)
. Survie sans progression (PFS) Mois (médiane) : 0,0103
. Survie globale (OS) Mois (médiane) : 0,0077
. En vie à 12 mois : -
. En vie à 18 mois : -
. Taux de réponse objective (RC + RP) (1) : 0,0551
. Médiane de durée de réponse Mois (médiane) : -

(1) RC = réponse complète ; RP = réponse partielle
(2) valeur de p pour la PFS/OS basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponses objectives et le taux de contrôle de la maladie basés sur la régression
Le hasard ratio de la survie globale chez les patients âgés de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95 % : 0,55 à 0,85) et, chez les patients âgés de 65 ans et plus, il était de 0,95 (IC à 95 % : 0,76 à 1,19).

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour l'OS en fonction du groupe de traitement dans l'étude LUX Lung 8 (Cf. RCP)

Le bénéfice en terme de PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et d'un délai dans la détérioration de l'état des patients (Cf. données ci-dessous).

Évolution des symptômes pour afatinib comparé à l'erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

- Toux
. % de patients améliorés (a), (c) : 43 % vs. 35 % ; p = 0,0294
. Délai écoulé jusqu'à la détérioration (mois) (b), (c) : 4,5 vs. 3,7 HR 0,89 ; p = 0.2562

- Dyspnée
. % de patients améliorés (a), (c) : 51% vs. 44%; p = 0,0605
. Délai écoulé jusqu'à la détérioration (mois) (b), (c) : 2,6 vs. 1,9 HR 0,79 ; p = 0,0078
- Douleur
. % de patients améliorés (a), (c) : 40% vs. 39%; p = 0,7752
. Délai écoulé jusqu'à la détérioration (mois) (b), (c) : 2,5 vs. 2,4 HR 0,99 ; p = 0,8690

(a) valeurs présentées pour ce médicament versus erlotinib, la valeur de p est basée sur une régression logistique.
(b) valeur de p pour le délai jusqu'à détérioration de l'état du patient basé sur un test du log-rank stratifié.
(c) Les valeurs de p n'ont pas été ajustées pour la multiplicité.

L'efficacité sur les tumeurs non-mutées EGFR n'a pas été établie.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du CBNPC (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après administration orale d'afatinib, les Cmax d'afatinib ont été observées après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-infini ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50 % (Cmax) et 39 % (ASC0-8) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de l'ASC 0-infini a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise d'afatinib ou 1 heure après la prise. Les aliments ne doivent donc pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise d'afatinib (Cf. rubriques "Posologie" et "Interactions").


* Distribution

In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95 %. L'afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et covalente.

* Biotransformation

Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines.


* Élimination

Dans l'espèce humaine, l'afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L'afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d'environ 37 heures. Par conséquent, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC 0-infini) et 2,11 (Cmax). La demivie terminale a été estimée à 344 h chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l'afatinib..


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Moins de 5 % d'une dose unique d'afatinib est excrété par voie rénale. L'exposition à l'afatinib chez des patients insuffisants rénaux a été comparée à l'exposition chez des volontaires sains après administration d'une dose unique de 40 mg d'afatinib. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (n=8 ; DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2 selon la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease], l'exposition était de 101 % (Cmax) et de 122 % (ASC 0-tz) comparativement à leurs témoins sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (n=8 ; DFGe 15- 29 ml/min/1,73 m2 selon la formule MDRD), l'exposition était de 122 % (Cmax) et de 150 % (ASC0-tz) comparativement à leurs témoins sains. Sur la base de cet essai et de l'analyse pharmacocinétique de
population des données issues des essais cliniques menés sur différents types de tumeur, il a été conclu qu'il n'était pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2), mais les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère devaient être surveillés (Cf. "Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières" ci-dessous ainsi que la rubrique "Posologie"). Afatinib n'a pas été étudié chez les patients dont le DFGe est < 15 ml/min/1,73 m2) ou qui sont sous dialyse.

- Insuffisance hépatique
L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg d'afatinib. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux (Cf. “Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières ” ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparait nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Cf. rubrique "Posologie"). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par afatinib en monothérapie. Aucune adaptation de la posologie initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.

- Age
Aucun impact significatif de l'âge (intervalle : 28 ans-87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.

- Poids corporel
L'exposition plasmatique (ASC tau,ss) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5ème percentile) et elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5ème percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).

- Sexe
L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASC tau,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les hommes.

- Ethnie
L'ethnie n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'afatinib sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur les groupes ethniques Asiatiques, Blancs et Noirs. Les données issues de groupes éthniques Noirs étaient limitées.

- Insuffisance rénale
L'exposition à l'afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft Gault), c'est-à-dire que pour un patient avec une ClCr de 60 mL/min ou 30 mL/min, l'exposition (ASC téta,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 mL/min ou 120 mL/min, elle a diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 mL/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).

- Insuffisance hépatique
Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l'insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées.

- Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients
Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente.
Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool (données limitées) ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.


* Autres informations sur les interactions médicamenteuses

- Interactions avec les systèmes de transport des médicaments
Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition des transporteurs OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont considérées comme peu probables.

- Interactions avec les enzymes du Cytochrome P450 (CYP)
Dans l'espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib. Environ 2 % de la dose d'afatinib ont été métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être quantitativement détectée. L'afatinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d'autres médicaments qui modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.

- Effet de l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l'afatinib
Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition de l'UGT1A1 sont considérées comme peu probables.

L'administration orale de doses uniques à des souris et des rats a indiqué un faible potentiel de toxicité aiguë de l'afatinib. Dans les études avec administration orale répétée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez le cochon nain, les principaux effets identifiés ont concerné la peau (modifications dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tube digestif (diarrhée, érosions dans l'estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le cochon nain) et les reins (nécrose papillaire chez le rat). Selon le cas, ces modifications se sont produites à des niveaux d'exposition inférieurs, similaires ou supérieurs aux niveaux cliniquement pertinents. De plus, dans divers organes, une atrophie de l'épithélium médiée par la pharmacodynamie a été observée dans les deux espèces.


* Toxicité sur la reproduction

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR, afatinib compris, peuvent avoir des effets nocifs sur le foetus. Les études de développement embryologique et foetal menées sur l'afatinib n'ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité. L'exposition systémique totale (ASC) respective a été soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat) soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.

L'afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rates au 11ème jour de la lactation a été excrété dans le lait maternel.

Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles traités jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L'exposition systémique totale (ASC0-24) chez les rats mâles et femelles a été similaire ou inférieure à celle observée chez les patients (respectivement 1,3 fois et 0,51 fois).

Une étude chez le rat traité jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur le développement pré-/postnatal. L'exposition systémique totale (ASC0-24) la plus élevée chez les rates
été inférieure à celle observée chez des patients (0,23 fois).


* Phototoxicité

Un test in vitro 3T3 a montré que l'afatinib peut avoir un potentiel phototoxique.


* Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec afatinib.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services cancérologie et oncologie médicale.

Afatinib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes naïfs de TKI anti EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l'EGFR.

Afatinib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament s'administre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant 15 min au maximum, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 ml d'eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être administrée au moyen d'une sonde gastrique.

Ce médicament doit être pris sans nourriture. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures
avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Oubli d'une dose
Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.


* Quand prendre ce médicament (Cf.Notice)

- Il est important de ne pas prendre ce médicament avec des aliments
- Prenez ce médicament au moins 1 heure avant de manger ou
- Si vous avez déjà mangé, attendez au moins 3 heures avant de prendre ce médicament.
- Prenez ce médicament une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Cela vous permettra de vous souvenir plus facilement qu'il faut prendre ce médicament.
- Ne cassez pas, ne croquez pas ou n'écrasez pas le comprimé.
- Avalez le comprimé en entier avec un verre d'eau plate.

Ce médicment se prend par la bouche. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, dispersez-le dans un verre d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Mettez le comprimé dans l'eau, sans l'écraser, et agitez de temps à autre pendant 15 minutes au maximum, jusqu'à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules. Buvez le liquide immédiatement. Remplissez à nouveau le verre avec de l'eau et buvez-la pour être certain d'avoir pris tout le médicament.

Si vous ne pouvez pas avaler et avez une sonde gastrique, votre médecin pourrait demander que ce médicament vous soit administré par la sonde.


* Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf.Notice)

Contactez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Vous pourriez présenter une augmentation des effets indésirables et votre médecin pourra interrompre votre traitement et vous administrer un traitement symptomatique.


* Si vous arrêtez de prendre ce médicament (Cf.Notice)

N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans d'abord consulter votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous ne prenez pas ce médicament comme prescrit par votre médecin, votre cancer pourrait se développer de nouveau.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous afatinib, le traitement doit être arrêté.

Le traitement par ce médicament n'est pas recommandé chez les patients qui présentent un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2) ou qui sont en dialyse.

Le traitement par ce médicament n'est pas recommandé chez les patients qui présentent un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2) ou qui sont en dialyse.

Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'afatinib dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'afatinib dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'afatinib dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'afatinib dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé

Hypersensibilité à l'afatinib ou à l'un des excipients

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par ce médicament, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le foetus

* Évaluation du statut mutationnel de l'EGFR

Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs.


* Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée sévère, ont été rapportés chez des patients traités par afatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale, ayant conduit au décès dans de rares cas. La diarrhée est généralement apparue au cours des 2 premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement.

La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit débuter dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être initié dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par afatinib et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (Cf. rubrique "Posologie"). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.


* Événements indésirables cutanés

Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateuse et acnéique légère ou modérée et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et d'utiliser une crème écran solaire. Une prise en charge précoce (par exemple, avec des émollients, des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par afatinib. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (Cf. rubrique "Posologie"), une intervention thérapeutique supplémentaire et l'orientation vers un spécialiste de la prise en charge de ces effets dermatologiques.

La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par ce médicament doit être interrompu ou arrêté en cas d'apparition de bulles, de vésicules ou d'exfoliations sévères (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente

Une exposition plus élevée à l'afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d'effets indésirables, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.


* Affection pulmonaire interstitielle (API)

Des cas d'API ou des effets indésirables à type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant afatinib pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables à type d'API ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités avec afatinib dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % des patients ayant des effets indésirables à type d'API de grade CTCAE > ou = 3). Les patients avec un antécédent d'API n'ont pas été étudiés.

L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, afatinib doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être initié si nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance hépatique sévère

Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par ce médicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs favorisants chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de la tumeur sous-jacente. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de grade 3 de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traités par 40 mg/jour, avec des tests hépatiques initiaux normaux. Dans l'essai LUX-Lung 3, les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus élevées chez les patients avec des tests hépatiques
initiaux anormaux. Les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 n'ont pas été observées chez les patients ayant un bilan hépatique initial anormal dans l'essai LUX-Lung 8 (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire en cas d'aggravation de la fonction hépatique (Cf. rubrique "Posologie"). Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous afatinib, le traitement doit être arrêté.


* Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par ce médicament chez 0,2 % des patients inclus dans l'ensemble des essais cliniques contrôlés et randomisés. Dans la majorité des cas, la perforation gastro-intestinale était associée à d'autres facteurs de risque connus, incluant la prise concomitante de médicaments tels que des corticostéroïdes, des AINS ou des agents anti-angiogéniques, un antécédent sous-jacent d'ulcère gastro-intestinal, une affection diverticulaire sous-jacente, l'âge ou la présence de métastases intestinales aux sites de perforation. Chez les patients traités par ce médicament développant une perforation gastro-intestinale, le traitement doit être définitivement arrêté.


* Kératite

Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcération (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Fonction ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Les données des essais cliniques disponibles ne suggèrent pas que ce médicament entraîne un effet indésirable sur la contractilité cardiaque. Toutefois, ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit être envisagée.

Chez les patients ayant une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.


* Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp)

La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut réduire l'exposition à l'afatinib (Cf. rubrique "Interactions").


* Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le foetus.

Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables étaient limitées au niveau des doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux taux observés chez les patients (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par ce médicament, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le foetus.

- Fertilité
Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

- Femmes en âge de procréer
Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par afatinib. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

Ce médicment a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportés chez certains patients (Cf. rubrique "Effets indésirables") ; ces effets sont susceptibles d'affecter la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.