Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AK02


* Mécanisme d´action

Le tériflunomide est un agent immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de manière sélective et réversible l'enzyme mitochondriale dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH), qui se lie de manière fonctionnelle à la chaine respiratoire. En conséquence de cette inhibition, le tériflunomide diminue généralement la prolifération des cellules à division rapide qui dépendent de la synthèse de novo de pyrimidine pour se multiplier. Le mécanisme d'action exact du tériflunomide dans la SEP est encore mal connu et pourrait impliquer une réduction du nombre de lymphocytes activés.


* Effets pharmacodynamiques

- Système immunitaire
Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang : dans les études contrôlées contre placebo, une dose de 14 mg de tériflunomide une fois par jour a entraîné une faible diminution moyenne du nombre de lymphocytes, inférieure à 0,3 x 10 puissance 9/l, survenue au cours des 3 premiers mois de traitement. Ces valeurs sont restées stables jusqu'à la fin du traitement.

- Risque de prolongation de l'intervalle QT
Dans une étude contrôlée contre placebo approfondie sur l'intervalle QT menée chez des sujets sains avec le tériflunomide à la concentration moyenne à l'équilibre, il n'a pas été démontré de potentiel de prolongation de l'intervalle QTc par rapport au placebo : la principale différence moyenne appariée dans le temps observée entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant de 6,45 ms.

- Effet sur la fonction des tubules rénaux
Dans les études contrôlées contre placebo, des diminutions moyennes de l'uricémie de l'ordre de 20% à 30% ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au groupe placebo. Une diminution moyenne de la phosphorémie de l'ordre de 10 % a été observée dans le groupe tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à l'excrétion tubulaire et non à des modifications de la fonction glomérulaire.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de tériflunomide a été démontrée dans deux études contrôlées contre placebo, les études TEMSO et
TOWER, évaluant l'administration de doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7 mg et 14 mg chez des patients adultes atteints de SEP récurrente.

Au total, 1 088 patients souffrant de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude TEMSO ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=359) de tériflunomide ou un placebo (n= 363) pendant 108 semaines. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé et un tableau clinique de SEP (d'après les critères Mc Donald 2001) avec ou sans progression et avaient connu au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. À l'inclusion, les patients avaient un score < ou = 5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de sclérose en plaques rémittente (91,5%) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive avec poussées (4,7%) ou primaire progressive avec poussée (3,9%). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédent le traitement était de 1,4 avec 36,2% des patients présentant des lésions rehaussées par le gadolinium à l'inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2.50, 249 patients (22.9%) avaient un score > 3.5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 7,7 ans. La majorité des patients (73%) n'avait pas reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédant l'inclusion dans l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés ci-dessous.

Les résultats de sécurité à long terme de la phase d'extension de l'étude TEMSO (durée médiane du traitement d'environ 5 ans, durée maximale de traitement d'environ 8,5 ans) n'ont pas présenté de donnée nouvelle ou inattendue en termes de sécurité.

Au total, 1 169 patients atteints de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude TOWER ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n=408) ou 14 mg (n=372) de tériflunomide ou un placebo (n= 389) pendant une durée de traitement variable se terminant 48 semaines après la randomisation du dernier patient. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé (d'après les critères Mc Donald 2005) et un tableau clinique de SEP avec ou sans progression, avec au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. À l'inclusion, les patients avaient un score < ou = 5.5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteint de sclérose en plaques rémittente (97,5%) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive avec poussées (0,8%) ou primaire progressive avec poussées (1,7%). Le nombre moyen de poussées dans l'année précédant le traitement était de 1,4. Aucune donnée n'est disponible concernant le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l'inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2.50, 298 patients (25,5%) avaient un score EDSS > 3.5 à l'inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 8,0 ans. La majorité des patients (67,2%) n'avait pas reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédent l'inclusion dans l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés ci-dessous.

Résultats principaux (pour la dose approuvée, population en ITT )

-> Etude TEMSO

- N
. Tériflunomide 14 mg : 358
. Placebo : 363

Critères cliniques

- Taux annualisé de poussées
. Tériflunomide 14 mg : 0,37
. Placebo : 0,54

- Différence de risque (IC95%) : -0,17 (-0,26, -0,08) (***)

- Patients sans poussée
. Tériflunomide 14 mg : 56,5%
. Placebo : 45,6%

semaine 108
. Risque relatif (IC95%) : 0,72 (0,58 - 0,89) (**)
. Progression du handicap confirmée à 3 mois :
.. Tériflunomide 14 mg : 20,2%
.. Placebo : 27,3%

- semaine 108
. Risque relatif (IC95%) : 0,70 (0,51 - 0.97) (*)
. Progression du handicap confirmée à 6 mois :
.. Tériflunomide 14 mg : 13,8%
.. Placebo : 18,7%

- semaine 108
. Risque relatif (IC95%) : 0,75 (0,50 - 1,11)

Critères IRM

- Augmentation de la charge lésionnelle
. Tériflunomide 14 mg : 0,72
. Placebo : 2,21

- semaine 108 (1)
. Réduction par rapport au placebo : 67% (***)

- Nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium à 108 semaines
. Tériflunomide 14 mg : 0,38
. Placebo : 1,18

- Réduction par rapport au placebo (IC95%) : -0,80 (-1,20 -0,39) (****)

- Nombre de lésion active unique / IRM
.. Tériflunomide 14 mg : 0,75
.. Placebo : 2,46
- Réduction par rapport au placebo (IC95%) : 69%, (59%; 77%) (****)

-> Etude TOWER

- N
. Tériflunomide 14 mg : 370
. Placebo : 388

Critères cliniques

- Taux annualisé de poussées
. Tériflunomide 14 mg : 0,32
. Placebo : 0,50

- Différence de risque (IC95%) : -0,18 (-0,27, -0,09) (****)

- Patients sans poussée
. Tériflunomide 14 mg : 57,1%
. Placebo : 46,8%

semaine 108
. Risque relatif (IC95%) : 0,63 (0,50 - 0,79) (****)
. Progression du handicap confirmée à 3 mois :
.. Tériflunomide 14 mg : 15,8%
.. Placebo : 19,7%

- semaine 108
. Risque relatif (IC95%) : 0,68 (0,47 - 1,00) (*)
. Progression du handicap confirmée à 6 mois :
.. Tériflunomide 14 mg : 11,7%
.. Placebo : 11,9%

- semaine 108
. Risque relatif (IC95%) : 0,84 (0,53 - 1,3)

- Critères IRM : Non évalué

(****) p<0.0001
(***) p<0.001
(**) p<0.01
(*) p<0.05 versus placebo
(1) Charge lésionnelle : volume total des lésions (T2 et T1 hypointense) en ml

- Efficacité chez les patients présentant des formes très actives de la maladie :
Un effet du traitement sur les poussées et sur la progression du handicap confirmé à 3 mois a également été observé dans un sous-groupe de patients présentant une forme très active de la maladie. D'après la méthodologie de l'étude, la forme très active de la maladie était définie par 2 poussées ou plus sur 1 an, et avec au moins une lésion rehaussée par le gadolinium identifiée à l'IRM cérébral. Aucune analyse de sousgroupe similaire n'a été effectuée dans l'étude TOWER car les données IRM n'étaient pas disponibles. Il n'y a pas de données disponibles chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (traitement d'au moins un an) et ayant eu sous traitement au cours de l'année précédente au moins 1 poussée et au moins 9 lésions hyper-intenses en T2 à l'IRM cérébral ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium, ou chez les patients ayant eu un taux de poussée inchangé ou augmenté l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures.

L'étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu'à 108 semaines chez des patients ayant eu un 1er évènement démyélinisant (âge moyen 32,1 ans). Le critère primaire était le délai de survenue d'un second évènement clinique (poussée).

Au total 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (205) ou 14 mg (216) ou le placebo (197). Le risque d'apparition d'un second évènement clinique sur 2 ans était de 35,9% dans le groupe placebo et 24,0% dans le groupe tériflunomide 14 mg (risque relatif 0,57 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,38 à 0,87, p=0,0087). Les résultats de l'étude TOPIC ont confirmé l'efficacité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1er évènement clinique démyélinisant et des lésions IRM disséminées dans le temps et dans l'espace).

L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un traitement par interféron bêta-1a par voie souscutanée (à la dose recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés dans le cadre d'une étude (TENERE) dont la durée de traitement était de 48 semaines minimum (114 semaines maximum). Le risque d'échec (poussée confirmée ou arrêt définitif du traitement, selon l'évènement survenu en premier) était le principal critère d'évaluation. Le nombre de patients ayant arrêté définitivement le traitement dans le groupe tériflunomide 14 mg était de 22 sur 111 (19,8%), les raisons étant évènements indésirables (10,8%), manque d'efficacité (3,6%), autres raisons (4,5%) et perdus de vue (0,9%). Le nombre de patients ayant arrêté le traitement définitivement dans le groupe interféron bêta-1a en sous-cutané était de 30 sur 104 (28,8%), les raisons étant évènements indésirables (21,2%), manque d'efficacité (1,9%), autres raisons (4,8%) et non respect du protocole (1%). Le tériflunomide à la dose de 14 mg/jour n'était pas supérieure à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal : le pourcentage estimé de patients présentant un échec du traitement à 96 semaines selon la technique de Kaplan-Meier était de 41,1 % versus 44,4 % (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a, p=0,5955).


* Population pédiatrique

- Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
L'étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de SEP (sclérose en plaques) récurrente rémittente,
visant à évaluer le tériflunomide administré une fois par jour (doses ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une durée maximale de 96 semaines, suivie d'une phase d'extension en ouvert. Tous les patients avaient présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l'étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées à la sélection, puis toutes les 24 semaines jusqu'à la fin de l'étude, et lors de visites non programmées en cas de suspicion de poussée. Les patients présentant une poussée clinique ou une activité élevée à l'IRM d'au moins 5 lésions en T2 nouvelles ou élargies sur 2 examens d'imagerie consécutifs ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert avant 96 semaines pour permettre de garantir un traitement actif. Le critère d'évaluation principal était le délai entre la randomisation jusqu'à et la première poussée clinique. Une analyse de sensibilité prédéfinie dans le protocole comprenait le délai jusqu'à la première poussée clinique ou une activité élevée à l'IRM, quel que soit l'évènement survenu en premier. Ce critère correspond aux conditions cliniques et radiologiques nécessaires au passage à la période de suivi de traitement en ouvert.

Au total, 166 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du tériflunomide (n = 109) ou un placebo (n = 57). À l'inclusion, les patients participant à l'étude avaient un score EDSS < ou = 5,5 ; l'âge moyen était de 14,6 ans ; le poids moyen était de 58,1 kg ; la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an ; et le nombre moyen de lésions en T1 rehaussées au Gd à l'IRM s'élevait à 3,9 lésions. Tous les patients étaient atteints d'une SEP récurrente-rémittente avec un score EDSS médian de 1.5 à l'inclusion. La durée moyenne de traitement était de 362 jours sous placebo et de 488 jours sous tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement en ouvert en raison d'une activité élevée à l'IRM était plus fréquent que prévu. Celui-ci était plus fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26 % sous placebo, 13 % sous tériflunomide).

Le tériflunomide a réduit le risque de poussée clinique de 34 % par rapport au placebo, sans pour autant atteindre une significativité statistique (p = 0,29). Dans l'analyse de sensibilité prédéfinie, le tériflunomide a permis d'obtenir une réduction statistiquement significative du risque combiné de poussée clinique ou d'activité élevée à l'IRM de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04).

Le tériflunomide a significativement réduit le nombre de lésions nouvelles et élargies en T2 par examen d'imagerie de 55 % (p = 0,0006) (analyse post-hoc également ajustée sur le nombre initial de lésions en T2 : 34 %, p = 0,0446), et le nombre de lésions en T1 rehaussées au gadolinium à l'examen d'imagerie de 75 % (p < 0,0001).

Résultats cliniques et résultats d'IRM de l'étude EFC11759/TERIKIDS

Population ITT de l'étude EFC11759

Critères d'évaluation cliniques

Délai jusqu'à la première poussée clinique confirmée,

- Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 96
. Tériflunomide (N = 109) : 0,39 (0,29, 0,48)
. Placebo (N = 57) : 0,30 (0,21, 0,39)

- Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 48
. Tériflunomide (N = 109) : 0,53 (0,36, 0,68)
. Placebo (N = 57) : 0,39 (0,30, 0,52)

- Risque relatif (IC à 95 %) : 0,66 (0,39, 1,11) (^)

Délai jusqu'à la première poussée clinique confirmée ou jusqu'à la présence d'une activité élevée à l'IRM,

- Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d'activité élevée à l'IRM à la Semaine 96
. Tériflunomide (N = 109) : 0,51 (0,41, 0,60)
. Placebo (N = 57) : 0,38 (0,29, 0,47)

- Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d'activité élevée à l'IRM à la Semaine 48
. Tériflunomide (N = 109) : 0,72 (0,58, 0,82)
. Placebo (N = 57) : 0,56 (0,42, 0,68)

- Risque relatif (IC à 95 %) : 0,57 (0,37, 0,87) (*)

Principaux critères d'évaluation à l'IRM

- Nombre ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2, Estimation (IC à 95 %)
. Tériflunomide (N = 109) : 4,74 (2,12, 10,57)
. Placebo (N = 57) : 3,57 (1,97, 6,46)

- Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée sur les nombres de lésions en T2 à l'inclusion
. Tériflunomide (N = 109) : 10,52 (4,71, 23,50)
. Placebo (N = 57) : 5,37 (2,84, 10,16)

Risque relatif (IC à 95 %)

Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée pour les nombres de lésions en T2 à l'inclusion
. Tériflunomide (N = 109) : 0,45 (0,29, 0,71) (**)
. Placebo (N = 57) : 0,67 (0,45, 0,99) (*)

- Nombre ajusté de lésions en T1 rehaussées au gadolinium (Gd), Estimation (IC à 95 %)
. Tériflunomide (N = 109) : 1,90 (0,66, 5,49)
. Placebo (N = 57) : 7,51 (2,48, 22,70)

- Risque relatif (IC à 95 %) : 0,25 (0,13, 0,51) (***)


(^) p > ou = 0,05 par rapport au placebo, (*) p < 0,05, (**) p < 0,001, (***) p < 0,0001

La probabilité était basée sur l'estimateur de Kaplan-Meier et la Semaine 96 était la fin du traitement à l'étude
(FDT).

L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament chez les enfants de moins de 10 ans atteints de sclérose en plaques (Cf. rubrique "Posologie" pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1 à 4 heures après l'administration répétée d'une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée (environ 100 %).

L'ingestion d'aliments n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du tériflunomide.

D'après les paramètres pharmacocinétiques moyens attendus calculés par une pharmacocinétique de population (PopPK) sur la base de données recueillies chez des volontaires sains et chez des patients atteints de SEP, le temps nécessaire pour atteindre la concentration à l'équilibre est assez long (environ 100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95 % de la concentration à l'équilibre) et le taux d'accumulation moyen estimé de l'ASC est de 34.


* Distribution

Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), probablement à l'albumine et est distribué essentiellement dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 l après une administration unique par voie intraveineuse (IV). Toutefois, ce volume est probablement sous-estimé car une distribution tissulaire importante a été observée chez le rat.


* Biotransformation

Modérément métabolisé, le tériflunomide est le seul composant détecté dans le sang. La voie de biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une voie secondaire. Les voies secondaires impliquent l'oxydation, la N-acétylation et la conjugaison du sulfate.


* Elimination

Le tériflunomide est excrété par voie gastro-intestinale, essentiellement biliaire sous forme inchangée et très probablement par sécrétion directe. Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux BCRP, qui pourrait intervenir dans la sécrétion directe. En 21 jours, 60,1 % de la dose administrée sont excrétés dans les fèces (37,5 %) et l'urine (22,6 %). Après la procédure d'élimination accélérée à l'aide de colestyramine, 23,1 % supplémentaires ont été éliminés (essentiellement dans les fèces). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques reposant sur le modèle PopPK du tériflunomide chez des volontaires sains et des patients atteints de SEP, la demi-vie médiane était d'environ 19 jours après une administration répétée de doses de 14 mg. Après une administration unique par voie intraveineuse, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.

- Procédure d'élimination accélérée : colestyramine et charbon actif
L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de colestyramine ou de charbon actif, probablement grâce à l'interruption des processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations de tériflunomide mesurées au cours d'une procédure d'élimination accélérée de 11 jours utilisant 8 ou 4 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour après l'arrêt du traitement par tériflunomide ont démontré que ces mesures permettaient d'accélérer efficacement l'élimination du tériflunomide, réduisant ainsi de plus de 98 % les concentrations plasmatiques de tériflunomide (plus rapidement avec la colestyramine qu'avec le charbon actif). Après l'arrêt du tériflunomide et l'administration de 8 g de colestyramine trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide est réduite de 52 % à la fin du jour 1, de 91 % à la fin du jour 3, de 99,2 % à la fin du jour 7 et de 99,9 % à la fin du jour 11. Le choix entre les procédures d'élimination dépend de leur tolérance par le patient. En cas de problèmes de tolérance lors de l'administration de 8 g de colestyramine trois fois par jour, il est possible de diminuer la dose à 4 g trois fois par jour. Il est également possible d'utiliser du charbon actif (les 11 jours d'administration ne doivent pas nécessairement être consécutifs, sauf si la concentration de tériflunomide doit être diminuée).


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration par voie orale d'une dose de 7 à 14 mg de tériflunomide.


* Caractéristiques dans des groupes de patients spécifiques

- Selon le sexe ou l'âge (patients âgés ou pédiatriques)
Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez des sujets sains et des patients atteints de SEP, selon l'analyse PopPK : l'âge, le poids corporel, le sexe, la race, ainsi que les taux d'albumine et de bilirubine. Leur impact reste toutefois limité (< ou = 31 %).

- Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'avait pas d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques du
tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Contre-indications").

- Insuffisance rénale
Une atteinte sévère de la fonction rénale n'a pas eu d'impact sur les paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

- Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques ayant un poids > 40 kg traités par 14 mg une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre étaient comprises dans l'intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.

Chez les patients pédiatriques ayant un poids < ou = 40 kg, un traitement par 7 mg une fois par jour (d'après des
données cliniques limitées et des simulations) a entraîné des expositions à l'état d'équilibre dans l'intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités par 14 mg une fois par jour.

Les concentrations minimales observées à l'état d'équilibre étaient très variables d'un individu à l'autre, comme cela a été observé chez les patients adultes atteints de SEP.

* Toxicité à doses répétées

L'administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, des rats et des chiens pendant une durée
maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/ le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. Des signes d'un effet oxydant sur les globules rouges ont également été observés. Des cas d'anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d'atteintes du système immunitaire, notamment leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du médicament sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au mode d'action fondamental du composé (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus sensibles que les humains aux effets pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une toxicité chez l'animal a donc été observée à des concentrations équivalentes ou inférieures aux concentrations thérapeutiques chez l'homme.


* Potentiel génotoxique et carcinogène

Le tériflunomide n'est pas mutagène in vitro ni clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme indirectement liée au déséquilibre du pool de nucléotides résultant de l'inhibition de la
DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a entraîné une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo. Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé ni chez les rats ni chez les souris.


* Toxicité pour la reproduction

La fécondité n'a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les organes
reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune malformation externe n'a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du tériflunomide avant l'accouplement avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses situées proches des doses thérapeutiques pour l'homme. Des effets indésirables sur la progéniture ont également été observés lors de l'administration du tériflunomide à des rats femelles gravides pendant la gestation et l'allaitement. Le risque de toxicité embryo-foetale transmis par l'homme et due au traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. Selon les estimations, l'exposition plasmatique de la femme via le sperme d'un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l'administration de 14 mg de tériflunomide par voie orale.


* Toxicité juvénile

Des études réalisées sur de jeunes rats recevant du tériflunomide par voie orale pendant 7 semaines, du sevrage jusqu'à la maturité sexuelle, n'ont révélé aucun effet indésirable sur la croissance, le développement physique ou neurologique, l'apprentissage et la mémoire, l'activité locomotrice, le développement sexuel ou la fertilité. Les effets indésirables comprenaient une anémie, une réduction de la réponse lymphoïde, une diminution dose-dépendante de la réponse des anticorps lymphocytes T-dépendants et une diminution importante des taux d'IgM et d'IgG, ce qui correspondait dans l'ensemble aux résultats observés dans des études de toxicité à doses répétées chez des rats adultes. Cependant, l'augmentation des lymphocytes B observée chez les jeunes rats n'a pas été observée chez les rats adultes. La signification de cette différence est inconnue, mais une réversibilité complète a été démontrée comme pour la plupart des autres observations.

En raison de la haute sensibilité des animaux au tériflunomide, les jeunes rats ont été exposés à des taux plus faibles que ceux observés chez les enfants et les adolescents à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH).