Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01EM01
* Mécanisme d'action
L'idelalisib inhibe la phosphatidylinositol 3-kinase p110 delta (PI3K delta), qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de signalisation à l'origine de la prolifération, la survie, la migration et la rétention des cellules tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. L'idelalisib est un inhibiteur sélectif de la fixation de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) sur le domaine catalytique de la PI3K delta, ce qui entraîne une inhibition de la phosphorylation du phosphatidylinositol, un messager secondaire lipidique essentiel, et empêche la phosphorylation de l'Akt (protéine kinase B).
L'idelalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives. Grâce à l'inhibition de la signalisation induite par les chimiokines CXCL12 et CXCL13 via respectivement les récepteurs de chimiokines CXCR4 et CXCR5, l'idelalisib inhibe la migration et la rétention des lymphocytes B tumoraux au sein du micro-environnement tumoral, y compris les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.
Les études cliniques n'ont pas identifié de rationnel mécanistique en lien avec le développement d'une résistance au traitement par idelalisib. Aucune investigation complémentaire dans ce domaine n'est planifiée dans le cadre des études actuelles portant sur les hémopathies malignes B.
* Effets pharmacodynamiques
- Électrocardiographiques
Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. À une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d., < 10 ms).
- Lymphocytose
Après l'instauration de l'idelalisib, une augmentation temporaire de la numération des lymphocytes (c.-à-d. augmentation > ou = 50 % par rapport aux valeurs initiales et numération des lymphocytes supérieure à 5 000/microl) a été observée. Ce phénomène se produit chez environ deux tiers des patients atteints de LLC recevant l'idelalisib en monothérapie et un quart des patients atteints de LLC recevant un traitement par idelalisib en association. La lymphocytose isolée apparaît généralement lors des 2 premières semaines du traitement par idelalisib, et est souvent associée à une diminution de la lymphadénopathie. Cette lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en l'absence d'autres manifestations cliniques.
* Efficacité clinique dans la leucémie lymphoïde chronique
- Idelalisib en association à une immunothérapie
L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était considérée comme non appropriée. Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de surface corporelle, cycles suivants à 500 mg/m2 de surface corporelle) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec l'idelalisib 150 mg pris deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 71 ans (intervalle : 47 à 92 ans), 78,2 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 65,5 % étaient de sexe masculin et 90,0 % étaient caucasiens ; 64,1 % avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 55,9 % un stade C selon la classification de Binet. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets : 43,2 % présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur 53 (TP53) et 83,6 % une IGHV (région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines) non mutée. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Les sujets avaient un score CIRS médian de 8 (Cumulative Illness Rating Scale). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les sujets (95,9 %) avaient reçu antérieurement des anticorps monoclonaux anti-CD20. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous. La figure 1 représente la courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP.
En comparaison au traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux sous-échelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT–LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ–5D (EuroQoL–5 Dimensions).
Résultats d'efficacité issus de l'étude 312-0116
Résultats d'efficacité de l'étude 312-0116
- Idélalisib + R (n = 110 )
SSP
. Médiane (mois) (IC à 95 %) : 19,4 (12,3 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,15 (0,009 ; 0,25)
. Valeur : p < 0,0001
TRG (*)
. (IC à 95 %) : 92 (83,6%) (75,4 ; 90,0)
. Odds ratio (IC à 95 %) : 27,76 (13,40 ; 57,49)
. Valeur : p < 0,0001
Taux de réponse ganglionnaire (**)
. n/N (%) (IC à 95 %) : 102/106 (96,2%) (90,6 ; 99,0)
. Odds ratio (IC à 95%) : 225,83 (65,56 ; 777,94)
. Valeur de p : < 0,0001
SG (^)
. Médiane (mois) (IC à 95%) : NA (NA ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,34 (0,19 ; 0,60)
. Valeur p : 0,0001
- Placebo + R (n = 110)
SSP
. Médiane (mois) (IC à 95 %) : 6,5 (4,0 ; 7,3)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,15 (0,09 ; 0,25)
. Valeur : p < 0,0001
TRG (*)
. (IC à 95 %) : 17 (15,5%) (9,3 ; 23,6)
. Odds ratio (IC à 95 %) : 27,76 (13,40 ; 57,49)
. Valeur : p < 0,0001
Taux de réponse ganglionnaire (**)
. n/N (%) (IC à 95 %) : 7/104 (6,7%) (2,7 ; 13,4)
. Odds ratio (IC à 95%) : 225,83 (65,56 ; 777,94)
. Valeur de p : < 0,0001
SG (^)
. Médiane (mois) (IC à 95%) : 20,8 (14,8 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,34 (0,19 ; 0,60)
. Valeur p : 0,0001
IC : intervalle de confiance ; R : rituximab ; n : nombre de sujets répondeurs ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint. Les analyses de la SSP, du taux de réponse globale (TRG) et du taux de réponse ganglionnaire s'appuyaient sur l'évaluation réalisée par un comité indépendant de revue.
(*) Le TRG est défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères de réponse du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) établis en 2013 et selon les critères de Cheson (2012).
(**) Le taux de réponse ganglionnaire est défini comme la proportion de sujets ayant présenté une diminution > ou = 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions de référence. Seuls les sujets pour lesquels l'évaluation de départ et au moins 1 évaluation exploitable ultérieure étaient disponibles, ont été inclus dans cette analyse.
(^) L'analyse de la survie globale (SG) inclut les données provenant des sujets ayant reçu le placebo + R au cours de l'étude 312-0116 et ayant ensuite reçu l'idelalisib dans le cadre d'une étude d'extension, sur la base d'une analyse en intention de traiter.
Récapitulatif de la SSP et des taux de réponse dans les sous-groupes prédéfinis de l'étude 312-0116
- Idelalisib + R
Déletion 17p/ mutation TP53 : N = 46
. PFS médiane (mois) (IC à 95 %) : NA (12,3 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,13 (0,07 ; 0,27)
. ORR (IC à 95%) : 84,8 % (71,1 ; 93,7)
IGHV exempte de mutation : N = 91
. PFS médiane (mois) (IC à 95 %) : 19,4 (13,9 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,08 ; 0,23)
. ORR (IC à 95%) : 82,4 % (73,0 ; 89,6)
Age > ou = 65 ans : N = 89
. PFS médiane (mois) (IC à 95 %) : 19,4 (12,3 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,08 ; 0,25)
. ORR (IC à 95%) : 84,3 % (75,0 ; 91,1)
- Placebo + R
Déletion 17p/ mutation TP53 : N = 49
. PFS médiane (mois) (IC à 95 %) : 4,0 (3,7 ; 5,7)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,13 (0,07 ; 0,27)
. ORR (IC à 95%) : 12,2 % (4,6 ; 24,8)
IGHV exempte de mutation : N = 93
. PFS médiane (mois) (IC à 95 %) : 5,6 (4,0 ; 7,2)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,08 ; 0,23)
. ORR (IC à 95%) : 15,1 % (8,5 ; 24,0)
Age > ou = 65 ans : N = 83
. PFS médiane (mois) (IC à 95 %) : 5,7 (4,0 ; 7,3)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,08 ; 0,25)
. ORR (IC à 95%) : 16,9 % (9,5 ; 26,7)
IC : intervalle de confiance ; R : rituximab ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS dans l'étude 312-0116 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)
L'étude 101-08/99 a inclus 64 sujets atteints de LLC non préalablement traitée, dont 5 atteints de lymphome lymphocytique (LL). Les sujets ont reçu l'idelalisib 150 mg deux fois par jour et 375 mg/m2 de surface corporelle de rituximab par semaine (8 doses au total). Le TRG a été de 96,9 %, dont 12 RC (18,8 %) et 50 RP (78,1 %), incluant 3 RC et 6 RP chez des sujets présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 et 2 RC et 34 RP chez des sujets exempts de mutation au niveau de l'IGHV. La durée de réponse (DR) médiane n'a pas été atteinte.
* Idelalisib en association à l'ofatumumab
L'étude 312-0119 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, multicentrique, en groupes parallèles, menée chez 261 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment, présentant une lymphadénopathie mesurable, ayant besoin d'un traitement et dont la LLC a progressé moins de 24 mois après la fin du dernier traitement. Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 150 mg d'idelalisib deux fois par jour et 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines ou uniquement 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines. Lors de la première perfusion, l'ofatumumab a été administré à la dose de 300 mg, puis à la dose de 1 000 mg dans le groupe idelalisib + ofatumumab ou à la dose de 2 000 mg dans le groupe ofatumumab uniquement, 1 fois par semaine (7 doses au total), puis toutes les 4 semaines (4 doses au total). L'idelalisib a été pris jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 68 ans (intervalle : 61 à 74 ans), 64,0 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 71,3 % étaient de sexe masculin et 84,3 % étaient caucasiens ; 63,6 % avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 58,2 % un stade C selon la classification de Binet. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets : 39,5 % présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5 % une IGHV non mutée. Le délai médian depuis le diagnostic était de 7,7 ans. Les sujets avaient un score CIRS médian de 4. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Le critère d'évaluation principal était la SSP. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous. La figure 2 représente la courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP.
Résultats d'efficacité issus de l'étude 312-0119
- SSP
. Médiane (mois) (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 16,3 (13,6 ; 17,8)
.. Ofatumumab (N = 87) : 8,0 (5,7 ; 8,2)
. Hazard ratio (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 0,27 (0,19 ; 0,39)
.. Ofatumumab (N = 87) : 0,27 (0,19 ; 0,39)
. Valeur de p
.. Idelalisib + O (N = 174) : < 0,0001
.. Ofatumumab (N = 87) : < 0,0001
- TRG (*)
. n (%) (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 131 (75,3 %) (68,2 ; 81,5)
.. Ofatumumab (N = 87) : 16 (18,4 %) (10,9 ; 28,1)
. Odds ratio (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 15,94 (7,8 ; 32,58)
.. Ofatumumab (N = 87) : 15,94 (7,8 ; 32,58)
. Valeur de p
.. Idelalisib + O (N = 174) : < 0,0001
.. Ofatumumab (N = 87) : < 0,0001
- Taux de réponse ganglionnaire (**)
. n/N (%) (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 153/164 (93,3 %) (88,3 ; 96,6)
.. Ofatumumab (N = 87) : 4/81 (4,9 %) (1,4 ; 12,2)
. Odds ratio (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 486,96 (97,91 ; 2 424,85)
.. Ofatumumab (N = 87) : 486,96 (97,91 ; 2 424,85)
. Valeur de p
.. Idelalisib + O (N = 174) : < 0,0001
.. Ofatumumab (N = 87) : < 0,0001
- SG
. Médiane (mois) (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 20,9 (20,9 ; NA)
.. Ofatumumab (N = 87) : 19,4 (16,9 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O (N = 174) : 0,74 (0,44 ; 1,25)
.. Ofatumumab (N = 87) : 0,74 (0,44 ; 1,25)
. Valeur de p
.. Idelalisib + O (N = 174) : 0,27
.. Ofatumumab (N = 87) : 0,27
IC : intervalle de confiance ; O : ofatumumab ; n : nombre de sujets répondeurs ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint. Les analyses de la SSP, du taux de réponse globale (TRG) et du taux de réponse ganglionnaire s'appuyaient sur l'évaluation réalisée par un comité indépendant de revue.
(*) Le TRG est défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP), et ayant conservé leur réponse pendant au moins 8 semaines.
(**) Le taux de réponse ganglionnaire est défini comme la proportion de sujets ayant présenté une diminution > ou = 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions de référence. Seuls les sujets pour lesquels l'évaluation de départ et au moins 1 évaluation exploitable ultérieure étaient disponibles, ont été inclus dans cette analyse.
Récapitulatif de la SSP et des taux de réponse dans les sous-groupes prédéfinis de l'étude 312-0119
- Délétion 17p/mutation TP53
.. Idelalisib + O : N = 70
.. Ofatumumab : N = 33
. SSP médiane (mois) (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 13,7 (11,0 ; 17,8)
.. Ofatumumab : 5,8 (4,5 ; 8,4)
. Hazard ratio (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 0,32 (0,18 ; 0,57)
.. Ofatumumab : 0,32 (0,18 ; 0,57)
. TRG (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 72,9 % (60,9 ; 82,8)
.. Ofatumumab : 15,2 % (5,1 ; 31,9)
- IGHV non mutée
.. Idelalisib + O : N = 137
.. Ofatumumab : N = 68
. SSP médiane (mois) (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 14,9 (12,4 ; 17,8)
.. Ofatumumab : 7,3 (5,3 ; 8,1)
. Hazard ratio (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 0,25 (0,17 ; 0,38)
.. Ofatumumab : 0,25 (0,17 ; 0,38)
. TRG (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 74,5 % (66,3 ; 81,5)
.. Ofatumumab : 13,2 % (6,2 ; 23,6)
. Âge > ou = 65 ans
.. Idelalisib + O : N = 107
.. Ofatumumab : N = 60
. SSP médiane (mois) (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 16,4 (13,4 ; 17,8)
.. Ofatumumab : 8,0 (5,6 ; 8,4)
. Hazard ratio (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 0,30 (0,19 ; 0,47)
.. Ofatumumab : 0,30 (0,19 ; 0,47)
. TRG (IC à 95 %)
.. Idelalisib + O : 72,0 % (62,5 ; 80,2)
.. Ofatumumab : 18,3 % (9,5 ; 30,4)
IC : intervalle de confiance ; O : ofatumumab ; N : nombre de sujets par groupe
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude 312-0119 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)
* Efficacité clinique dans le lymphome folliculaire
La sécurité et l'efficacité de l'idelalisib ont été évaluées au cours d'une étude clinique multicentrique à un seul bras (étude 101-09) menée chez 125 sujets atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) à cellules B, dont : LF, n = 72 ; SLL, n = 28 ; lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström (LLP/MW), n = 10 et lymphome de la zone marginale (LZM), n = 15. Tous les sujets étaient réfractaires au rituximab et 124 des 125 sujets étaient réfractaires à au moins un agent alkylant. Au total, 112 sujets (89,6 %) étaient réfractaires au dernier traitement reçu avant l'entrée dans l'étude.
Sur les 125 sujets inclus, 80 (64 %) étaient de sexe masculin ; l'âge médian était de 64 ans (intervalle : 33 à 87 ans) et 110 (89 %) étaient caucasiens. Les sujets ont reçu 150 mg d'idelalisib par voie orale deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal était le TRG, défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une RC ou une RP (sur la base des critères de réponse révisés pour le lymphome malin [Cheson]) et, chez les sujets atteints de macroglobulinémie de Waldenström, une réponse mineure (RM) (sur la base de l'évaluation de la réponse pour la macroglobulinémie de Waldenström [Owen]). La DR constituait un critère d'évaluation secondaire et était définie comme le délai entre la première réponse documentée (RC, RP ou RM) et la première progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause. Les données ci-dessous récapitulent les résultats d'efficacité obtenus.
Récapitulatif de l'efficacité dans l'étude 101-09 (évaluation du comité indépendant de revue)
- TRG (*)
. Cohorte LNHi globale (N = 125) - n (%) : 72 (57,6 %)
. Sous-groupe LF (N = 72) - n (%) : 40 (55,6 %)
- IC à 95 %
. Cohorte LNHi globale (N = 125) - n (%) : 48,4 – 66,4
. Sous-groupe LF (N = 72) - n (%) : 43,4 – 67,3
Catégorie de réponse (*)(t)
- RC
. Cohorte LNHi globale (N = 125) - n (%) : 13 (10,4 %)
. Sous-groupe LF (N = 72) - n (%) : 12 (16,7 %)
- RP
. Cohorte LNHi globale (N = 125) - n (%) : 58 (46,4 %)
. Sous-groupe LF (N = 72) - n (%) : 28 (38,9 %)
- DR (mois) médiane (IC à 95 %)
. Cohorte LNHi globale (N = 125) - n (%) : 12,5 (7,4 ; 22,4)
. Sous-groupe LF (N = 72) - n (%) : 11,8 (6,2 ; 26,9)
- SSP (mois) médiane (IC à 95 %)
. Cohorte LNHi globale (N = 125) - n (%) : 11,1 (8,3 ; 14,0)
. Sous-groupe LF (N = 72) - n (%) : 11,0 (8,0 ; 14,0)
- SG (mois) médiane (IC à 95 %)
. Cohorte LNHi globale (N = 125) - n (%) : 48,6 (33,9 ; 71,7)
. Sous-groupe LF (N = 72) - n (%) : 61,2 (38,1 ; NA)
IC : intervalle de confiance ; n : nombre de sujets répondeurs
NA : non atteint
(*) Réponse telle que déterminée par un comité indépendant de revue, où TRG = réponses complètes (RC) +
réponses partielles (RP) + réponse mineure (RM) chez les sujets atteints de MW.
(t) Dans la cohorte LNHi globale, 1 sujet (0,6 %) atteint de MW a présenté la meilleure réponse globale de RM
La DR médiane pour l'ensemble des sujets a été de 12,5 mois (12,5 mois pour les sujets atteints de LL et 11,8 mois pour les sujets atteints de LF, 20,4 mois pour les sujets atteints de LLP/MW et 18,4 mois pour les sujets atteints de LZM). Parmi les 122 sujets dont les ganglions lymphatiques étaient mesurables à la fois au début de l'étude et ultérieurement, 71 sujets (58,2 %) ont obtenu une diminution > ou = 50 % de la somme des produits des diamètres (SPD) des lésions de référence par rapport au début de l'étude. Parmi les 53 sujets n'ayant pas répondu au traitement, 41 (32,8 % ont présenté une maladie stable, 10 (8,0 %) ont présenté une progression de la maladie et 2 (1,6 %) n'étaient pas évaluables. La SG médiane, lors du suivi à long terme effectué chez l'ensemble des 125 sujets, a été de 48,6 mois. La SG médiane, lors du suivi à long terme effectué chez l'ensemble des sujets atteints de LF a été de 61,2 mois.
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'idelalisib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des tumeurs à cellules B matures (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).