Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de ramucirumab.

Aucune étude formelle n'a été effectuée avec ce médicament chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Selon les données cliniques, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration du ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de dose n'est recommandée.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Événements thrombo-emboliques artériels

Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients manifestant un ETA sévère (Cf. rubrique "Posologie").


* Perforations gastro-intestinales

Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui peut accroître le risque de perforation gastro-intestinale. Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par ramucirumab. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des perforations gastro-intestinales (Cf. rubrique "Posologie").


* Saignement sévère

Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui peut accroître le risque de saignement sévère. Le traitement par ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients manifestant un saignement de grade 3 ou 4 (Cf. rubrique "Posologie"). La numération globulaire et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux saignements et chez ceux traités par anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque de saignement. Pour les patients atteints de CHC présentant des signes d'hypertension portale ou un antécédent de saignement des varices oesophagiennes, un dépistage et un traitement des varices oesophagiennes doivent être réalisés conformément aux recommandations en vigueur avant d'initier le traitement par ramucirumab.

Des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients atteints d'un cancer gastrique traités par ramucirumab en association avec le paclitaxel, et chez des patients atteints d'un CCRM traités par ramucirumab en association avec FOLFIRI.


* Hémorragies pulmonaires dans le CBNPC

Le risque de présenter des saignements pulmonaires sévères est plus élevé chez les patients atteints d'un CBNPC de type épidermoïde néanmoins, dans l'étude REVEL, aucune augmentation de l'incidence d'hémorragie pulmonaire de Grade 5 n'a été observée chez ces patients traités par ramucirumab. Les patients atteints d'un CBNPC qui avaient présenté un épisode récent de saignement pulmonaire (> 2,5 mL ou sang rouge vif), ou ceux pour lesquels la tumeur initiale quelle qu'en soit l'histologie présentait des signes de cavitation, ou des signes d'invasion ou d'enveloppement par la tumeur des vaisseaux sanguins principaux, ont été exclus des études cliniques (Cf. rubrique "Contre-indications"). Les patients traités par anticoagulant quelle qu'en soit la nature ont été exclus de l'étude clinique REVEL dans le CBNPC et les patients traités avec un traitement chronique par des anti-inflammatoires non-
stéroïdiens ou d'autres antiagrégants plaquettaires ont été exclus des études cliniques REVEL et RELAY dans le CBNPC. L'utilisation d'aspirine à des doses allant jusqu'à 325 mg/jour était permise (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Effets liés à la perfusion

Des effets liés à la perfusion ont été signalés lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent : rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant des effets liés à la perfusion de grade 3 ou 4 (Cf. rubrique "Posologie").


* Hypertension

Une augmentation de l'incidence d'hypertension sévère a été rapportée chez les patients traités par ramucirumab par rapport à ceux traités par placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Les patients présentant une hypertension non contrôlée ont été exclus des essais cliniques : le traitement par ramucirumab ne doit pas être initié chez ces patients tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), comprenant des cas d'issue fatale, ont été rapportés de façon rare chez des patients traités par ramucirumab. Les symptômes de SEPR peuvent inclure convulsions, céphalées, nausées/vomissement, cécité ou altération de la conscience, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR peut être confirmé par imagerie cérébrale (par exemple par imagerie par résonance magnétique). Ce médicament doit être arrêté chez les patients présentant une SEPR. La sécurité lors de la ré-administration de ramucirumab chez les patients ayant développé un SEPR et ayant récupéré n'est pas connue.


* Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ce médicament, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.



* Trouble de la cicatrisation

L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Dans une étude réalisée sur des animaux, le ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.

Si un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance hépatique

Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépatorénal. Les données d'efficacité et de tolérance sont très limitées chez ces patients. Le ramucirumab ne doit être utilisé chez ces patients que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique.

Pour les patients atteints de CHC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée à un taux supérieur chez les patients traités par ramucirumab que chez ceux traités par le placebo (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes cliniques d'encéphalopathie hépatique. Le ramucirumab doit être définitivement interrompu en cas d'encéphalopathie hépatique ou de syndrome hépatorénal (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance cardiaque

Dans les données groupées issues des essais cliniques sur le ramucirumab, l'insuffisance cardiaque a été rapportée avec une incidence numériquement plus élevée chez les patients recevant le ramucirumab en association avec divers protocoles de chimiothérapie, ou l'erlotinib, comparé à la chimiothérapie ou à l'erlotinib seul. Cette incidence accrue n'a pas été observée chez les patients recevant le ramucirumab par rapport au placebo dans le cadre d'essais cliniques en monothérapie. En post-commercialisation, des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés avec le ramucirumab, principalement en association avec le paclitaxel. Les patients doivent être surveillés afin de rechercher tous signes et symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque pendant le traitement, et l'interruption du traitement doit être envisagée si des signes et symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque apparaissent. Cf. rubrique "Effets indésirables"


* Fistules

Les patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par ce médicament. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu chez les patients développant des fistules (Cf. rubrique "Posologie").


* Protéinurie

Une augmentation de l'incidence des protéinuries a été rapportée chez les patients recevant du ramucirumab par rapport au placebo. Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie effectuée au moyen d'une bandelette réactive est > ou = 2+, un prélèvement d'urine doit être effectué sur 24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est > ou = 2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite. Une deuxième réduction de la posologie est recommandée si la protéinurie est de nouveau > ou = 2 g/24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être définitivement interrompu en cas de protéinurie > 3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (Cf. rubrique "Posologie").


* Stomatite

Une augmentation de l'incidence des stomatites a été rapportée chez les patients traités par ramucirumab en association avec la chimiothérapie en comparaison avec ceux traités par placebo plus la chimiothérapie. Un traitement symptomatique doit rapidement être instauré en cas de stomatite.


* Insuffisance rénale

Les données de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min) traités par ramucirumab sont limitées (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Patients âgés atteints de CBNPC

Une diminution de l'efficacité avec l'augmentation de l'âge a été observée chez les patients traités par ramucirumab plus docétaxel dans le traitement du CBNPC avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Une évaluation précise des comorbidités liées à l'âge, à l'indice de performance et de la tolérance probable à la chimiothérapie doit être effectuée avant initiation d'un traitement chez les patients âgés (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Concernant l'utilisation de l'association du ramucirumab avec l'erlotinib dans le traitement de première ligne du CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR, les patients âgés de 70 ans et plus ont présenté un taux d'incidence plus élevé d'effets indésirables de grade > ou = 3 et d'effets indésirables graves de tous grades que les patients de moins de 70 ans.


* Régime hyposodé

Chaque flacon de 10 mL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium". Chaque flacon de 50 mL contient environ 85 mg de sodium. Cela équivaut à 4% environ de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020