Classe pharmacothérapeutique : agents anti-néoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC21.


* Mécanisme d'action

Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain dont l'action bloque spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 stimulée par le ligand et ses composants de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand.


* Efficacité et sécurité clinique

-> Cancer gastrique

- RAINBOW
RAINBOW, une étude internationale, randomisée, en double-aveugle de ce médicament plus paclitaxel contre placebo plus paclitaxel, a été menée sur 665 patients atteints d'un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la JGO) après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, avec ou sans anthracycline. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global (TRG). Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été
randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe de ce médicament plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du traitement de première ligne (moins de 6 moins contre au moins 6 mois) et mesurabilité de la maladie. Ce médicament à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m2 a été administré par perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Une majorité (75 %) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25 % restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Les deux-tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66,8 %). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes : l'âge médian était de 61 ans ; 71 % des patients étaient de sexe masculin ; 61 % étaient d'origine
caucasienne ; 35 % étaient d'origine asiatique ; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39 % des patients et de 1 pour 61 % des patients ; 81 % des patients avaient une maladie mesurable et 79 % un cancer gastrique ; 21 % avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76 %) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par ce médicament plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines ; pour les patients traités par placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines. La dose-intensité relative médiane de ce médicament a été de 98,6 % et pour le placebo de 99,6 %. La dose-intensité relative médiane du paclitaxel a été de 87,7 % dans le bras ce médicament plus paclitaxel et de 93,2 % dans le bras placebo plus paclitaxel. Le pourcentage de patients arrêtant le
traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes : 12 % des patients traités par ce médicament plus paclitaxel contre 11 % des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47,9 % des patients recevant ce médicament plus paclitaxel et à 46,0 % des patients recevant le placebo plus paclitaxel.

La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par ce médicament plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,807 ; IC 95 % : 0,678 à 0,962 ; p=0,0169). Une augmentation de la médiane de la survie de 2,3 mois a été observée dans le groupe de ce médicament plus paclitaxel : 9,63 mois dans le groupe de ce médicament plus paclitaxel et 7,36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par ce médicament plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,635 ; IC 95 % : 0,536 à 0,752 ; p<0,0001). Une augmentation de la médiane de la SSP de 1,5 mois a été observée dans le groupe de ce médicament plus paclitaxel : 4,4 mois dans le groupe de ce médicament plus paclitaxel et 2,9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP]) était augmenté de manière statistiquement significative chez les patients recevant ce médicament plus paclitaxel par rapport aux patients recevant le placebo plus paclitaxel (rapport des cotes 2,140 ; IC 95 % : 1,499 à 3,160 ; p=0,0001). Le taux de réponse objective dans le groupe de ce médicament plus paclitaxel était de 27,9 % et dans le groupe placebo plus paclitaxel de 16,1 %. Des améliorations de la survie globale et de la SSP ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis. Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Synthèse des données d'efficacité - population en intention de traiter (ITT)

-> Survie globale, mois

- Médiane (IC 95 %)
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 9,6 (8,5 ; 10,8)
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 7,4 (6,3 ; 8,4)

- Hazard ratio (IC 95 %)
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 0,807 (0,678 ; 0,962)
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 0,807 (0,678 ; 0,962)

- Valeur p stratifiée selon le test log-ran
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 0,0169
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 0,0169

-> Survie sans progression, mois

- Médiane (IC 95 %)
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 4,4 (4,2 ; 5,3)
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 2,9 (2,8 ; 3,0)

- Hazard ratio (IC 95 %)
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 0,635 (0,536 ; 0,752)
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 0,635 (0,536 ; 0,752)

- Valeur p stratifiée selon le test log –rank
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : <0,0001
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : <0,0001

-> Taux de réponse objective (RC+RP)

- Pourcentage (IC 95 %)
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 27,9 (23,3 ; 33,0)
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 16,1 (12,6 ; 20,4)

- Odd ratio
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 2,140 (1,449 ; 3,160)
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 2,140 (1,449 ; 3,160)

- Valeur p stratifiée selon le test CMH
. Ramucirumab plus paclitaxel (N=330) : 0,0001
. Placebo plus paclitaxel (N=335) : 0,0001

Abréviations : IC = intervalle de confiance, RC= réponse complète, RP = réponse partielle, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel dans l'étude RAINBOW (Cf. RCP)

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel dans l'étude RAINBOW (Cf. RCP)


* REGARD

REGARD
REGARD, une étude internationale randomisée, en double-aveugle, comparant ce médicament associé aux BSC à un placebo associé aux BSC, a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la JGO) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine. Le critère d'évaluation principal était la SG et les critères d'évaluation secondaires incluaient la SSP. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour une maladie métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance
Status ECOG de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale < ou = 1,5 mg/dl et des taux d'ASAT et d'ALAT < ou = 3 fois la LSN ou < ou = 5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans un groupe recevant une perfusion intraveineuse de ce médicament de 8 mg/kg (n= 238) ou dans un groupe placebo (n= 117) toutes les 2 semaines. La randomisation a été stratifiée sur les critères suivants : par perte de poids au cours des 3 mois précédents (> ou = 10 % contre < 10 %), la zone géographique d'inclusion et la localisation de la tumeur primaire (estomac versus JGO).
Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables à l'inclusion. Le Performance Status ECOG était de 1 pour 72 % des patients. Aucun patient ayant un score de cirrhose Child-Pugh B ou C n'a été inclus dans l'étude REGARD. Onze pour cent des patients traités par ce médicament et 6 % des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par ce médicament par rapport aux patients sous placebo (hazard ratio [HR] 0,776 ; IC 95 % : 0,603 à 0,998 ; p= 0,0473), correspondant à une diminution de 22 % du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5,2 mois pour ce médicament par rapport à 3,8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par ce médicament par rapport aux patients sous placebo (HR 0,483 ; IC 95 % : 0,376 à 0,620 ; p<0,0001), correspondant à une diminution de 52 % du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la SSP médiane à 2,1 mois pour ce médicament contre 1,3 mois pour le placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Résumé des données d'efficacité - Population en ITT

-> Survie globale, en mois
- Médiane (IC 95 %)
. Ramucirumab (N=238) : 5,2 (4,4 ; 5,7)
. Placebo (N=117) : 3,8 (2,8 ; 4,7)
- Hazard ratio (IC 95 %)
. Ramucirumab (N=238) : 0,776 (0,603 ; 0,998)
. Placebo (N=117) : 0,776 (0,603 ; 0,998)
- Valeur p du test log-rank stratifié
. Ramucirumab (N=238) : 0,0473
. Placebo (N=117) : 0,0473

-> Survie sans progression, en mois

- Médiane (IC 95 %)
. Ramucirumab (N=238) : 2,1 (1,5 ; 2,7)
. Placebo (N=117) : 1,3 (1,3 ; 1,4)
- Hazard ratio (IC 95 %)
. Ramucirumab (N=238) : 0,483 (0,376 ; 0,620)
. Placebo (N=117) : 0,483 (0,376 ; 0,620)
- Valeur p du test log-rank stratifié
. Ramucirumab (N=238) : <0,0001
. Placebo (N=117) : <0,0001
- Taux de SSP à 12 semaines % (IC 95 %)
. Ramucirumab (N=238) : 40,1 (33,6 ; 46,4)
. Placebo (N=117) : 15,8 (9,7 ; 23,3)

Abréviations : IC = intervalle de confiance

Figure : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de ramucirumab versus placebo dans l'étude REGARD (Cf.RCP)

A partir d'un nombre limité de patients inclus dans l'étude REGARD et présentant un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER-2 positif et ceux précédemment traités par du trastuzumab (dans l'étude RAINBOW), il a été considéré qu'il était peu probable que ce médicament ait un effet néfaste ou une absence d'effet chez les patients présentant un cancer gastrique HER-2 positif.
Des analyses post hoc en sous-groupes non stratifiés provenant des patients de l'étude RAINBOW précédemment traités avec du trastuzumab (n = 39) suggèrent un bénéfice en terme de survie chez ces patients (HR 0,679, 95 % IC 0,327 ; 1,419) et ont démontré un bénéfice en terme de survie sans progression (SSP) (HR 0,399, 95% IC 0,194 ; 0,822).


* Cancer colorectal

- RAISE
RAISE est une étude internationale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association de ce médicament plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Les patients devaient présenter des fonctions hépatique, rénale et de coagulation adéquates. Les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou thrombotiques héréditaires ou acquis non contrôlés, ayant eu récemment un incident hémorragique sévère (Grade > ou = 3) ou ayant eu un événement thrombotique artériel (ETA) au cours des 12 mois précédant la randomisation ont été exclus. Les patients ayant présenté l'un des incidents suivants pendant le traitement de première intention par bévacizumab ont également été exclus : ETA, hypertension de Grade 4, protéinurie de Grade 3, événement hémorragique de Grade 3-4 ou perforation intestinale.

Au total, 1 072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. Tous les médicaments ont été administrés par voie intraveineuse. La posologie de FOLFIRI était la suivante : irinotécan 180 mg/m2 administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m2 administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5- fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2 400 mg/m2 administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ayant arrêté un ou plusieurs composants du traitement pour cause d'effet indésirable ont été autorisés à poursuivre le traitement avec les autres composants du traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était la Survie Globale (SG) et les critères d'évaluation secondaires étaient la Survie Sans Progression (SSP), le Taux de Réponse Objective (TRO) et la qualité de vie (QdV) évaluée au moyen du questionnaire QLQ¬C30 de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). La randomisation a été stratifiée par région géographique, par statut KRAS de la tumeur (type muté ou sauvage) et par le Délai Avant Progression de la maladie (DAP) après l'instauration du traitement de première intention (< 6 mois versus > ou = 6 mois).

Les caractéristiques initiales et démographiques de la population en ITT étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 62 ans et 40 % des patients avaient au moins 65 ans ; 57 % des patients étaient des hommes ; 76 % étaient d'origine caucasienne et 20 % d'origine asiatique ; 49 % avaient un PS ECOG de 0 ; 49 % des patients présentaient des tumeurs exprimant le gène KRAS muté ; et 24 % des patients avaient un DAP < 6 mois après le début du traitement de première intention. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 54 % des patients traités par ce médicament plus FOLFIRI et à 56 % des patients traités par placebo plus FOLFIRI.

Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par ce médicament plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0,844 ; IC 95 % : 0,730 à 0,976 ; p=0,0219). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1,6 mois en faveur du bras de ce médicament plus FOLFIRI : 13,3 mois dans le bras de ce médicament plus FOLFIRI et 11,7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par ce médicament plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0,793 ; IC 95 % : 0,697 à 0,903 ; p=0,0005). Il y avait une augmentation de la médiane de la Survie Sans Progression (SSP) de 1,2 mois en faveur du bras de ce médicament plus FOLFIRI : 5,7 mois dans le bras de ce médicament plus FOLFIRI et 4,5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Des analyses prédéfinies de la SG et de la SSP par facteurs de stratification ont été réalisées. Le HR de la SG était de 0,82 (IC 95 % : 0,67 à 1,0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0,89 (IC 95 % : 0,73 à 1,09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté. Pour les patients ayant un DAP > ou = 6 mois après l'instauration du traitement de première intention, le HR de la SG était de 0,86 (IC 95 % : 0,73 à 1,01) et de 0,86 (IC 95 % : 0,64 à 1,13) chez les patients ayant un DAP < 6 mois après l'instauration du traitement de première intention. Les analyses en sous-groupes prédéfinis pour la SSP et la SG en fonction de l'âge (<65 et > ou = 65 ans), du sexe, de l'origine éthnique, du PS ECOG (0 ou = 1), du nombre d'organes atteints, de la présence de métastases exclusivement hépatiques, du site de la tumeur primitive (côlon ou rectum), des taux d'antigène carcinoembryonnaire
(<200 microg/L, > ou = 200 microg/L), ont toutes démontré un effet du traitement en faveur de ce médicament plus FOLFIRI par rapport au placebo plus FOLFIRI. Pour 32 des 33 analyses en sousgroupes prédéfinis de la SG, le HR était < 1,0. Le seul sous-groupe ayant un HR > 1 comprenait les patients ayant présenté une progression de la maladie depuis le début du traitement de première ligne par bévacizumab < 3 mois (HR 1,02 [IC 95 % : 0,68 à 1,55]). Ce sous-groupe peut être considéré comme un groupe atteint d'une maladie agressive relativement réfractaire au traitement de première ligne. Dans les deux bras de traitement, les patients ayant présenté une neutropénie ont eu une médiane de Survie Globale plus longue par rapport à ceux qui n'en ont pas présenté. La SG médiane chez les patients ayant présenté tout grade de neutropénie était supérieure dans le bras ramucirumab (16,1 mois) que dans le bras placebo (12,6 mois). La SG médiane chez les patients n'ayant pas présenté une neutropénie était de 10,7 mois dans chaque bras.

Synthèse des données d'efficacité - Population en ITT

- Ramucirumab plus FOLFIRI - N=536
. Survie globale, mois
.. Médiane (IC 95 %) : 13,3 (12,4 ; 14,5)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,84 (0,73 ; 0,98)
.. Valeur p stratifiée selon le test logrank : 0,022
. Survie sans progression, mois
.. Médiane (IC 95 %) : 5,7 (5,5 ; 6,2)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,79 (0,70 ; 0,90)
.. Valeur p stratifiée selon le test logrank : <0,001

- Placebo plus FOLFIRI - N=536
. Survie globale, mois
.. Médiane (IC 95 %) : 11,7 (10,8 ; 12,7)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,84 (0,73 ; 0,98)
.. Valeur p stratifiée selon le test logrank : 0,022
. Survie sans progression, mois
.. Médiane (IC 95 %) : 4,5 (4,2 ; 5,4)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,79 (0,70 ; 0,90)
.. Valeur p stratifiée selon le test logrank : <0,001

Abréviations : IC = intervalle de confiance

Figure : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale avec Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI dans l'étude RAISE (Cf. RCP)

Figure : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression avec Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI dans l'étude RAISE (Cf. RCP)

Le taux de réponse objective était similaire dans les deux bras de traitement (13,4% versus 12,5 %, respectivement pour ramucirumab plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI). Le taux de contrôle de la maladie (réponse complète plus réponse partielle plus maladie stable) était numériquement supérieur chez les patients du bras ramucirumab plus FOLFIRI par rapport à celui du bras placebo plus FOLFIRI (74,1% versus 68,8 %, respectivement). En ce qui concerne le questionnaire EORTC QLQ-C30, les patients du bras de traitement ramucirumab plus FOLFIRI ont rapporté une baisse transitoire de la qualité de vie par rapport aux patients du bras placebo plus FOLFIRI sur la plupart des échelles d'évaluation. Peu de différences entre les bras ont été rapportées après le premier mois de
traitement.


* CBNPC

- RELAY
RELAY est une étude de phase III internationale, randomisée, en double-aveugle, comparant l'association ramucirumab plus erlotinib versus l'association placebo plus erlotinib, qui a randomisé (1:1) 449 patients n'ayant pas été antérieurement traités et ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique avec délétion de l'exon 19 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou mutations activatrices de l'exon 21 (L858R) à l'entrée dans l'étude. Les patients éligibles avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ayant des métastases au niveau du SNC ou des mutations EGFR T790M connues à l'inclusion ont été exclus de l'étude. Ont également été exclus de l'étude les patients à haut risque de saignement, d'événements cardiovasculaires, dont ceux qui ont présenté un événement thrombotique artériel dans les 6 mois précédant le recrutement.

Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes. 77 % des patients étaient asiatiques et 22 % étaient caucasiens. Les patients traités par l'association de ramucirumab avec l'erlotinib ont présenté une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) par rapport à ceux traités par l'association du placebo avec l'erlotinib. Des résultats homogènes ont été observés à travers les sous-groupes y compris pour les délétions de l'exon 19 et la substitution de l'exon 21 (L858R), l'âge, l'origine ethnique (chez les caucasiens, HR : 0,618 ; chez les asiatiques : HR : 0,638), les fumeurs et ceux n'ayant jamais fumé. Les données de survie globale étaient immatures au moment de l'analyse finale de la SSP (17,6 % de maturité). Les résultats d'efficacité de l'étude clinique RELAY sont présentés ci-dessous.

Résumé des résultats d'efficacité dans l'étude RELAY - Population en intention de traiter (ITT)

Survie sans progression

- Nombre d'événements (%)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 122 (54,5)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 158 (70,2)

- Médiane - mois (IC 95 %)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 19,4 (15,38 ; 21,55)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 12,4 (10,97 ; 13,50)

- Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,591 (0,461 ; 0,760)

- Valeur p stratifiée selon le test log-rank : < 0,0001

Survie globale intermédiaire

- Nombre de décès (%)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 37 (16,5)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 42 (18,7)

- Médiane - mois (IC 95 %)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : NA
. Placebo plus erlotinib - N=225 : NA

- Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,832 (0,532 ; 1,303)
- Valeur p stratifiée selon le test log-rank : 0,4209

Taux de réponse objective (Réponse Complète + Réponse Partielle)

- Taux - pourcentage (IC 95 %)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 76 (70,8 ; 81,9)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 75 (69,0 ; 80,3)

- RC, n (%)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 3 (1,3)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 2 (0,9)

- RP, n (%)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 168 (75,0)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 166 (73,8)

- Durée de la réponse
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : N = 171
. Placebo plus erlotinib - N=225 : N = 168

- Nombre d'événements (%)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 101 (59,1)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 128 (76,2)

- Médiane - mois (IC 95 %)
. Ramucirumab plus erlotinib - N=224 : 18,0 (13,86 ; 19,78)
. Placebo plus erlotinib - N=225 : 11,1 (9,69 ; 12,29)

- Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,619 (0,477 ; 0,805)
- Valeur p non stratifiée selon le test log-rank : 0,0003

Abréviations : IC = intervalle de confiance, NA= non atteint, RC = réponse complète, RP = réponse partielle. Une méthode de hiérarchisation des tests a été employée pour analyser la SG. La SG a été analysée uniquement si la SSP était significative. Ces deux critères étaient protégés par le risque alpha.

Figure : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression de ramucirumab plus erlotinib versus le placebo plus erlotinib dans l'étude RELAY (Cf. RCP)

- REVEL
REVEL est une étude randomisée en double-aveugle comparant l'association de ce médicament plus docétaxel à l'association placebo plus docétaxel, chez 1 253 patients atteints d'un CBNPC épidermoïde ou nonépidermoïde
localement avancé ou métastatique en progression de la maladie pendant ou après un traitement à base de sels de platine. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir ce médicament plus docétaxel (n=628) ou placebo plus docétaxel (n=625). La randomisation a été stratifiée par zone géographique, par sexe, par traitement de maintenance antérieur et par PS ECOG. Ce médicament à la dose de 10 mg/kg ou le placebo et le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 ont été administrés par perfusion intraveineuse au jour 1 d'un cycle de 21 jours. Dans les centres d'Asie de l'Est, une dose réduite de docétaxel de 60 mg/m2 tous les 21 jours a été administrée. Ont été exclus les patients ayant récemment présenté de graves saignements pulmonaires, gastro-intestinaux ou post-opératoires, présentant des signes d'hémorragie cérébrale, une atteinte tumorale des voies respiratoires majeures ou des vaisseaux sanguins, une cavitation intra-tumorale et ayant des antécédents de saignements importants ou de troubles thrombotiques non contrôlés. Ont également été exclus les patients traités par anticoagulant quelle qu'en soit la nature et/ou un traitement chronique par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens ou d'autres antiagrégants plaquettaires ou ceux qui présentaient des métastases cérébrales non traitées, cliniquement instables. L'utilisation d'aspirine à des doses allant jusqu'à 325 mg/jour était permis (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Un nombre limité de patients non caucasiens, en particulier des patients noirs (2,6 %) ont été traités dans le cadre de cet essai REVEL. Par conséquent les données relatives à l'utilisation du ramucirumab associé au docétaxel sont limitées chez les patients atteints d'un CBNPC avancé, ainsi que chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, une maladie cardiovasculaire et une obésité.

Les caractéristiques initiales démographiques et de la maladie étaient globalement équilibrées entre les différents bras : l'âge médian était de 62 ans ; 67% des patients étaient de sexe masculin ; 82% étaient d'origine caucasienne, 13 % d'origine asiatique ; le PS ECOG était de 0 pour 32 % des patients et de 1 pour 67 % des patients ; 73 % des patients présentaient une histologie non-épidermoïde et 26 %, une histologie épidermoïde. Les traitements antérieurs les plus utilisés étaient le pémétrexed (38 %), la gemcitabine (25 %), les taxanes (24 %) et le bévacizumab (14 %) ; 22 % des patients avaient reçu au préalable un traitement de maintenance. La durée médiane du traitement par docétaxel était de 14,1 semaines dans le bras ramucirumab plus docétaxel (avec une médiane de 4,0 perfusions
administrées) et de 12,0 semaines dans le bras placebo plus docétaxel (avec une médiane de 4,0 perfusions administrées).

Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par ce médicament plus docétaxel par rapport aux patients ayant reçu placebo plus docétaxel (Hazard Ratio [HR] 0,857 ; IC 95 % : 0,751 à 0,979 ; p=0,024). La médiane de survie a été prolongée de 1,4 mois dans le bras de ce médicament plus docétaxel : 10,5 mois dans le bras de ce médicament plus docétaxel et 9,1 mois dans le bras placebo plus docétaxel. Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par ce médicament plus docétaxel par rapport aux patients ayant reçu placebo plus docétaxel (HR 0,762 ; IC 95 % : 0,677 à 0,859 ; p<0,001). La SSP médiane a été prolongée de 1,5 mois dans le bras de ce médicament plus docétaxel : 4,5 mois dans le bras de ce médicament plus docétaxel et 3 mois dans le bras placebo plus docétaxel. Une amélioration significative du taux de réponse objective a été observée chez les patients traités par ce médicament plus docétaxel par rapport à ceux ayant reçu placebo plus docétaxel (22,9% versus 13,6 %, p<0,001). L'analyse initiale de la Qualité de vie (QdV) n'a pas montré de différence entre les bras de traitement en ce qui concerne le délai avant détérioration de tous les scores sur l'échelle des symptômes du cancer du poumon LCSS (Lung Cancer Symptom Scale).
Une amélioration de la SSP et de la SG (ramucirumab plus docétaxel versus placebo plus docétaxel) a été observée dans d'importants sous-groupes. Les résultats par sous-groupe pour la SG étaient les suivants : histologie non épidermoïde (HR 0,83 ; IC 95 % : 0,71 à 0,97 ; SG médiane [SGm] : 11,1 versus 9,7 mois) et histologie épidermoïde (HR 0,88 ; IC 95 %: 0,69 à 1,13 ; SGm : 9,5 versus 8,2 mois) ; patients ayant bénéficié d'un traitement de maintenance antérieur (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,51 à 0,93 ; SGm : 14,4 versus 10,4 mois) ; délai depuis le début du traitement antérieur <9 mois (HR 0,75 ; IC 95 % : 0,64 à 0,88 ; SGm : 9,3 versus 7,0 mois) ; patients de moins de 65 ans (HR 0,74 ; IC 95 % : 0,62 à 0,87 ; SGm : 11,3 versus 8,9 mois). Une tendance à la baisse d'efficacité liée à l'âge
avancé a été observée chez les patients traités par ramucirumab plus docétaxel dans le traitement du CBNPC avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Aucune différence n'a été observée entre les bras de traitement en termes d'efficacité dans le sous-groupe des patients de 65 ans et plus (SG HR 1,10 ; IC 95 % : 0,89 à 1,36 ; SGm : 9,2 versus 9,3 mois, voir rubrique 4.4), dans celui des patients pré-traités par des taxanes (HR 0,81 ; IC 95 % : 0,62 à 1,07 ; SGm : 10,8 versus 10,4 mois) et dans celui des patients pour lesquels le délai écoulé depuis le début du traitement précédent > ou = 9 mois (HR 0,95 ; IC 95 % : 0,75 à 1,2 ; SGm :13,7 versus 13,3 mois). Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous.

Synthèse des données d'efficacité - Population en ITT

- Ramucirumab plus docétaxel - N=628
. Survie globale, mois
.. Médiane - mois (IC 95 %) : 10,5 (9,5 ; 11,2)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,857 (0,751 ; 0,979)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : 0,024
. Survie sans progression, mois
.. Médiane (IC 95 %) : 4,5 (4,2 ; 5,4)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,762 (0,677 ; 0,859)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : < 0,001
. Taux de réponse objective (RC + RP)
.. Taux - pourcentage (IC 95 %) : 22,9 (19,7 ; 26,4)
.. Valeur p du CMH stratifié : < 0,001

- Placebo plus docétaxel - N=625
. Survie globale, mois
.. Médiane - mois (IC 95 %) : 9,1 (8,4 ; 10,0)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,857 (0,751 ; 0,979)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : 0,024
. Survie sans progression, mois
.. Médiane (IC 95 %) : 3,0 (2,8 ; 3,9)
.. Hazard Ratio (IC 95 %) : 0,762 (0,677 ; 0,859)
.. Valeur p du test log-rank stratifié : < 0,001
. Taux de réponse objective (RC + RP)
.. Taux - pourcentage (IC 95 %) : 13,6 (11,0 ; 16,5)
.. Valeur p du CMH stratifié : < 0,001

Abréviations : IC = intervalle de confiance, RC= réponse complète, RP= réponse partielle, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Figure : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de ce médicament plus docétaxel versus le placebo plus docétaxel dans l'étude REVEL (Cf. RCP)

Figure : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression de ce médicament plus docétaxel versus placebo plus docétaxel dans l'étude REVEL (Cf. RCP)


- Patients avec indice de performance (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > ou = 2
Les patients avec un indice ECOG = 2 ayant été exclus des études pivots dans toutes les indications, la sécurité et l'efficacité de ce médicament dans cette population de patients n'est pas connue.


* Immunogénicité

Des recherches d'anticorps anti-médicament (AAMs) ont été effectuées à différents moments sur les patients des deux études de phase 3, RAINBOW et REGARD. Des échantillons de 956 patients ont été testés : 527 patients du groupe ramucirumab et 429 patients traités par le bras contrôle. Onze patients traités par ramucirumab (2,2 %) et deux patients du groupe contrôle (0,5 %) ont développé des AAMs. Aucun des patients avec AAMs n'a développé de réaction liée à la perfusion. Aucun patient n'avait d'anticorps neutralisants anti-ramucirumab. Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets des AAMs sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'adénocarcinome gastrique, l'adénocarcinome du côlon et du rectum et le carcinome bronchique (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La sécurité et la pharmacocinétique (PK) du ramucirumab, en monothérapie, ont été évaluées dans l'étude I4T-MC-JVDA, une étude de phase I, multicentrique, en ouvert, chez des patients pédiatriques et jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans pour déterminer la dose recommandée pour la phase II (RP2D). L'étude comprenait deux parties. Dans la Partie A, le ramucirumab était administré à la dose de 8 mg/kg ou 12 mg/kg par voie intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines à 23 patients ayant des tumeurs récidivantes ou réfractaires hors SNC. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. Il a été déterminé que la RP2D était de 12 mg/kg lorsque le ramucirumab est administré toutes les 2 semaines. Dans la Partie B, le ramucirumab était administré à la RP2D à 6 patients avec des tumeurs récidivantes ou réfractaires du SNC pour l'évaluation de la tolérance dans cette population. Aucune réponse tumorale n'a été observée dans la Partie A ou B.

En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, les moyennes géométriques de la Cmin du ramucirumab avant l'administration de la quatrième et de la septième dose de ramucirumab en monothérapie dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé étaient respectivement de 49,5 microg/mL (entre 6,3 et 228 microg/mL) et de 74,4 microg/mL (entre 13,8 et 234 microg/mL). Dans le sérum de patients atteints d'un CHC, les moyennes géométriques de la Cmin du ramucirumab avant la deuxième, la quatrième et la septième dose de ramucirumab étaient respectivement de 23,5 microg/mL (entre 2,9 et 76,5 microg/mL), 44,1 microg/mL (entre 4,2 et 137 microg/mL) et 60,2 microg/mL (entre 18,3 et 123 microg/mL).

En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg de ramucirumab toutes les 2 semaines en association avec FOLFIRI, les moyennes géométriques de la Cmin de ramucirumab étaient de 46,3 microg/mL (entre 7,7 et 119 microg/mL) et de 65,1 µg/mL (entre 14,5 et 205 microg/mL) avant l'administration de la troisième et de la cinquième dose respectivement, dans le sérum de patients atteints d'un CCRM.

En suivant le schéma posologique de 10 mg/kg toutes les 3 semaines, les moyennes géométriques de la Cmin du ramucirumab étaient de 28,3 microg/mL (entre 2,5 et 108 microg/mL) et de 38,4 microg/mL (entre 3,1 et 128 microg/mL) avant l'administration de la troisième et de la cinquième dose respectivement du ramucirumab administré en association au docétaxel, dans le sérum de patients atteints d'un CBNPC.

En suivant le schéma posologique de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, les moyennes géométriques de la C min du ramucirumab étaient de 68,5 microg/mL (entre 20,3 et 142 microg/mL) et de 85,7 µg/mL (entre 36,0 et 197 microg/mL) avant l'administration de la quatrième et de la septième dose respectivement, du ramucirumab administré en association à l'erlotinib, dans le sérum de patients atteints d'un CBNPC.


* Absorption

Ramucirumab est administré par perfusion intraveineuse. Aucune autre voie d'administration n'a été étudiée.


* Distribution

Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen (% coefficient de variation [CV%]) de distribution du ramucirumab à l'état d'équilibre a été de 5,4 l (15 %).


* Biotransformation

Le métabolisme du ramucirumab n'a pas été étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.


* Élimination

Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab a été de 0,015 L/heure (30 %) et la demi-vie moyenne était de 14 jours (20 %).


* Temps-dépendance et dose-dépendance

Aucune déviation majeure de la proportionnalité à la dose n'a été observée dans la plage de doses comprise entre 6 mg/kg et 20 mg/kg. Un taux d'accumulation de 1,5 a été observé pour l'administration du ramucirumab toutes les 2 semaines. Selon les simulations utilisant le modèle PopPC, l'état d'équilibre serait atteint à la sixième dose.


* Personnes âgées

L'analyse PopPC n'a permis d'identifier aucune différence d'exposition au ramucirumab entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans.


* Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab. Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] > ou = 60 et <90 mL/min), modérée (ClCr > ou = 30 et < 60 mL/min) ou sévère (ClCr comprise entre 15 et 29 mL/min) comparée à celle des patients ayant une fonction rénale normale (ClCr > ou = 90 mL/min).


* Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab. Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1,0- 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et quel que soit le taux d'ASAT ou bilirubine totale < ou = 1,0 fois LSN et ASAT>LSN) ou d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5-3,0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT) a été similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT < ou = LSN). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT).


* Autres populations particulières

Selon l'analyse PopPC, les covariables suivantes n'avaient pas d'impact sur l'élimination du ramucirumab : âge, sexe, origine ethnique, taux d'albumine. Ces facteurs, ainsi que d'autres ayant été étudiés, ont eu un effet < 20 % sur l'élimination du ramucirumab. Le poids corporel est considéré comme une covariable significative sur la pharmacocinétique du ramucirumab, soutenant la posologie basée sur le poids corporel.


* Relation exposition-réponse

- Efficacité
Les analyses d'exposition-réponse ont indiqué que l'efficacité était corrélée à l'exposition au ramucirumab dans l'ensemble des études pivots. L'efficacité, mesurée par l'amélioration de la SG, était associée à une augmentation du taux d'exposition au ramucirumab produit par 8 mg/kg de ramucirumab administré toutes les 2 semaines et par 10 mg/kg de ramucirumab administré toutes les 3 semaines. L'amélioration de la SSP a également été associée à une augmentation de l'exposition au ramucirumab dans le cancer gastrique avancé, le CBNPC et le CCRM.dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et le CCRM.

Dans l'étude clinique REACH-2 pour le CHC, une relation exposition/efficacité pertinente a été observée pour le ramucirumab qui a montré que seuls les patients ayant une exposition supérieure à la médiane ont présenté une amélioration de la SG, par rapport au placebo, et ces relations exposition/efficacité ont persisté après des tentatives d'ajustement sur d'autres facteurs pronostiques. Un effet du traitement sur la SSP a été observé pour tous les niveaux d'exposition produits par le ramucirumab à 8 mg/kg administré toutes les 2 semaines. Une telle relation n'a pas été observée dans l'étude clinique RELAY pour le CBNPC avec l'association de 10 mg/kg de ramucirumab avec l'erlotinib administrée toutes les 2 semaines.


- Sécurité
Dans l'étude RAINBOW, une exposition prolongée au ramucirumab augmente l'incidence de l'hypertension, des neutropénies et des leucopénies de grade > ou = 3.

Dans l'étude RAISE, une exposition prolongée au ramucirumab augmente l'incidence des neutropénies de grade > ou = 3.

Dans l'étude RELAY, aucune relation entre l'exposition et la tolérance n'a été identifiée pour les événements d'intérêt sélectionnés, parmi lesquels l'hypertension, les diarrhées, la protéinurie et la dermatite acnéiforme, de grade > ou = 3.

Dans l'étude REVEL, une exposition prolongée au ramucirumab augmente l'incidence des neutropénies fébriles et des hypertensions de grade > ou = 3.

Dans les données groupées de REACH-2 et REACH (chez les patients ayant une AFP > ou = 400 ng/mL), l'incidence des hypertensions de grade > ou = 3 était augmentée avec une exposition plus élevée au ramucirumab.

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab.

Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans plusieurs organes.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec le ramucirumab. En revanche, des modèles animaux lient l'angiogenèse, le VEGF et le récepteur de VEGF de type 2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, au développement embryo-foetal et au développement postnatal. Compte tenu du mécanisme d'action du ramucirumab, il est probable que chez les animaux il inhibe l'angiogenèse et produise des effets indésirables sur la fertilité (ovulation), le développement placentaire, les foetus en développement et le développement post-natal.

Une dose unique de ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation de la plaie chez les singes en utilisant un modèle d'incision d'épaisseur totale.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
Prescription réservée aux spécialistes et services cancérologie et oncologie médicale
Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Ramucirumab , en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ramucirumab , en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ramucirumab en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas appropriée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ramucirumab en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas appropriée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association avec la chimiothérapie FOLFIRI (irinotécan, acide folinique et 5-fluorouracile), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par bevacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine.

Ce médicament, en association avec le docétaxel, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine.

Ce médicament en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé ou non résécable avec une alpha-foetoprotéine sérique > ou = 400 ng/mL et ayant été antérieurement traités par sorafénib.

Ce médicament, en association avec l'erlotinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Ne pas secouer le flacon.

Préparer la solution pour perfusion à l'aide d'une technique aseptique pour assurer la stérilité de la solution préparée.

Chaque flacon est destiné à un usage unique. Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution à diluer pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.

Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaires pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/mL de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) comme diluant.

- En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse
Sur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) du récipient pour intraveineuse de 250 mL pré-rempli.
Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour intraveineuse. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 mL. Retourner doucement le récipient pour bien mélanger. NE PAS CONGELER OU SECOUER la solution pour perfusion. NE PAS diluer avec d'autres solutions ou administrer conjointement avec d'autres électrolytes ou médicaments.

- En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse
Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 mL. Retourner doucement le récipient pour bien mélanger. NE PAS CONGELER OU SECOUER la solution pour perfusion. NE PAS diluer avec d'autres solutions ou administrer conjointement avec d'autres électrolytes ou médicaments.

Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution injectable si elle contient des particules.

Jeter toute portion non utilisée de ramucirumab restant dans le flacon car le produit ne contient aucun conservateur antimicrobien.

Administrer au moyen d'une pompe à perfusion. Une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0,22 micron à faible liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion ; la ligne doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) à la fin de la perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être administré ou mélangé avec des solutions de dextrose.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode d'administration

Ce médicament doit être utilisé par voie intraveineuse. Après dilution, ce médicament est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse massive ou en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé ; en revanche, la durée de perfusion peut être augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") ; la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.

Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution injectable si elle contient des particules.

Administrer au moyen d'une pompe à perfusion. Une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0,22 micron à faible liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion ; la ligne doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) à la fin de la perfusion.

Chez les patients atteints de CBNPC, le ramucirumab est contre-indiqué en cas de cavitation de la tumeur ou de l'englobement de vaisseaux majeurs par la tumeur.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par ce médicament et au moins 3 mois après la dernière dose.

Ce médicament ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour la grossesse. Si la patiente est enceinte pendant le traitement par ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le foetus. Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Chez les patients atteints de CBNPC, le ramucirumab est contre-indiqué en cas de cavitation de la tumeur ou de l'englobement de vaisseaux majeurs par la tumeur (Cf. rubrique "Mises en garde et précaution d'emploi").

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de ramucirumab.

Aucune étude formelle n'a été effectuée avec ce médicament chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Selon les données cliniques, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration du ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de dose n'est recommandée.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Événements thrombo-emboliques artériels

Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients manifestant un ETA sévère (Cf. rubrique "Posologie").


* Perforations gastro-intestinales

Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui peut accroître le risque de perforation gastro-intestinale. Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par ramucirumab. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des perforations gastro-intestinales (Cf. rubrique "Posologie").


* Saignement sévère

Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui peut accroître le risque de saignement sévère. Le traitement par ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients manifestant un saignement de grade 3 ou 4 (Cf. rubrique "Posologie"). La numération globulaire et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux saignements et chez ceux traités par anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque de saignement. Pour les patients atteints de CHC présentant des signes d'hypertension portale ou un antécédent de saignement des varices oesophagiennes, un dépistage et un traitement des varices oesophagiennes doivent être réalisés conformément aux recommandations en vigueur avant d'initier le traitement par ramucirumab.

Des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients atteints d'un cancer gastrique traités par ramucirumab en association avec le paclitaxel, et chez des patients atteints d'un CCRM traités par ramucirumab en association avec FOLFIRI.


* Hémorragies pulmonaires dans le CBNPC

Le risque de présenter des saignements pulmonaires sévères est plus élevé chez les patients atteints d'un CBNPC de type épidermoïde néanmoins, dans l'étude REVEL, aucune augmentation de l'incidence d'hémorragie pulmonaire de Grade 5 n'a été observée chez ces patients traités par ramucirumab. Les patients atteints d'un CBNPC qui avaient présenté un épisode récent de saignement pulmonaire (> 2,5 mL ou sang rouge vif), ou ceux pour lesquels la tumeur initiale quelle qu'en soit l'histologie présentait des signes de cavitation, ou des signes d'invasion ou d'enveloppement par la tumeur des vaisseaux sanguins principaux, ont été exclus des études cliniques (Cf. rubrique "Contre-indications"). Les patients traités par anticoagulant quelle qu'en soit la nature ont été exclus de l'étude clinique REVEL dans le CBNPC et les patients traités avec un traitement chronique par des anti-inflammatoires non-
stéroïdiens ou d'autres antiagrégants plaquettaires ont été exclus des études cliniques REVEL et RELAY dans le CBNPC. L'utilisation d'aspirine à des doses allant jusqu'à 325 mg/jour était permise (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Effets liés à la perfusion

Des effets liés à la perfusion ont été signalés lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent : rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant des effets liés à la perfusion de grade 3 ou 4 (Cf. rubrique "Posologie").


* Hypertension

Une augmentation de l'incidence d'hypertension sévère a été rapportée chez les patients traités par ramucirumab par rapport à ceux traités par placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Les patients présentant une hypertension non contrôlée ont été exclus des essais cliniques : le traitement par ramucirumab ne doit pas être initié chez ces patients tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), comprenant des cas d'issue fatale, ont été rapportés de façon rare chez des patients traités par ramucirumab. Les symptômes de SEPR peuvent inclure convulsions, céphalées, nausées/vomissement, cécité ou altération de la conscience, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR peut être confirmé par imagerie cérébrale (par exemple par imagerie par résonance magnétique). Ce médicament doit être arrêté chez les patients présentant une SEPR. La sécurité lors de la ré-administration de ramucirumab chez les patients ayant développé un SEPR et ayant récupéré n'est pas connue.


* Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ce médicament, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.



* Trouble de la cicatrisation

L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Dans une étude réalisée sur des animaux, le ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.

Si un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance hépatique

Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépatorénal. Les données d'efficacité et de tolérance sont très limitées chez ces patients. Le ramucirumab ne doit être utilisé chez ces patients que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique.

Pour les patients atteints de CHC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée à un taux supérieur chez les patients traités par ramucirumab que chez ceux traités par le placebo (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes cliniques d'encéphalopathie hépatique. Le ramucirumab doit être définitivement interrompu en cas d'encéphalopathie hépatique ou de syndrome hépatorénal (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance cardiaque

Dans les données groupées issues des essais cliniques sur le ramucirumab, l'insuffisance cardiaque a été rapportée avec une incidence numériquement plus élevée chez les patients recevant le ramucirumab en association avec divers protocoles de chimiothérapie, ou l'erlotinib, comparé à la chimiothérapie ou à l'erlotinib seul. Cette incidence accrue n'a pas été observée chez les patients recevant le ramucirumab par rapport au placebo dans le cadre d'essais cliniques en monothérapie. En post-commercialisation, des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés avec le ramucirumab, principalement en association avec le paclitaxel. Les patients doivent être surveillés afin de rechercher tous signes et symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque pendant le traitement, et l'interruption du traitement doit être envisagée si des signes et symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque apparaissent. Cf. rubrique "Effets indésirables"


* Fistules

Les patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par ce médicament. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu chez les patients développant des fistules (Cf. rubrique "Posologie").


* Protéinurie

Une augmentation de l'incidence des protéinuries a été rapportée chez les patients recevant du ramucirumab par rapport au placebo. Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie effectuée au moyen d'une bandelette réactive est > ou = 2+, un prélèvement d'urine doit être effectué sur 24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est > ou = 2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite. Une deuxième réduction de la posologie est recommandée si la protéinurie est de nouveau > ou = 2 g/24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être définitivement interrompu en cas de protéinurie > 3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (Cf. rubrique "Posologie").


* Stomatite

Une augmentation de l'incidence des stomatites a été rapportée chez les patients traités par ramucirumab en association avec la chimiothérapie en comparaison avec ceux traités par placebo plus la chimiothérapie. Un traitement symptomatique doit rapidement être instauré en cas de stomatite.


* Insuffisance rénale

Les données de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min) traités par ramucirumab sont limitées (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Patients âgés atteints de CBNPC

Une diminution de l'efficacité avec l'augmentation de l'âge a été observée chez les patients traités par ramucirumab plus docétaxel dans le traitement du CBNPC avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Une évaluation précise des comorbidités liées à l'âge, à l'indice de performance et de la tolérance probable à la chimiothérapie doit être effectuée avant initiation d'un traitement chez les patients âgés (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Concernant l'utilisation de l'association du ramucirumab avec l'erlotinib dans le traitement de première ligne du CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR, les patients âgés de 70 ans et plus ont présenté un taux d'incidence plus élevé d'effets indésirables de grade > ou = 3 et d'effets indésirables graves de tous grades que les patients de moins de 70 ans.


* Régime hyposodé

Chaque flacon de 10 mL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium". Chaque flacon de 50 mL contient environ 85 mg de sodium. Cela équivaut à 4% environ de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Les études effectuées sur l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du foetus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le foetus. Ce médicament ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour la grossesse. Si la patiente est enceinte pendant le traitement par ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le foetus. Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Ce médicament n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

- Femmes en âge de procréer/Contraception féminine
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par ce médicament et les avertir du risque potentiel pour la grossesse et le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de ramucirumab.

- Fertilité
Il n'existe pas de donnée sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'Homme. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par ramucirumab, selon les résultats des études effectuées sur l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

On ne sait pas si le ramucirumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion dans le lait et l'absorption orale devraient être faibles. Comme un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par ce médicament et au moins 3 mois après la dernière dose.

Ce médicament n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.