Thériaque

Interactions médicamenteuses

Le dasabuvir doit toujours administré en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Lorsqu'ils sont co-administrés ils exercent des effets mutuels l'un sur l'autre (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Par conséquent, le profil d'interaction des médicaments doit être considéré comme une association. -> Interactions pharmacodynamiques L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'effets indésirables et d'élévation des ALAT (voir ci-dessous). L'administration concomitante avec l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique "Contre-indications". -> Interactions pharmacocinétiques - Effets potentiels du dasabuvir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant le ritonavir. La rubrique ci-dessous présente les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels agit le dasabuvir lorsqu'il est administré en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Se reporter ci-dessous pour des informations concernant les interactions médicamenteuses potentielles et les recommandations posologiques pour le dasabuvir administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. - Médicaments métabolisés par le CYP3A4 Pour plus de délails, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (voir également ci-dessous). - Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour des informations détaillées sur les substrats d'OATP1B1, d'OATP1B3 et d'OATP2B1(voir également ci-dessous). - Médicaments transportés par la BCRP In vivo le dasabuvir est un inhibiteur de la protéine BCRP. L'administration concomitante du dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et certaines statines (voir ci-dessous). Voir également ci-dessous pour des recommandations spécifiques pour la rosuvastatine qui a été évaluée dans une étude d'interaction médicamenteuse. - Médicaments transportés dans l'intestin par la P-gp Bien que le dasabuvir soit un inhibiteur in vitro de la P-gp, aucune modification significative de l'exposition à la digoxine n'a été observée lors de l'administration avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Il ne peut être être exclu que l'exposition systémique au dabigatran étexilate soit augmentée par le dasabuvir en raison de l'inhibition de la P-gp intestinale. - Médicaments métabolisés par glucuronidation Le dasabuvir est un inhibiteur de l'UGT1A1 in vivo. L'administration concomitante de dasabuvir avec des médicaments métabolisés principalement par l'UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine). Voir également ci-dessous pour des recommandations spécifiques pour le raltégravir et la buprénorphine qui ont été évaluées dans des études d'interaction médicamenteuse. Il a également été constaté que le dasabuvir inhibait l'UGT1A4, 1A6 et l'UGT2B7 intestinale in vivo et in vitro à des concentrations efficaces. - Médicaments métabolisés par le CYP2C19 L'administration concomitante du dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir peut diminuer l'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole, l'ésoméprazole, la s-méphénytoïne) qui pourrait nécessiter un ajustement posologique/une surveillance clinique. Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent l'oméprazole et l'escitalopram (ci-dessous). - Médicaments métabolisés par le CYP2C9 Le dasabuvir administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP2C9 (AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]). - Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2 Le dasabuvir administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la duloxétine, un substrat des CYP2D6 et CYP1A2. L'exposition à la cyclobenzaprine, substrat du CYP1A2, a diminué. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires pour les autres substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine). Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie des susbstrats du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et le dextrométhorphane). - Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport In vivo le dasabuvir n'inhibe pas les transporteurs d'anions organiques (OAT1) comme montré par le manque d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les études ont montré que le dasabuvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d'anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, il n'est pas attendu que le dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés essentiellement par voie rénale via ces transporteurs (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). -> Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dasabuvir - Médicaments inhibant le CYP2C8 L'administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui inhibent le CYP2C8 (par exemple tériflunomide, déférasirox) peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. Les inhibiteurs puissants du CYP2C8 sont contre-indiqués avec le dasabuvir (Cf. rubrique "Contre-indications" et ci-dessous). - Inducteurs enzymatiques Il est attendu que l'administration concomitante du dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques modérés ou puissants diminue les concentrations plasmatiques du dasabuvir et réduise son effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique "Contre-indications" et ci-dessous. Le dasabuvir est un substrat de la P-gp et de la BCRP et son métabolite majeur M1 est un substrat d'OCT1 in vitro. L'inhibition de la P-gp et de la BCRP ne devraient pas entraîner des augmentations cliniquement pertinentes de l'exposition au dasabuvir (ci-dessous). Le métabolite M1 du dasabuvir a été quantifié dans toutes les études d'interactions médicamenteuses. Les modifications de l'exposition au métabolite ont généralement concordé avec celles observées avec le dasabuvir à l'exception des études menées avec le gemfibrozil, un inhibiteur du CYP2C8, dans lesquelles l'exposition au métabolite était diminuée jusqu'à 95 %, et avec la carbamazépine, un inducteur du CYP3A, dans lesquelles l'exposition au métabolite n'était diminuée que jusqu'à 39 %. -> Patients traités par anti-vitamine K La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d'un traitement par dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir, une surveillance étroite de l'INR ("International Normalised Ratio") est recommandée. -> Etudes d'interaction médicamenteuse Les recommandations pour l'administration concomitante du dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d'un certain nombre de médicaments sont présentés ci-dessous. Si un patient traité par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent être envisagés (ci-dessous). Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les données ci-dessous fournissent par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à 90 %) l'effet sur la concentration du dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et des médicaments concomitants. Variation des expositions (Cmax et ASC) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré (Augmentation = augmentation supérieure à 20 %, diminution = diminution de plus de 20 %, aucune variation ou variation inférieure à 20 %). Cette liste n'est pas exhaustive. Le dasabuvir est administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Pour les interactions avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit. Interactions entre le dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d'autres médicaments Médicament/ Mécanisme d'interaction possible * AMINOSALICYLATE + Sulfasalazine Mécanisme : inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : augmentation sulfasalazine Commentaires cliniques : Des précautions sont à prendre quand le sulfasalazine est co-administré avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * ANTIARYTHMIQUES + Digoxine 0,5 mg dose unique Mécanisme : inhibition de la P-gp par le dasabuvir, le paritaprévir et le ritonavir Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % digoxine Cmax : 1,15 (1,04-1,27) ASC : 1,16 (1,09-1,23) Cmin : 1,01 (0,97-1,05) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,99 (0,92-1,07) ASC : 0,97 (0,91-1,02) Cmin : 0,99 (0,92-1,07) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,03 (0,97-1,10) ASC : 1,00 (0,98-1,03) Cmin : 0,99 (0,96-1,02) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,92 (0,80-1,06) ASC : 0,94 (0,81-1,08) Cmin : 0,92 (0,82-1,02) Commentaires cliniques : Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire, il est recommandé de surveiller de manière appropriée les taux sériques de digoxine. * ANTIBIOTIQUES (USAGE SYSTEMIQUE) + Sulfaméthoxazole, triméthoprime 800/160 mg 2 fois par jour Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au dasabuvir peut être due à l'inhibition du CYP2C8 par le triméthoprime Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation sulfaméthoxazole Cmax : 1,21 (1,15-1,28) ASC : 1,17 (1,14-1,20) Cmin : 1,15 (1,10-1,20) Augmentation triméthoprime Cmax : 1,17 (1,12-1,22) ASC : 1,22 (1,18-1,26) Cmin : 1,25 (1,19-1,31) Augmentation dasabuvir Cmax : 1,15 (1,02-1,31) ASC : 1,33 (1,23-1,44) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,88 (0,83-0,94) ASC : 0,85 (0,80-0,90) Cmin : NA Diminution paritaprévir Cmax : 0,78 (0,61-1,01) ASC : 0,87 (0,72-1,06) Cmin : NA Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir * AGENTS ANTICANCEREUX + Enzalutamide + Mitotane Mécanisme : induction du CYP3A4 par l'enzalutamide ou le mitotane. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Non étudié. Attendu : Diminution dasabuvir Diminution ombitasvir Diminution paritaprévir Commentaires cliniques : L'utilisation concomitant est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Imatinib Mécanisme : inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Non étudié. Attendu : augmentation imatinib Commentaires cliniques : Une surveillance clinique et une diminution des doses de l'imatinib sont recommandées. * ANTICOAGULANTS + Warfarine 5 mg dose unique Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % R-warfarine Cmax : 1,05 (0,95-1,17) ASC : 0,88 (0,81-0,95) Cmin : 0,94 (0,84-1,05) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % S-warfarine Cmax : 0,96 (0,85-1,08) ASC : 0,88 (0,81-0,96) Cmin : 0,95 (0,88-1,02) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,97 (0,89-1,06) ASC : 0,98 (0,91-1,06) Cmin : 1,03 (0,94-1,13) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,94 (0,89-1,00) ASC : 0,96 (0,93-1,00) Cmin : 0,98 (0,95-1,02) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,98 (0,82-1,18) ASC : 1,07 (0,89-1,27) Cmin : 0,96 (0,85-1,09) Commentaires cliniques : Bien qu'aucun impact pharmacocinétique de la warfarine ne soit attendu, une surveillance étroite de l'INR est recommandée avec tous les antivitamine K. Cela est dû aux modifications de la fonction hépatique lors d'un traitement avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Dabigatran étexilate Mécanisme : inhibition de la P-gp intestinale par le paritaprévir et le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Non étudié. Attendu : augmentation dabigatran étexilate Commentaires cliniques : Le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran étexilate. Utiliser avec précautions. * ANTICONVULSIVANTS + Carbamazépine 200 mg une fois par jour puis 200 mg deux fois par jour Mécanisme : induction du CYP3A4 par la carbamazépine Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % carbamazépine Cmax : 1,10 (1,07-1,14) ASC : 1,17 (1,13-1,22) Cmin : 1,35 (1,27-1,45) Diminution carbamazépine 10, 11- époxyde Cmax : 0,84 (0,82-0,87) ASC : 0,75 (0,73-0,77) Cmin : 0,57 (0,54-0,61) Diminution dasabuvir Cmax : 0,45 (0,41-0,50) ASC : 0,30 (0,27-0,33) Cmin : NA Diminution ombitasvir Cmax : 0,69 (0,61-0,78) ASC : 0,70 (0,64-0,75) Cmin : NA Diminution paritaprévir Cmax : 0,34 (0,25-0,48) ASC : 0,30 (0,23-0,38) Cmin : NA Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Phénobarbital Mécanisme : induction du CYP3A4 par le phénobarbital. Administré avec : asabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Diminution dasabuvir Diminution paritaprévir Diminution ombitasvir Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Phénytoïne Mécanisme : induction du CYP3A4 par la phénytoïne. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Diminution dasabuvir Diminution paritaprévir Diminution ombitasvir Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + S-méphénytoïne Mécanisme : induction du CYP2P19 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Diminution S-méphénytoïne Commentaires cliniques : Une surveillance clinique et un ajustement posologique peut être nécessaire pour la s-méphénytoïne. * ANTIDEPRESSEURS + Escitalopram 10 mg dose unique Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % escitalopram Cmax : 1,00 (0,96-1,05) ASC : 0,87 (0,80-0,95) Cmin : NA Augmentation S-desméthyl citalopram Cmax : 1,15 (1,10-1,21) ASC : 1,36 (1,03-1,80) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,10 (0,95-1,27) ASC : 1,01 (0,93-1,10) Cmin : 0,89 (0,79-1,00) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,09 (1,01-1,18) ASC : 1,02 (1,00-1,05) Cmin : 0,97 (0,92-1,02) Augmentation paritaprévir Cmax : 1,12 (0,88-1,43) ASC : 0,98 (0,85-1,14) Cmin : 0,71 (0,56-0,89) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'escitalopram. + Duloxétine 60 mg dose unique Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Diminution duloxétine Cmax : 0,79 (0,67-0,94) ASC : 0,75 (0,67-0,83) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,94 (0,81-1,09) ASC : 0,92 (0,81-1,04) Cmin : 0,88 (0,76-1,01) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,98 (0,88-1,08) ASC : 1,00 (0,95-1,06) Cmin : 1,01 (0,96-1,06) Diminution paritaprévir Cmax : 0,79 (0,53-1,16) ASC : 0,83 (0,62-1,10) Cmin : 0,77 (0,65-0,91) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le duloxétine Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * ANTIFONGIQUES + Kétoconazole 400 mg une fois par jour Mécanisme : inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le kétoconazole et le paritaprévir/ritonavir/ombitasvir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation kétoconazole Cmax : 1,15 (1,09-1,21) ASC : 2,17 (2,05-2,29) Cmin : NA Augmentation dasabuvir Cmax : 1,16 (1,03-1,32) ASC : 1,42 (1,26-1,59) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,98 (0,90-1,06) ASC : 1,17 (1,11-1,24) Cmin : NA Augmentation paritaprévir Cmax : 1,37 (1,11-1,69) ASC : 1,98 (1,63-2,42) Cmin : NA Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir). * HYPOLIPEMIANTS + Gemfibrozil 600 mg deux fois par jour Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au dasabuvir est due à l'inhibition du CYP2C8 et l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition d'OATP1B1 par le gemfibrozil. Administré avec : dasabuvir + paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation dasabuvir Cmax : 2,01 (1,71-2,38) ASC : 11,25 (9,05-13,99) Cmin : NA Augmentation paritaprévir Cmax : 1,21 (0,94-1,57) ASC : 1,38 (1,18-1,61) Cmin : NA Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * ANTIMYCOBACTERIENS + Rifampicine Mécanisme : induction du CYP3A4/CYP2C8 par la rifampicine. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Diminution dasabuvir Diminution ombitasvir Diminution paritaprévir Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * BIGUANIDES ORAUX ANTIHYPERGLYCEMIANTS + Metformine 500 mg dose unique Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Diminution metformine Cmax : 0,77 (0,71-0,83) ASC : 0,90 (0,84-0,97) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,83 (0,74-0,93) ASC : 0,86 (0,78-0,94) Cmin : 0,95 (0,84-1,07) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,92 (0,87-0,98) ASC : 1,01 (0,97-1,05) Cmin : 1,01 (0,98-1,04) Diminution paritaprévir Cmax : 0,63 (0,44-0,91) ASC : 0,80 (0,61-1,03) Cmin : 1,22 (1,13-1,31) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque la metformine est co-administrée avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir * INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES + Amlodipine 5 mg dose unique Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation amlodipine Cmax : 1,26 (1,11-1,44) ASC : 2,57 (2,31-2,86) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,05 (0,97-1,14) ASC : 1,01 (0,96-1,06) Cmin : 0,95 (0,89-1,01) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,00 (0,95-1,06) ASC : 1,00 (0,97-1,04) Cmin : 1,00 (0,97-1,04) Diminution paritaprévir Cmax : 0,77 (0,64-0,94) ASC : 0,78 (0,68-0,88) Cmin : 0,88 (0,80-0,95) Commentaires cliniques : Diminuer la dose d'amlodipine de 50 % et surveiller les effets cliniques. * CONTRACEPTIFS + Ethinylestradiol/ norgestimate 0,035/0,25 mg une fois par jour Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % éthinylestradiol Cmax : 1,16 (0,90-1,50) ASC : 1,06 (0,96-1,17) Cmin : 1,12 (0,94-1,33) Métabolites du norgestimate : Augmentation norgestrel Cmax : 2,26 (1,91-2,67) ASC : 2,54 (2,09-3,09) Cmin : 2,93 (2,39-3,57) Augmentation norelgestromine Cmax : 2,01 (1,77-2,29) ASC : 2,60 (2,30-2,95) Cmin : 3,11 (2,51-3,85) Diminution dasabuvir Cmax : 0,51 (0,22-1,18) ASC : 0,48 (0,23-1,02) Cmin : 0,53 (0,30-0,95) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,05 (0,81-1,35) ASC : 0,97 (0,81-1,15) Cmin : 1,00 (0,88-1,12) Diminution paritaprévir Cmax : 0,70 (0,40-1,21) ASC : 0,66 (0,42-1,04) Cmin : 0,87 (0,67-1,14) Commentaires cliniques : Les contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol sont contre-indiqués (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Noréthindrone (pilule à base de progestine uniquement) 0,35 mg une fois par jour Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % noréthindrone Cmax : 0,83 (0,69-1,01) ASC : 0,91 (0,76-1,09) Cmin : 0,85 (0,64-1,13) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,01 (0,90-1,14) ASC : 0,96 (0,85-1,09) Cmin : 0,95 (0,80-1,13) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,00 (0,93-1,08) ASC : 0,99 (0,94-1,04) Cmin : 0,97 (0,90-1,03) Augmentation paritaprévir Cmax : 1,24 (0,95-1,62) ASC : 1,23 (0,96-1,57) Cmin : 1,43 (1,13-1,80) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la noréthindrone ou pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * DIURETIQUES + Furosémide 20 mg dose unique Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation furosémide Cmax : 1,42 (1,17-1,72) ASC : 1,08 (1,00-1,17) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,12 (0,96-1,31) ASC : 1,09 (0,96-1,23) Cmin : 1,06 (0,98-1,14) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,14 (1,03-1,26) ASC : 1,07 (1,01-1,12) Cmin : 1,12 (1,08-1,16) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,93 (0,63-1,36) ASC : 0,92 (0,70-1,21) Cmin : 1,26 (1,16-1,38) Commentaires cliniques : Surveiller les effets cliniques ; une diminution de la dose de furosémide allant jusqu'à 50 % peut être nécessaire. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * AGENTS ANTI-VHC + Sofosbuvir 400 mg une fois par jour Mécanisme : Inhibition de la BCRP et de la P-gp par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation sofosbuvir Cmax : 1,61 (1,38-1,88) ASC : 2,12 (1,91-2,37) Cmin : NA Augmentation GS-331007 Cmax : 1,02 (0,90-1,16) ASC : 1,27 (1,14-1,42) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,09 (0,98-1,22) ASC : 1,02 (0,95-1,10) Cmin : 0,85 (0,76-0,95) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,93 (0,84-1,03) ASC : 0,93 (0,87-0,99) Cmin : 0,92 (0,88-0,96) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,81 (0,65-1,01) ASC : 0,85 (0,71-1,01) Cmin : 0,82 (0,67-1,01) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le sofosbuvir est co-administré avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir * PRODUITS A BASE DE PLANTES + Millepertuis (hypericum perforatum) Mécanisme : induction du CYP3A4 par le millepertuis. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Diminution dasabuvir Diminution ombitasvir Diminution paritaprévir Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTEASE Pour une observation générale sur le traitement des patients co-infectés par le VIH, y compris une discussion sur les différents schémas thérapeutiques des antirétroviraux qui peuvent être utilisés, merci de vous reporter à la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi" (traitement des patients co-infectés par le VIH) et au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Atazanavir 300 mg une fois par jour (administré en même temps) Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition des OATP par l'atazanavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % atazanavir Cmax : 0,91 (0,84-0,99) ASC : 1,01 (0,93-1,10) Cmin : 0,90 (0,81-1,01) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,83 (0,71-0,96) ASC : 0,82 (0,71-0,94) Cmin : 0,79 (0,66-0,94) Diminution ombitasvir Cmax : 0,77 (0,70-0,85) ASC : 0,83 (0,74-0,94) Cmin : 0,89 (0,78-1,02) Augmentation paritaprévir Cmax : 1,46 (1,06-1,99) ASC : 1,94 (1,34-2,81) Cmin : 3,26 (2,06-5,16) Commentaires cliniques : La dose recommandée d'atazanavir est de 300 mg, sans ritonavir, en association avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'atazanavir doit être administré en même temps que le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. La dose de ritonavir contenue dans l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir potentialisera la pharmacocinétique de l'atazanavir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'administration concomitante de l'atazanavir et dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmente les taux de bilirubine, en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C, voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". + Atazanavir / ritonavir 300/100 mg une fois par jour (administré le soir) Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition d'OATP1B1/B3 et du CYP3A par l'atazanavir et à l'inhibition du CYP3A par la dose supplémentaire de ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % atazanavir Cmax : 1,02 (0,92-1,13) ASC : 1,19 (1,11-1,28) Cmin : 1,68 (1,44-1,95) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,81 (0,73-0,91) ASC : 0,81 (0,71-0,92) Cmin : 0,80 (0,65-0,98) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,83 (0,72-0,96) ASC : 0,90 (0,78-1,02) Cmin : 1,00 (0,89-1,13) Augmentation paritaprévir Cmax : 2,19 (1,61-2,98) ASC : 3,16 (2,40-4,17) Cmin : 11,95 (8,94-15,98) Commentaires cliniques : La dose recommandée d'atazanavir est de 300 mg, sans ritonavir, en association avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'atazanavir doit être administré en même temps que le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. La dose de ritonavir contenue dans l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir potentialisera la pharmacocinétique de l'atazanavir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'administration concomitante de l'atazanavir et dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmente les taux de bilirubine, en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C, voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". + Darunavir 800 mg une fois (administré en même temps) Mécanisme : inconnu Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Diminution darunavir Cmax : 0,92 (0,87-0,98) ASC : 0,76 (0,71-0,82) Cmin : 0,52 (0,47-0,58) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,10 (0,88-1,37) ASC : 0,94 (0,78-1,14) Cmin : 0,90 (0,76-1,06) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,86 (0,77-0,95) ASC : 0,86 (0,79-0,94) Cmin : 0,87 (0,82-0,92) Augmentation paritaprévir Cmax : 1,54 (1,14-2,09) ASC : 1,29 (1,04-1,61) Cmin : 1,30 (1,09-1,54) Commentaires cliniques : La dose recommandée de darunavir est de 800 mg une fois par jour, sans ritonavir, administré en même temps que l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir (la dose de ritonavir contenue dans ombitasvir/paritaprévir/ritonavir potentialisera la pharmacocinétique du darunavir). Ce schéma peut être utilisé en l'absence de résistance élargie aux IP (c'est-à-dire, absence de mutations de résistance associées au darunavir), voir également la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi". Le darunavir en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir n'est pas recommandée chez les patients avec une résistance élargie aux IP. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour Mécanisme : inconnu Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % darunavir Cmax : 0,87 (0,79-0,96) ASC : 0,80 (0,74-0,86) Cmin : 0,57 (0,48-0,67) Diminution dasabuvir Cmax : 0,84 (0,67-1,05) ASC : 0,73 (0,62-0,86) Cmin : 0,54 (0,49-0,61) Diminution ombitasvir Cmax : 0,76 (0,65-0,88) ASC : 0,73 (0,66-0,80) Cmin : 0,73 (0,64-0,83) Diminution paritaprévir Cmax : 0,70 (0,43-1,12) ASC : 0,59 (0,44-0,79) Cmin : 0,83 (0,69-1,01) Commentaires cliniques : La dose recommandée de darunavir est de 800 mg une fois par jour, sans ritonavir, administré en même temps que l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir (la dose de ritonavir contenue dans ombitasvir/paritaprévir/ritonavir potentialisera la pharmacocinétique du darunavir). Ce schéma peut être utilisé en l'absence de résistance élargie aux IP (c'est-à-dire, absence de mutations de résistance associées au darunavir), voir également la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi". Le darunavir en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir n'est pas recommandée chez les patients avec une résistance élargie aux IP. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour (administré le soir) Mécanisme : inconnu Administré avec : asabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation darunavir Cmax : 0,79 (0,70-0,90) ASC : 1,34 (1,25-1,43) Cmin : 0,54 (0,48-0,62) Diminution dasabuvir Cmax : 0,75 (0,64-0,88) ASC : 0,72 (0,64-0,82) Cmin : 0,65 (0,58-0,72) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,87 (0,82-0,93) ASC : 0,87 (0,81-0,93) Cmin : 0,87 (0,80-0,95) Diminution paritaprévir Cmax : 0,70 (0,50-0,99) ASC : 0,81 (0,60-1,09) Cmin : 1,59 (1,23-2,05) Commentaires cliniques : La dose recommandée de darunavir est de 800 mg une fois par jour, sans ritonavir, administré en même temps que l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir (la dose de ritonavir contenue dans ombitasvir/paritaprévir/ritonavir potentialisera la pharmacocinétique du darunavir). Ce schéma peut être utilisé en l'absence de résistance élargie aux IP (c'est-à-dire, absence de mutations de résistance associées au darunavir), voir également la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi". Le darunavir en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir n'est pas recommandée chez les patients avec une résistance élargie aux IP. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (1) Mécanisme : l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition du CYP3A/des transporteurs d'efflux par le lopinavir et à la dose plus élevée de ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % lopinavir Cmax : 0,87 (0,76-0,99) ASC : 0,94 (0,81-1,10) Cmin : 1,15 (0,93-1,42) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,99 (0,75-1,31) ASC : 0,93 (0,75-1,15) Cmin : 0,68 (0,57-0,80) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,14 (1,01-1,28) ASC : 1,17 (1,07-1,28) Cmin : 1,24 (1,14-1,34) Augmentation paritaprévir Cmax : 2,04 (1,30-3,20) ASC : 2,17 (1,63-2,89) Cmin : 2,36 (1,00-5,55) Commentaires cliniques : L'association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour ou 800/200 mg une fois par jour est contre-indiquée avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en raison de l'augmentation de l'exposition au paritaprévir (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir). * AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE + Rilpivirine (2) 25 mg une fois par jour administré le matin, avec de la nourriture Mécanisme : inhibition du CYP3A par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation rilpivirine Cmax : 2,55 (2,08-3,12) ASC : 3,25 (2,80-3,77) Cmin : 3,62 (3,12-4,21) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,18 (1,02-1,37) ASC : 1,17 (0,99-1,38) Cmin : 1,10 (0,89-1,37) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,11 (1,02-1,20) ASC : 1,09 (1,04-1,14) Cmin : 1,05 (1,01-1,08) Augmentation paritaprévir Cmax : 1,30 (0,94-1,81) ASC : 1,23 (0,93-1,64) Cmin : 0,95 (0,84-1,07) Commentaires cliniques : La co-administration de le dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la rilpivirine une fois par jour doit être envisagée uniquement chez les patients sans allongement du QT connu, et sans autre co-médications pouvant entraîner un allongement du QT. Si l'association est utilisée, une surveillance répétée de l'ECG doit être réalisée, voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi". Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Efavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil 600/300/200 mg une fois par jour Mécanisme : induction enzymatiques possible par l'éfavirenz. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : La co-administration de traitements à base d'éfavirenz (inducteur enzymatique) avec paritaprévir/ritonavir + dasabuvir a entraîné des élévations des ALAT et par conséquent, un arrêt prématuré de l'étude. Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante avec traitement contenant de l‘éfavirenz est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Névirapine + Etravirine Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Diminution dasabuvir Diminution ombitasvir Diminution paritaprévir Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). * AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEUR DE TRANSFERT DE BRIN DE L'INTEGRASE + Dolutégravir 50 mg une fois par jour Mécanisme : possiblement lié à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, le dasabuvir et l'ombitasvir et à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation dolutégravir Cmax : 1,22 (1,15-1,29) ASC : 1,38 (1,30-1,47) Cmin : 1,36 (1,19-1,55) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,01 (0,92-1,11) ASC : 0,98 (0,92-1,05) Cmin : 0,92 (0,85-0,99) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,96 (0,89-1,03) ASC : 0,95 (0,90-1,00) Cmin : 0,92 (0,87-0,98) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,89 (0,69-1,14) ASC : 0,84 (0,67-1,04) Cmin : 0,66 (0,59-0,75) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le dolutégravir est co-administré avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir + Raltégravir 400 mg deux fois par jour Mécanisme : inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation raltégravir Cmax : 2,33 (1,66-3,27) ASC : 2,34 (1,70-3,24) Cmin : 2,00 (1,17-3,42) Aucune variation cliniquement pertinente de l'exposition au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir (d'après la comparaison des données historiques) n'a été observée pendant la co-administration. Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES + Abacavir/lamivudine 600/300 mg une fois par jour Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % abacavir Cmax : 0,87 (0,78-0,98) ASC : 0,94 (0,90-0,99) Cmin : NA Diminution lamivudine Cmax : 0,78 (0,72-0,84) ASC : 0,88 (0,82-0,93) Cmin : 1,29 (1,05-1,58) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,94 (0,86-1,03) ASC : 0,91 (0,86-0,96) Cmin : 0,95 (0,88-1,02) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,82 (0,76-0,89) ASC : 0,91 (0,87-0,95) Cmin : 0,92 (0,88-0,96) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,84 (0,69-1,02) ASC : 0,82 (0,70-0,97) Cmin : 0,73 (0,63-0,85) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque l'abacavir ou la lamivudine sont co-administrés avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Emtricitabine/ténofovir 200 mg une fois par jour /300 mg une fois par jour Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % emtricitabine Cmax : 1,05 (1,00-1,12) ASC : 1,07 (1,00-1,14) Cmin : 1,09 (1,01-1,17) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ténofovir Cmax : 1,07 (0,93-1,24) ASC : 1,13 (1,07-1,20) Cmin : 1,24 (1,13-1,36) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,85 (0,74-0,98) ASC : 0,85 (0,75-0,96) Cmin : 0,85 (0,73-0,98) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,89 (0,81-0,97) ASC : 0,99 (0,93-1,05) Cmin : 0,97 (0,90-1,04) Diminution paritaprévir Cmax : 0,68 (0,42-1,11) ASC : 0,84 (0,59-1,17) Cmin : 1,06 (0,83-1,35) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'emtricitabine/ténofovir ou le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * INHIBITEUR DE LA HMG CoA REDUCTASE + Rosuvastatine 5 mg une fois par jour Mécanisme : inhibition d'OATP1B par le paritaprévir et inhibition de la BCRP par le dasabuvir, le paritaprévir et le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation rosuvastatine Cmax : 7,13 (5,11-9,96) ASC : 2,59 (2,09-3,21) Cmin : 0,59 (0,51-0,69) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,07 (0,92-1,24) ASC : 1,08 (0,92-1,26) Cmin : 1,15 (1,05-1,25) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,92 (0,82-1,04) ASC : 0,89 (0,83-0,95) Cmin : 0,88 (0,83-0,94) Augmentation paritaprévir Cmax : 1,59 (1,13-2,23) ASC : 1,52 (1,23-1,90) Cmin : 1,43 (1,22-1,68) Commentaires cliniques : La dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Pravastatine 10 mg une fois par jour Mécanisme : inhibition d'OATP1B1 par le paritaprévir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation pravastatine Cmax : 1,37 (1,11-1,69) ASC : 1,82 (1,60-2,08) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,00 (0,87-1,14) ASC : 0,96 (0,85-1,09) Cmin : 1,03 (0,91-1,15) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,95 (0,89-1,02) ASC : 0,94 (0,89-0,99) Cmin : 0,94 (0,89-0,99) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,96 (0,69-1,32) ASC : 1,13 (0,92-1,38) Cmin : 1,39 (1,21-1,59) Commentaires cliniques : Diminuer la dose de pravastatine de 50 %. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Fluvastatine Mécanisme : inhibition d'OATP1B/de la BCRP par le paritaprévir. + Pitavastatine Mécanisme : inhibition d'OATP1B par le paritaprévir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Augmentation fluvastatine Augmentation pitavastatine Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante avec la fluvastatine et la pivastatine n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Une suspension temporaire de la fluvastatine et de la pivastatine est recommandée pendant la durée de traitement. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine ou de rosuvastatine est possible. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir. * IMMUNOSUPPRESSEURS + Ciclosporine 30 mg une fois par jour dose unique (3) Mécanisme : l'effet sur la ciclosporine est dû à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir et l'augmentation de l'exposition au paritaprévir peut être due à l'inhibition d'OATP/BCRP/P-gp par la ciclosporine. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation ciclosporine Cmax : 1,01 (0,85-1,20) ASC : 5,82 (4,73-7,14) Cmin : 15,8 (13,8-18,09) Diminution dasabuvir Cmax : 0,66 (0,58-0,75) ASC : 0,70 (0,65-0,76) Cmin : 0,76 (0,71-0,82) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,99 (0,92-1,07) ASC : 1,08 (1,05-1,11) Cmin : 1,15 (1,08-1,23) Augmentation paritaprévir Cmax : 1,44 (1,16-1,78) ASC : 1,72 (1,49-1,99) Cmin : 1,85 (1,58-2,18) Commentaires cliniques : Au début de la co-administration du dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, donner 1/5ème de la dose totale journalière de ciclosporine une fois par jour avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Surveiller les taux de ciclosporine et ajuster la dose et/ou la fréquence d'administration selon les besoins. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Evérolimus 0,75 mg dose unique Mécanisme : L'effet sur l'évérolimus est dû à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation évérolimus Cmax : 4,74 (4,29-5,25) ASC : 27,1 (24,5-30,1) Cmin : 16,1 (14,5-17,9) (4) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,03 (0,90-1,18) ASC : 1,08 (0,98-1,20) Cmin : 1,14 (1,05-1,23) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,99 (0,95-1,03) ASC : 1,02 (0,99-1,05) Cmin : 1,02 (0,99-1,06) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 1,22 (1,03-1,43) ASC : 1,26 (1,07-1,49) Cmin : 1,06 (0,97-1,16) Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante du dasabuvir avec l'évérolimus n'est pas recommandée en raison de l'augmentation significative des expositions à l'évérolimus qui ne peut pas être ajustées de façon appropriée en fonction des doses disponibles (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Sirolimus 0,5 mg dose unique (5) Mécanisme : L'effet sur le sirolimus est dû à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation sirolimus Cmax : 6,40 (5,34-7,68) ASC : 37,99 (31,5-45,8) Cmin : 19,55 (16,7-22,9) (6) Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante du sirolimus avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'est pas recommandée à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Si le sirolimus est utilisé avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, administrer 0,2 mg de sirolimus deux fois par semaine (tous les 3 ou 4 jours en conservant les mêmes deux jours chaque semaine). Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées tous les 4 à 7 jours jusqu'à ce que 3 dosages consécutifs montrent des concentrations de sirolimus stables. La dose et/ou la fréquence de dose de sirolimus doivent être ajustées si besoin. 5 jours après la fin du traitement par le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la dose et la fréquence de dose du sirolimus avant de prendre le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir doivent être reprises, ainsi que la surveillance systématique des concentrations sanguines de sirolimus. + Tacrolimus 2 mg dose unique (7) Mécanisme : l'effet sur le tacrolimus est dû à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation tacrolimus Cmax : 3,99 (3,21-4,97) ASC : 57,1 (45,5-71,7) Cmin : 16,6 (13,0-21,2) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,85 (0,73-0,98) ASC : 0,90 (0,80-1,02) Cmin : 1,01 (0,91-1,11) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,93 (0,88-0,99) ASC : 0,94 (0,89-0,98) 0,94 (0,91-0,96) Diminution paritaprévir Cmax : 0,57 (0,42-0,78) ASC : 0,66 (0,54-0,81) Cmin : 0,73 (0,66-0,88) Commentaires cliniques : L'utilisation concomitante du tacrolimus avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'est pas recommandée à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Si le tacrolimus est utilisé en association avec le dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, le tacrolimus ne doit pas être administré le jour où le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sont initiés. Démarrer le lendemain de l'initiation du dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ; réinitier le tacrolimus à une dose réduite basée sur les concentrations sanguines du tacrolimus. La dose recommandée de tacrolimus est de 0,5 mg tous les 7 jours. La concentration sanguine totale du tacrolimus doit être surveillée dès l'initiation et durant toute la durée de l'administration concomitante avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si nécessaire. A la fin du traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la dose et la fréquence de dose appropriées de tacrolimus doivent être guidées par l'évaluation des concentrations sanguines de tacrolimus. * CHELATEURS DE FER + Déférasirox Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : augmentation dasabuvir Commentaires cliniques : Le déférasirox peut augmenter l'exposition au dasabuvir et doit être utilisé avec précautions. * MEDICAMENTS UTILISES DANS LA SCLEROSE EN PLAQUE + Teriflunomide Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : augmentation dasabuvir Commentaires cliniques : Le teriflunomide peut augmenter l'exposition au dasabuvir et doit être utilisé avec précautions. * OPIOIDES + Méthadone 20-120 mg une fois par jour (8) Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % R-Méthadone Cmax : 1,04 (0,98-1,11) ASC : 1,05 (0,98-1,11) Cmin : 0,94 (0,87-1,01) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % S-Méthadone Cmax : 0,99 (0,91-1,08) ASC : 0,99 (0,89-1,09) Cmin : 0,86 (0,76-0,96) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir/paritaprévir et dasabuvir (d'après la comparaison de l'étude croisée). Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone ou le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Buprénorphine/ naloxone 4 à 24 mg/1 à 6 mg une fois par jour (5) Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir et inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation buprénorphine Cmax : 2,18 (1,78-2,68) ASC : 2,07 (1,78-2,40) Cmin : 3,12 (2,29-4,27) Augmentation norbupré-norphine Cmax : 2,07 (1,42-3,01) ASC : 1,84 (1,30-2,60) Cmin : 2,10 (1,49-2,97) Augmentation naloxone Cmax : 1,18 (0,81-1,73) ASC : 1,28 (0,92-1,79) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir /paritaprévir et dasabuvir (d'après la comparaison de l'étude croisée). Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la buprénorphine/ naloxone ou du dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * RELAXANTS MUSCULAIRES + Carisoprodol 250 mg dose unique Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Diminution carisoprodol Cmax : 0,54 (0,47-0,63) ASC : 0,62 (0,55-0,70) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,96 (0,91-1,01) ASC : 1,02 (0,97-1,07) Cmin : 1,00 (0,92-1,10) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,98 (0,92-1,04) ASC : 0,95 (0,92-0,97) Cmin : 0,96 (0,92-0,99) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,88 (0,75-1,03) ASC : 0,96 (0,85-1,08) Cmin : 1,14 (1,02-1,27) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique du carisoprodol n'est nécessaire : si cliniquement indiqué, une augmentation de dose est possible. + Cyclobenzaprine 5 mg dose unique Mécanisme : diminution possiblement liée à l'induction du CYP1A2 par le ritonavir Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Diminution cyclobenzaprine Cmax : 0,68 (0,61-0,75) ASC : 0,60 (0,53-0,68) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,98 (0,90-1,07) ASC : 1,01 (0,96-1,06) Cmin : 1,13 (1,07-1,18) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,98 (0,92-1,04) ASC : 1,00 (0,97-1,03) Cmin : 1,01 (0,98-1,04) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 1,14 (0,99-1,32) ASC : 1,13 (1,00-1,28) Cmin : 1,13 (1,01-1,25) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique de la cyclobenzaprine n'est nécessaire : si cliniquement indiqué, une augmentation de dose est possible. * ANALGESIQUES NARCOTIQUES + Paracétamol (donné comme dose fixe hydrocodone/paracétamol) 300 mg dose unique Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paracétamol Cmax : 1,02 (0,89-1,18) ASC : 1,17 (1,09-1,26) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,13 (1,01-1,26) ASC : 1,12 (1,05-1,19) Cmin : 1,16 (1,08-1,25) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,01 (0,93-1,10) ASC : 0,97 (0,93-1,02) Cmin : 0,93 (0,90-0,97) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 1,01 (0,80-1,27) ASC : 1,03 (0,89-1,18) Cmin : 1,10 (0,97-1,26) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le paracétamol est co-administré avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Hydrocodone (donnée comme dose fixe hydrocodone/Paracétamol 5 mg dose unique Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation hydrocodone Cmax : 1,27 (1,14-1,40) ASC : 1,90 (1,72-2,10) Cmin : NA Les variations pour le dasabuvir et l'ombitasvir, le paritaprévir sont les mêmes que celles pour le paracétamol ci-dessus. Commentaires cliniques : Une diminution de 50 % de la dose d'hydrocodone et/ou une surveillance clinique sont recommandées lors de l'administration concomitante de dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. * INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS + Oméprazole 40 mg une fois par jour Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Diminution oméprazole Cmax : 0,62 (0,48-0,80) ASC : 0,62 (0,51-0,75) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,13 (1,03-1,25) ASC : 1,08 (0,98-1,20) Cmin : 1,05 (0,93-1,19) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,02 (0,95-1,09) ASC : 1,05 (0,98-1,12) Cmin : 1,04 (0,98-1,11) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 1,19 (1,04-1,36) ASC : 1,18 (1,03-1,37) Cmin : 0,92 (0,76-1,12) Commentaires cliniques : Si cliniquement indiqué de plus fortes de doses d'oméprazole devraient être utilisées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Esoméprazole + Lansoprazole Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : diminution ésoméprazole, lansoprazole Commentaires cliniques : Si cliniquement indiqué, de plus fortes doses d'ésoméprazole/lansoprazole peuvent être nécessaires. * SEDATIFS/HYPNOTIQUES + Zolpidem 5 mg dose unique Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Aucune variation ou variation inférieure à 20 % zolpidem Cmax : 0,94 (0,76-1,16) ASC : 0,95 (0,74-1,23) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,93 (0,84-1,03) ASC : 0,95 (0,84-1,08) Cmin : 0,92 (0,83-1,01) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,07 (1,00-1,15) ASC : 1,03 (1,00-1,07) Cmin : 1,04 (1,00-1,08) Diminution paritaprévir Cmax : 0,63 (0,46-0,86) ASC : 0,68 (0,55-0,85) Cmin : 1,23 (1,10-1,38) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le zolpidem. Aucun justement posologique pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. + Diazépam 2 mg dose unique Mécanisme : induction du CYP2C19 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Diminution diazépam Cmax : 1,18 (1,07-1,30) ASC : 0,78 (0,73-0,82) Cmin : NA Diminution nordiazépam Cmax : 1,10 (1,03-1,19) ASC : 0,56 (0,45-0,70) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 1,00 (0,93-1,08) ASC : 0,98 (0,93-1,03) Cmin : 0,93 (0,88-0,98) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,95 (0,77-1,18) ASC : 0,91 (0,78-1,07) Cmin : 0,92 (0,82-1,03) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 1,05 (0,98-1,13) ASC : 1,01 (0,94-1,08) Cmin : 1,05 (0,98-1,12) Commentaires cliniques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le diazépam : si cliniquement indiqué, une augmentation de dose est possible. + Alprazolam 0,5 mg dose unique Mécanisme : inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Augmentation alprazolam Cmax : 1,09 (1,03-1,15) ASC : 1,34 (1,15-1,55) Cmin : NA Aucune variation ou variation inférieure à 20 % dasabuvir Cmax : 0,93 (0,83-1,04) ASC : 0,98 (0,87-1,11) Cmin : 1,00 (0,87-1,15) Aucune variation ou variation inférieure à 20 % ombitasvir Cmax : 0,98 (0,93-1,04) ASC : 1,00 (0,96-1,04) Cmin : 0,98 (0,93-1,04) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Aucune variation ou variation inférieure à 20 % paritaprévir Cmax : 0,91 (0,64-1,31) ASC : 0,96 (0,73-1,27) Cmin : 1,12 (1,02-1,23) Commentaires cliniques : Une surveillance clinique des patients est recommandée. Une diminution de la dose d'alprazolam peut être envisagée en fonction de la réponse clinique. * HORMONES THYROIDIENNES + Lévothyroxine Mécanisme : inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir. Administré avec : dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Effet : Non étudié. Attendu : Augmentation lévothyroxine Commentaires cliniques : Une surveillance clinique et un ajustement de dose peuvent être nécessaires pour la lévothyroxine. (1). Le lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (administré le soir) a également été administré avec le dasabuvir plus l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'effet sur la Cmax et l'ASC des AAD et du lopinavir a été comparable à celui observé lorsque le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour était administré avec dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. (2). La rilpivirine a également été administrée le soir avec un repas et au coucher 4 heures après le dîner avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir dans l'étude. L'effet sur l'exposition à la rilpivirine a été comparable à celui observé lorsque la rilpivirine était administrée le matin avec de la nourriture avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. (3). La ciclosporine 100 mg administrée seule et 30 mg administrée avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les rapports normalisés pour la dose de la ciclosporine sont présentés pour l'interaction avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. (4) C12 : = concentration à 12 heures suivant la dose unique d'évérolimus. (5) Sirolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec la dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les rapports de doses normalisées du sirolimus sont présentés pour l'interaction avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir. (6). C24 : = concentration à 24 heures suivant la dose unique de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus. (7). Le tacrolimus 2 mg administré seul et tacrolimus 2 mg administré avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les rapports de doses normalisées du tacrolimus sont présentés pour l'interaction avec le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. (8). Paramètres de normalisation des doses rapportés pour la méthadone, la buprénorphine et la naloxone. Remarque : les doses utilisées pour le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir étaient : ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, ritonavir 100 mg, une fois par jour et dasabuvir 400 mg deux fois par jour ou 250 mg deux fois par jour. L'exposition au dasabuvir obtenue avec les comprimés de 400 mg et ceux de 250 mg était similaire. Le dasabuvir + ombitasvir/paritaprévir/ritonavir a été administré en doses répétées dans toutes les études d'interactions médicamenteuses, à l'exception des études d'interactions médicamenteuses avec la carbamazépine, le gemfibrozil, le kétoconazole, et le sulfaméthoxazole/triméthoprime. Population pédiatrique Les études d'interactions médicamenteuses n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 16/12/2014