Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Généralités
Le dasabuvir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

- Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La plupart des patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir le lien de causalité en raison de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut être exclu.

Le dasabuvir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Le dasabuvir ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Pour les patients cirrhotiques :
. Surveiller l'apparition de signes cliniques et de symptômes de décompensation hépatique (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice oesophagienne).
. Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque cliniquement indiqué.
. Arrêter le traitement chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique.

- Elévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine.

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patients qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (Cf. ubrique "Contre-indications"). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patients recevant d'autres types d'estrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique et les estrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicament contenant des estrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple une contraception progestative seule ou des méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

Bien que les élévations des ALAT associées au dasabuvir et à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés qu'ils doivent surveiller les signes d'alerte précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, de signes plus tardifs tels qu'ictères et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

- Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine

Voir également rubrique "Grossesse et allaitement".

Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque le dasabuvir est utilisé en association avec la ribavirine, voir rubrique "Grossesse et allaitement" et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations supplémentaires.

- Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l'évérolimus
L'utilisation concomitante de dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à usage systémique, le sirolimus ou l'évérolimus augmente les concentrations de l'immunosuppresseur due à l'inhibition du CYP3A par le ritonavir (Cf. rubrique "Interactions"). Des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital ont été observés lors de l'administration concomitante de dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à usage systémique, et un risque similaire peut être attendu avec le sirolimus et l'évérolimus.

Eviter l'utilisation concomitante du tracrolimus ou du sirolimus avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, il est conseillé de prendre des précautions, et des recommandations posologiques ainsi que les stratégies de surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique "Interactions". L'évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison d'un manque de données sur les concentrations appropriées pour ajuster la posologie.

Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès l'initiation et durant toute la durée d'utilisation concomitante avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin.
Les patients doivent être surveillés fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du tacrolimus ou du sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de surveillances additionnelles.

- Activité spécifique au génotype
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique "Posologie et mode d'administration". Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

L'efficacité du dasabuvir n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes autres que le génotype 1 ; le dasabuvir ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients infectés par des génotypes viraux autres que le génotype 1.

- Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité du dasabuvir ont été établies en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La co-administration du dasabuvir avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée, et ne peut donc pas être recommandée.

- Retraitement
L'efficacité du dasabuvir chez les patients préalablement traités par le dasabuvir, ou par des médicaments susceptibles de présenter un profil de résistance croisée, n'a pas été démontrée.

- Utilisation avec des statines

. Rosuvastatine
Il est attendu que le dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine. Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la période de traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (Cf. rubrique "Interactions").

- Pitavastatine et fluvastatine
Les interactions avec la pivastatine et la fluvastatine n'ont pas été étudiées. Théoriquement, il est attendu que le dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent l'exposition à la pivastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pivastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Si le traitement par statine est nécessaire pendant la période de traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (Cf. rubrique "Interactions").

- Traitement des patients co-infectés par le VIH
Le dasabuvir est recommandé en association avec paritaprévir/ombitasvir/ritonavir,et le ritonavir peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par le dasabuvir.
Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-infection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique "Interactions").

L'atazanavir peut être utilisée en association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir s'il est administré en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée) s'il est administré en même temps que l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Pour l'utilisation des inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombistavir/paritaprévir/ritonavir.

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec par conséquent un important d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cet ajout n'est par conséquent pas recommandé. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du dasabuvir chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

- Lactose
Le dasabuvir contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.