Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE ; ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE


* Mécanisme d'action

Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN polymérase ARN-dépendante du VHC codée par le gène NS5B, qui est indispensable à la réplication du génome viral.

La co-administration de dasabuvir avec de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir associe trois agents antiviraux à action directe aux mécanismes d'action distincts et dont les profils de résistance ne se recoupent pas pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.


* Activité en culture cellulaire et études biochimiques

Lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 de dasabuvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 7,7 et 1,8 nM, respectivement. L'activité du réplicon du dasabuvir était atténuée 12 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant la NS5B provenant d'un panel d'isolats de génotype 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,77 nM (intervalle 0,4 à 2,1 nM ; n = 11) et 0,46 nM (intervalle 0,2 à 2 nM ; n = 10), respectivement. Lors d'un test biochimique, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes 1a et 1b avec une valeur de CI50 de 4,2 nM (intervalle 2,2 à 10,7 ; n = 7).

Lors de tests sur réplicons de VHC en culture cellulaire, les valeurs de CE50 du métabolite M1 du dasabuvir étaient de respectivement 39 nM et 8 nM contre les souches de génotype 1a-H77 et 1b-Con1 et l'activité du métabolite M1 a été atténuée de 3 à 4 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans les tests biochimiques, le dasabuvir a présenté une activité réduite contre les polymérases NS5B du VHC de génotypes 2a, 2b, 3a et 4a (valeurs de CI50 de 900 nM à > 20 microM).


* Résistance

- En culture cellulaire

La résistance au dasabuvir conférée par des variants au niveau de la NS5B, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons des génotypes 1a ou 1b appropriés.

Pour le génotype 1a, les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, et Y561H dans la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du dasabuvir a été réduite de 21 à 32 fois par les substitutions M414T, S556G ou Y561H ; de 152 à 261 fois par les substitutions A553T, G554S ou S556R ; et de 1472 et 975 fois par les substitutions C316Y et Y448H, respectivement. G558R et D559G/N ont été observées en tant que substitutions émergeant pendant le traitement mais l'activité du dasabuvir contre ces variants n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication. Pour le génotype lb, les substitutions C316N, C316Y, M414T, Y448H, et S556G de la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. L'activité du dasabuvir a été réduite de 5 et 11 fois par C316N et S556G, respectivement ; de 46 fois par M414T ou Y448H ; et de 1569 fois par les substitutions C316Y au niveau du réplicon de génotype 1b. L'activité du dasabuvir a été totalement conservée contre les réplicons portant des substitutions S282T au niveau du site de liaison nucléosidique, M423T au niveau de la partie inférieure du "pouce", et P495A/S, P496S ou V499A au niveau de la partie supérieure du "pouce".

- Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement

Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phases 2b et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes de la NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.

Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) de NS5A et S556G (2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de la NS3 (41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 de la NS3 ont rarement été observés (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H (7,5 %) de NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Etant donné les faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.

- Dans les études cliniques

Parmi les 2510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas comportant le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou 24 semaines dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés ci-dessous. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants de NS3 ont été observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez 37 patients, et des variants émergeant lors du traitement ont été observés pour les 3 classes des médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes des médicaments.

Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse groupée de schémas de traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans RBV, au cours d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2510)

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) V551c
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) Y56H (c)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 9 (6)
Génotype 1b N = 7 % (n) : 42,9 (3) (d)

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) I132V (c)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) R155K
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 13,4 (9)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) D168A
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) D168V
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 50,7 (34)
Génotype 1b N = 7 % (n) : 42,9 (3) (d)

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) D168Y
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 7,5 (5)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) V36A (c), V36M (c), F43L (c), D168H, E357K (c)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : < 5 %
Génotype 1b N = 7 % (n) : --


Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) M28T
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 20,9 (14)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) M28V (e)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 9 (6)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) Q30R (e)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 40,3 (27)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) Y93H
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : -
Génotype 1b N = 7 % (n) : 28,6 (2)

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) H58D, H58P, Y93N
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : < 5 %
Génotype 1b N = 7 % (n) : --


Cible NS5B substitution d'acides aminés émergente (a) A553T
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6,1 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5B substitution d'acides aminés émergente (a) S556G
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 33,3 (22)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5B substitution d'acides aminés émergente (a) C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : < 5 %
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

(a). Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.
(b). N = 66 pour la cible NS5B.
(c). Des substituons ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en position R155 ou D168 de NS3.
(d). Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.
(e). Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.
Note : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas émergé pendant le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H pour le génotype lb ; variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à L28M, L31F/V ou P58S pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et M414T et Y448H pour le génotype lb.


* Persistance de substitutions associées à la résistance

La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS5B, NS5A et NS3 associées à la résistance au dasabuvir, à l'ombitasvir et au paritaprévir respectivement, a été évaluée lors d'études cliniques de phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant pendant le traitement par le dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N ont été observés pour la NS5B chez 34 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par paritaprévir V36A/M, R155K ou D168V ont été observés au niveau de la NS3 chez 47 patients.

Les variants V36A/M et R155K de NS3 et les variants M414T et S556G de NS5B pouvaient toujours être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V de NS3 et tous les autres variants de NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les variants émergeant pendant le traitement de NS5A restaient détectables à la semaine 48 post-traitement. En raison de taux élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la persistance de variants émergeant pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.

L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n'exclue pas que le virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la résistance au dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sur un traitement ultérieur.


* Résistance croisée

On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe).

L'impact d'un traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du dasabuvir associé à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans ribavirine a été évaluée lors de six études cliniques randomisées de phase 3, incluant une étude portant exclusivement sur des patients atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A), menées chez plus de 2300 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Les données suivantes en présente la synthèse.

Etudes de phase 3 randomisées, multicentriques internationales menées avec dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine (RBV).

. Naïfs de traitement (4), sans cirrhose

Etude (1) : SAPPHIRE I
Nombre de patients traités (2) : 631
Génotype du VHC (GT) : GT1
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : placebo

Etude (1) : PEARL III
Nombre de patients traités (2) : 419
Génotype du VHC (GT) : GT1b
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

Etude (1) : PEARL IV
Nombre de patients traités (2) : 305
Génotype du VHC (GT) : GT1a
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

. Pré-traités par peginterféron + ribavirine (5), sans cirrhose

Etude (1) : SAPPHIRE II
Nombre de patients traités (2) : 394
Génotype du VHC (GT) : GT1
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : placebo

Etude (1) : PEARL II (en ouvert)
Nombre de patients traités (2) : 179
Génotype du VHC (GT) : GT1b
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV
Bras B : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

. Naïfs de traitement et pré-traités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée

Etude (1) : TURQUOISE II (en ouvert)
Nombre de patients traités (2) : 380
Génotype du VHC (GT) : GT1
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV (12 semaines)
Bras B : dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + RBV (24 semaines)

(1) En double aveugle sauf mention contraire.
(2) Les patients traités sont définis comme les patients ayant été randomisés et ayant reçu au moins une dose de dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.
(3) La durée du traitement était de 12 semaines pour tous les bras, à l'exception de TURQUOISE II qui comportait un bras de 24 semaines.
(4) Les patients naïfs de traitement étaient définis par l'absence de tout traitement antérieur contre l'infection par le VHC.
(5) Les patients déjà traités par peginterféron + ribavirine étaient définis comme : précédemment rechuteurs (patients avec un ARN-VHC indétectable à ou après la fin d'une période d'au moins 36 semaines de traitement par PegIFN/RBV, mais un ARN-VHC détectable au cours des 52 semaines de suivi du traitement) ou précédemment répondeurs partiels (ont reçu au moins 20 semaines de PegIFN/RBV et ont atteint une réduction supérieure ou égale à 2 log10 UI/ml d''ARN-VHC, mais n'ont pas atteint un taux d'ARN-VHC indétectable à la fin du traitement) ou précédemment répondeurs nuls (ont reçu au moins 12 semaines de traitement par PegIFN/RBV et n'ont pas atteint une réduction de 2 log10 UI/ml d'ARN-VHC à la semaine 12 ou ont reçu au moins 4 semaines de traitement par PegIFN/RBV et ont atteint une réduction < 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC à la semaine 4).

Pour les six études, la dose de dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour et celle d' ombitasvir/paritaprévir/ritonavir était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour. Pour les patients ayant reçu la ribavirine, la dose de ribavirine était de 1000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg ou de 1200 mg par jour pour les patients pesant 75 kg ou plus.

La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse). Les valeurs plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours des études cliniques par le test VHC COBAS TaqMan (version 2.0), à utiliser avec le High Pure System. La limite inférieure de quantification (LLOQ) était de de 25 UI par ml.

- Etudes cliniques chez les adultes naïfs de traitement

. SAPPHIRE-I - génotype 1, naïfs de traitement

SAPPHIRE-I était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus placebo conduite chez 631 patients adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, sans cirrhose. Un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir était administré pendant 12 semaines, en association avec la ribavirine. Les patients randomisés dans le bras placebo ont reçu le placebo pendant 12 semaines, après lesquelles ils recevaient en ouvert dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 16,2 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 69,3 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement recevant dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude SAPPHIRE-I.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors de l'étude SAPPHIRE-I

Résultat du traitement

Dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV pendant 12 semaines

. RVS12 globale
n/N : 456/473
% : 96,4
IC95 % : 94,7 à 98,1

Génotype 1a du VHC
n/N : 308/322
% : 95,7
IC95 % : 93,4 à 97,9

Génotype 1b du VHC
n/N : 148/151
% : 98,0
IC95 % : 95,8 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
n/N : 1/473
% : 0,2

Rechute (b)
n/N : 7/463
% : 1,5

Autre (c)
n/N : 9/473
% : 1,9

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.

. PEARL-III - génotype lb, naïfs de traitement

PEARL-III était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée menée chez 419 adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le génotype 1b du virus de l'hépatite C sans cirrhose. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des hommes ; 4,8 % étaient noirs ; 16,5 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 79,0 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/ml ; 20,3 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement ayant reçu dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine, ou dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL III. Lors de cette étude, les taux de RVS12 étaient semblables entre les traitements dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine (100 %) et dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine (99,5 %).

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL III

Résultat du traitement

Dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 12 semaines

. RVS12 globale
Avec RBV n/N : 209/210
Avec RBV % : 99,5
Avec RBV IC 95 % : 98,6 à 100,0
Sans RBV n/N : 209/209
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 98,2 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
Avec RBV n/N : 1/210
Avec RBV % : 0,5
Sans RBV n/N : 0/209
Sans RBV % : 0

Rechute (b)
Avec RBV n/N : 0/210
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/209
Sans RBV % : 0

Autre (c)
Avec RBV n/N : 0/210
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/209
Sans RBV % : 0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

. PEARL-IV - génotype la, naïfs de traitement

PEARL-IV était une étude randomisée, multicentrique internationale, contrôlée, en double aveugle menée chez 305 adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le génotype 1a du virus de l'hépatite C sans cirrhose. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:2 pour recevoir un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 19,7 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 69,2 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/ml ; 18,4 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement ayant reçu dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL IV. Le traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine n'était pas non-inférieur à celui par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL IV


Résultat du traitement

. RVS12 globale
Avec RBV n/N : 97/100
Avec RBV % : 97,0
Avec RBV IC 95 % : 93,7 à 100,0
Sans RBV n/N : 185/205
Sans RBV % : 90,2
Sans RBV IC 95 % : 86,2 à 94,3

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
Avec RBV n/N : 1/100
Avec RBV % : 1,0
Sans RBV n/N : 6/205
Sans RBV % : 2,9

Rechute (b)
Avec RBV n/N : 1/98
Avec RBV % : 1,0
Sans RBV n/N : 10/194
Sans RBV % : 5,2

Autre (c)
Avec RBV n/N : 1/100
Avec RBV % : 1,0
Sans RBV n/N : 4/205
Sans RBV % : 2,0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique

(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

- Etudes cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine

. SAPPHIRE-II - génotype 1, précédemment traités par peginterféron + ribavirine

SAPPHIRE-II était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 394 patients atteints d'une infection chronique par le génotype 1 du virus de l'hépatite C sans cirrhose n'ayant pas atteint de RVS lors d'un précédent traitement par PegIFN/RBV. Un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association à la ribavirine a été administré pendant 12 semaines. Les patients randomisés dans le bras placebo ont reçu le placebo pendant 12 semaines, après lesquelles ils ont reçu dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association à la ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ; 8,1 % étaient noirs ; 19,8 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 89,6 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 87,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités recevant dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude SAPPHIRE-II.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II

Dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV pendant 12 semaines

. RVS12 globale
n/N : 286/297
% : 96,3
IC 95 % : 94,1 à 98,4

. Génotype 1a du VHC
n/N : 166/173
% : 96,0
IC 95 % : 93,0 à 98,9

Génotype 1a du VHC précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
n/N : 83/87
% : 95,4
IC 95 % : 91,0 à 99,8

Génotype 1a du VHC précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
n/N : 36/36
% : 100
IC 95 % : 100,0 à 100,0

Génotype 1a du VHC précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
n/N : 47/50
% : 94,0
IC 95 % : 87,4 à 100,0

. Génotype 1b du VHC
n/N : 119/123
% : 96,7
IC 95 % : 93,6 à 99,9

Génotype 1b du VHC précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
n/N : 56/59
% : 94,9
IC 95 % : 89,3 à 100,0

Génotype 1b du VHC précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
n/N : 28/28
% : 100
IC 95 % : 100,0 à 100,0

Génotype 1b du VHC précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
n/N : 35/36
% : 97,2
IC 95 % : 91,9 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
n/N : 0/297
% : 0

Rechute (b)
n/N : 7/293
% : 2,4

Autre (c)
n/N : 4/297
% : 1,3

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique

(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas la RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et 2 patients infectés par le génotype 1b du VHC ont rechuté.

. PEARL-II - génotype 1b, précédemment traités par peginterféron + ribavirine

PEARL-II était une étude randomisée, multicentrique internationale, en ouvert menée chez 179 adultes atteints d'une infection chronique par le génotype 1b du virus de l'hépatite C sans cirrhose n'ayant pas obtenu de RVS lors d'un précédent traitement par PegIFN/RBV. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ; 3,9 % étaient noirs ; 21,8 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 90,5 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 87,7 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités ayant reçu dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL II. Dans cette étude, le taux de RVS12 était comparable pour dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine et dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine (97,7 %).

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II

Dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant 12 semaines

. RVS12 globale
Avec RBV n/N : 86/88
Avec RBV % : 97,7
Avec RBV IC 95 % : 94,6 à 100,0
Sans RBV n/N : 91/91
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 95,9, 100,0

Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
Avec RBV n/N : 30/31
Avec RBV % : 96,8
Avec RBV IC 95 % : 90,6 à 100,0
Sans RBV n/N : 32/32
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 89,3 à 100,0

Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
Avec RBV n/N : 24/25
Avec RBV % : 96,0
Avec RBV IC 95 % : 88,3 à 100,0
Sans RBV n/N : 26/26
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 87,1 à 100,0

Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
Avec RBV n/N : 32/32
Avec RBV % : 100
Avec RBV IC 95 % : 89,3 à 100,0
Sans RBV n/N : 33/33
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 89,6 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
Avec RBV n/N : 0/88
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/91
Sans RBV % : 0

Rechute (b)
Avec RBV n/N : 0/88
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/91
Sans RBV % : 0

Autre (c)
Avec RBV n/N : 2/88
Avec RBV % : 2,3
Sans RBV n/N : 0/91
Sans RBV % : 0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS4 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

- Etude clinique chez les patients avec cirrhose compensée

. TURQUOISE-II - génotype 1, patients naïfs de traitement ou précédemment traités par peginterféron + ribavirine avec cirrhose compensée

TURQUOISE-II était une étude randomisée, multicentrique internationale, en ouvert menée exclusivement chez 380 patients infectés par un VHC de génotype 1 et atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A) qui étaient naïfs de traitement, ou n'avaient pas atteint une RVS lors d'un précédent traitement par PegIFN/RBV. Un traitement par dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine était administré pendant 12 ou 24 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 28,4 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 14,7 % présentaient des numérations plaquettaires inférieures à 90 x 109/l ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 grammes/litre ; 86,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI/ml ; 81,8 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 24,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Les données suivantes présentent les taux de RVS chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV

Dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV

. RVS12 globale
12 semaines n/N : 191/208
12 semaines % : 91,8
12 semaines IC (a) : 87,6 à 96,1
24 semaines n/N : 166/172
24 semaines % : 96,5
24 semaines IC (a) : 93,4 à 99,6

. Génotype 1a du VHC
12 semaines n/N : 124/140
12 semaines % : 88,6
12 semaines IC (a) : 83,3 à 93,8
24 semaines n/N : 115/121
24 semaines % : 95,0
24 semaines IC (a) : 91,2 à 98,9

Naïfs de traitement
12 semaines n/N : 59/64
12 semaines % : 92,2
24 semaines n/N : 53/56
24 semaines % : 94,6

Précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 40/50
12 semaines % : 80,0
24 semaines n/N : 39/42
24 semaines % : 92,9

Précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 11/11
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 10/10
24 semaines % : 100

Précédemment rechuteurs au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 14/15
12 semaines % : 93,3
24 semaines n/N : 13/13
24 semaines % : 100

. Génotype 1b du VHC
12 semaines n/N : 67/68
12 semaines % : 98,5
12 semaines IC (a) : 95,7 à 100
24 semaines n/N : 51/51
24 semaines % : 100
24 semaines IC (a) : 93,0 à 100

Naïfs de traitement
12 semaines n/N : 22/22
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 18/18
24 semaines % : 100

Précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 25/25
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 20/20
24 semaines % : 100

Précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 6/7
12 semaines % : 85,7
24 semaines n/N : 3/3
24 semaines % : 100

Précédemment rechuteurs au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 14/14
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 10/10
24 semaines % : 100

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (b)
12 semaines n/N : 1/208
12 semaines % : 0,5
24 semaines n/N : 3/172
24 semaines % : 1,7

Rechute (c)
12 semaines n/N : 12/203
12 semaines % : 5,9
24 semaines n/N : 1/164
24 semaines % : 0,6

Autre (d)
12 semaines n/N : 4/208
12 semaines % : 1,9
24 semaines n/N : 2/172
24 semaines % : 1,21

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux global de RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères d'efficacité (taux de RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).
(b). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(c). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 ou 22 semaines de traitement, pour les patients assignés à 12 ou 24 semaines de traitement, respectivement.
(d). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des constantes biologiques à l'inclusion sont présentés ci-dessous.

TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à l'inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose compensée

Nombre de répondeurs à la fin du traitement
Bras dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV 12 semaines : 135
Bras dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV 24 semaines : 113

AFP (*) < 20 ng/ml, plaquettes > ou = 90 x 10puissance9/litre, ET albumine > ou = 35 grammes/litre avant le traitement : oui (à tous les paramètres cités ci-dessus)
Bras dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV 12 semaines : 1/87 (1 %)
Bras dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV 24 semaines : 0/68 (0 %)

AFP (*) < 20 ng/ml, plaquettes > ou = 90 x 10puissance9/litre, ET albumine > ou = 35 grammes/litre avant le traitement : non (à tous les paramètres cités ci-dessus)
Bras dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV 12 semaines : 10/48 (21 %)
Bras dasabuvir et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec RBV 24 semaines : 1/45 (2 %)

(*) AFP = Alfa foetoprotéine sérique

Chez les patients avec les trois constantes biologiques favorables à l'inclusion (AFP < 20 ng/ml, plaquettes > ou = 90 x 10puissance9/litre, ET albumine > ou = 35 grammes/litre), les taux de rechute étaient similaires qu'ils soient traités pendant 12 ou 24 semaines.


* Analyses groupées des études cliniques

- Durabilité de la réponse

Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.

- Analyse groupée de l'efficacité

Lors des études cliniques de phase 3, 1083 patients (dont 189 atteints de cirrhose compensée) infectés par le génotype 1 du VHC ont reçu le schéma recommandé en fonction du sous-type de génotype 1 du VHC, du statut de cirrhose et des caractéristiques à l'inclusion pertinentes. Les données suivantes présentent les taux de RVS pour ces patients.

Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 189 patients avec cirrhose compensée ont atteint 96 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté un échappement virologique et 1,43 % une rechute post-traitement.

Taux de RVS12 pour les schémas posologiques recommandés par population de patients

Naïfs de traitement
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (210/210)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (22/22)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 96 % (403/420)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 95 % (53/56)

Précédemment traités par PegIFN + RBV
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (91/91)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 98 % (45/46)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 96 % (166/173)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 95 % (62/65) (*)

Précédemment rechuteurs
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (33/33)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (14/14)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 94 % (47/50)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 100 % (13/13)

Précédemment répondeurs partiels
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (26/26)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 86 % (6/7)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (36/36)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 100 % (10/10)

Précédemment répondeurs nuls
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (32/32)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (25/25)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 95 % (83/87)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 93 % (39/42)

TOTAL
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (301/301)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 99 % (67/68)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 96 % (569/593)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 95 % (115/121)

- Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS

Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été ajustée au cours de traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.

- Etude clinique chez des patients avec une co-infection par un VHC de génotype 1 et le VIH-1

Dans une étude clinique en ouvert (TURQUOISE-I), la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 12 ou 24 semaines par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine ont été évaluées chez 63 patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1 et infectés par le VIH-1. Se reporter à la rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1. Les patients recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant l'atazanavir boosté par le ritonavir ou le raltégravir, administrés en association avec un traitement de base par ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine.

L'âge médian des patients traités (N = 63) était de 51 ans (intervalle : 31-69) ; 24 % des patients étaient noirs ; 81 % étaient infectés par un VHC de génotype IL28B non CC ; 19 % avaient une cirrhose compensée ; 67 % étaient naïfs de traitement anti-VHC ; 33 % étaient en échec à un précédent traitement par PegIFN/RBV ; 89 % présentaient une infection par un VHC de génotype 1a.

Les données suivantes montrent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 et co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I.

RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I

. RVS12, n/N (%) [IC 95 %]
Bras A 12 semaines N = 31 : 29/31 (93,5) [79,3, 98,2]
Bras B 24 semaines N = 32 : 29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

. Résultat chez les patients n'atteignant pas de RVS12

Echec virologique pendant le traitement (a)
Bras A 12 semaines N = 31 : 0
Bras B 24 semaines N = 32 : 1

Rechute post-traitement (b)
Bras A 12 semaines N = 31 : 1
Bras B 24 semaines N = 32 : 2 (c)

Autre (d)
Bras A 12 semaines N = 31 : 1
Bras B 24 semaines N = 32 : 0

(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml pendant le traitement, une augmentation confirmée de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir ou la persistance d'un taux d'ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un taux d'ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients ayant un taux d'ARN-VHC < 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Selon les analyses des échantillons prélevés lors de l'inclusion et au moment de l'échec virologique, ces échecs virologiques semblent être dus à une réinfection.
(d). Le terme "autre" inclut les patients n'atteignant pas de RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (par exemple valeurs d'ARN-VHC manquantes dans la fenêtre de RVS12).

Dans l'étude TURQUOISE-I, les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC/VIH-1 ont concordé avec ceux observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC. 7 des 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b et 51 des 56 patients infectés par un VHC de génotype 1a, ont atteint une RVS12. Dans chaque bras, 5 des 6 patients présentant une cirrhose compensée ont obtenu une RVS12.

- Etude clinique chez des patients transplantés hépatiques

Dans l'étude CORAL-I, la sécurité et l'efficacité du dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec de la ribavirine administrés pendant 24 semaines ont été étudiées chez 34 patients infectés par un VHC de génotype 1 et ayant reçu une transplantation hépatique au moins 12 mois avant l'inclusion. La dose de ribavirine était à la discrétion de l'investigateur ; la plupart des patients ayant reçu 600 à 800 mg par jour à l'instauration du traitement et également à la fin du traitement.

Dans l'étude ont été inclus 34 patients (29 infectés par un VHC de génotype 1a et 5 par un VHC de génotype 1b) qui n'avaient pas reçu de traitement de l'hépatite C après la transplantation et qui avaient un score de fibrose METAVIR F2 ou moins. 33 des 34 patients (97,1 %) ont atteint une RVS12 (96,6 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b). Un patient infecté par un VHC de génotype 1a a rechuté après le traitement.

- Etude clinique chez des patients recevant un traitement chronique de substitution aux opioïdes

Dans une étude de phase 2 multicentrique en ouvert en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC de génotype 1 sans cirrhose naïfs de traitement ou prétraités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine avec ou sans naloxone (N = 19) ont reçu du dasabuvir en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients était de 51 ans (intervalle : 26-64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 % étaient noirs. La plupart des patients (86,8 %) avait un taux initial d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 68,4 % étaient de génotype IL28B non CC, 15,8 % avaient une fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.

Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement ou de rechute.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'association de dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ont été évaluées chez des patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Les données suivantes présentent les Cmax et ASC moyennes de multiples doses de dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains.

Moyenne géométrique de Cmax, ASC pour de multiples doses de dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains

Dasabuvir
Cmax (ng/ml) (CV%) : 1030 (31)
ASC (ng x heure/ml) (CV %) : 6840 (32)


* Absorption

Le dasabuvir a été absorbé après administration orale avec une Tmax moyenne d'environ 4 à 5 heures. L'exposition au dasabuvir a augmenté proportionnellement à la dose et l'accumulation est très faible. L'état d'équilibre du dasabuvir co-administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est atteint après environ 12 jours d'administration.


* Effets de l'alimentation

Le dasabuvir doit être administré avec de la nourriture. Dans toutes les études cliniques portant sur le dasabuvir, l'administration avait lieu avec de la nourriture.

La prise alimentaire a augmenté l'exposition (ASC) du dasabuvir jusqu'à 30 % par rapport à l'état à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur en lipides versus teneur modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal versus environ 1000 kcal). En vue de maximiser l'absorption, le dasabuvir doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en lipides ou en calories.


* Distribution

Le dasabuvir se lie très fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Les rapports des concentrations sanguines et plasmatiques chez l'homme allaient de 0,5 à 0,7, indiquant que le dasabuvir était préférentiellement distribué dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison du dasabuvir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99,5 %, et celle du métabolite majeur M1 du dasabuvir était de 94,5 % sur un intervalle de concentrations allant de 0,05 à 5 microgrammes/ml. A l'état d'équilibre, le rapport des expositions du M1 au dasabuvir est approximativement de 0,6. En tenant compte de la liaison aux protéines et de l'activité in vitro du M1 contre le génotype 1 du VHC, sa contribution à l'efficacité devrait être similaire de celle du dasabuvir. De plus, M1 est un substrat de la famille des transporteurs d'influx hépatique OATP et OCT1 et ainsi, la concentration des hépatocypes et par conséquent la contribution à l'efficacité, peut être plus grande que le dasabuvir.


* Biotransformation

Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Suite à l'administration d'une dose de 400 mg de dasabuvir marqué au carbone 14 chez l'homme, le dasabuvir inchangé était le composant majeur (environ 60 %) de la radioactivité due au médicament dans le plasma. Sept métabolites ont été identifiés dans le plasma. Le métabolite plasmatique le plus abondant était Ml, qui représentait 21 % de la radioactivité (ASC) due au médicament dans la circulation après une dose unique ; il est formé essentiellement via un métabolisme oxydatif médié par le CYP2C8.


* Elimination

Suite à l'administration du dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique moyenne du dasabuvir était d'environ 6 heures. Suite à l'administration d'une dose de 400 mg de dasabuvir marqué au carbone 14, environ 94 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces, la radioactivité étant limitée (environ 2 %) dans l'urine. Le dasabuvir inchangé et M1 représentent respectivement 26,2 % et 31,5 % de la dose totale dans les fèces. M1 est principalement éliminé par excretion biliaire avec une contribution de la glucuronidation médiée par UGT et, dans une moindre mesure, par un métabolisme oxidatif.

Le dasabuvir n'inhibe pas le transporteur d'anions organiques (OAT1) in vivo et ne devrait pas inhiber les transporteurs de cations organiques (OCT2), le transporteur d'anions organiques (OAT3) ou les transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes ; par conséquent, le dasabuvir n'a pas d'effet sur les médicaments transportés par ces protéines.


* Populations particulières

- Sujets âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase 3) entrainerait une variation < 10 % de l'exposition au dasabuvir. Il n'y pas de données pharmacocinétiques chez les patients > 75 ans.

- Sexe ou poids
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données desétudes cliniques de phase 3, les sujets féminins auraient une exposition au dasabuvir approximativement 14 à 30 % supérieure à celle des sujets masculins. Une variation de poids corporel de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les études de phase 3) entrainerait une variation <10 % de l'exposition au dasabuvir.

- Race ou ethnie
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients asiatiques avaient une exposition au dasabuvir 29 % à 39 % supérieure à celle des patients non-asiatiques.

- Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 150 mg, et de ritonavir 100 mg, avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale légère (ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min), par rapport aux patients avec une fonction rénale normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, les valeurs moyennes de l'ASC étaient supérieures respectivement de 21 %, 37 % et 50 %. Les valeurs de l'ASC du métabolite M1 du dasabuvir étaient inférieures respectivement de 6 %, 10 % et 13 %.

Les variations de l'exposition au dasabuvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale n'inquident pas de variation cliniquement significative des expositions dans ce groupe de patients. Aucun ajustement posologique du dasabuvir n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale traités par dialyse (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association de dasabuvir 400 mg avec ombitasvir 25 mg, paritaprévir 200 mg et ritonavir 100 mg, a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les valeurs de l'ASC de dasabuvir étaient respectivement 17 % supérieures, 16 % inférieures, et 325 % supérieures. Les valeurs de l'ASC du métabolite M1 du dasabuvir étaient respectivement inchangées, 57 % inférieures et 77 % supérieures. La liaison aux protéines plasmatiques du dasabuvir et de son métabolite M1 n'étaient pas significativement différentes chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux patients contrôle sains (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Le dasabuvir n'a pas eu d'effet génotoxique lors d'une série de tests réalisés in vitro ou in vivo, comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains du sang périphérique et un test du micronoyau in vivo chez la souris.

Le dasabuvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude de 6 mois chez les souris transgéniques, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (2 grammes/kg/jour), aboutissant à des expositions ASC au dasabuvir environ 19 fois supérieures à celles observéeschez l'homme à la dose clinique recommandée de 500 mg (250 mg deux fois par jour).

De même, le dasabuvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude à 2 ans réalisée chez le rat, et ce jusqu'à l'administration de la posologie la plus élevée testée (800 mg/kg/jour), aboutissant à des expositions au dasabuvir environ 19 fois supérieures à celle observées chez l'homme recevant une dose de 500 mg.

Le dasabuvir n'a eu aucun effet sur la viabilité embryo-foetale ou sur la fertilité lors de son évaluation chez les rongeurs et n'a pas eu d'effet tératogène sur deux espèces. Aucun effet nocif n'a été reporté sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture. La plus haute dose de dasabuvir testée a entrainé des expositions égales à 16 à 24 fois (pour la rate) ou à 6 fois (pour le lapin) les expositions observées chez l'homme à la dose clinique maximale recommandée.

Le dasabuvir était le composant prédominant retrouvé dans le lait des rates, sans effet sur le raton. La demie-vie d'élimination dans le lait de la rate était légérement plus courte que dans le plasma, l'ASC était environ 2 fois supérieure à celle dans le plasma. Etant donné que le dasabuvir est un substrat de la BCRP, la distribution dans le lait pourrait changer si ce transporteur est inhibé ou induit par la co-administration avec d'autres médicaments. Le produit dérivé du dasabuvir n'a quasiment pas traversé le placenta des rates gestantes.

* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie.


* Rétrocession

- Arrêté du 24 décembre 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 26/12/2014).

- Arrêté du 22 juin 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 30/06/2015)


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Le dasabuvir en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier (cad les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de dasabuvir doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

- Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose de dasabuvir, la dose prescrite peut être prise dans les 6 heures. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise du dasabuvir, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.


* Comment prendre ce médicament ? (notice)

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Les comprimés de dasabuvir ne doivent pas être pris seuls. Ils sont toujours pris avec d'autres médicaments antiviraux tels que l'ombitasvir/ paritaprévir /ritonavir. Votre médecin peut aussi vous donner un médicament antiviral appelé ribavirine.

- Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de un comprimé, deux fois par jour. Prendre un comprimé le matin et un comprimé le soir.

- Comment prendre le dasabuvir
. Prenez les comprimés avec de la nourriture. Le type d'aliments n'a pas d'importance.
. Avalez les comprimés entiers.
. Ne pas mâcher, écraser ou casser les comprimés car ils pourraient avoir un goût amer.

- Combien de temps prendre le dasabuvir
Vous allez prendre le dasabuvir pendant 8, 12 ou 24 semaines. Votre médecin vous indiquera la durée de votre traitement. Vous ne devez pas arrêter de prendre le dasabuvir sans l'autorisation de votre médecin. Il est très important pour vous de prendre la totalité du traitement. C'est ainsi que les médicaments auront le plus de chances d'éliminer l'infection par le virus de l'hépatite C.

- Si vous avez pris plus de dasabuvir que vous n'auriez dû
Si vous dépassez accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter votre médecin ou vous rendre à l'hôpital le plus proche. Conservez la boîte du médicament avec vous afin de pouvoir facilement décrire ce que vous avez pris.

- Si vous oubliez de prendre dasabuvir
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament. Si vous oubliez une dose et que votre prochaine dose doit être prise dans :
. Plus de 6 heures - prenez la dose oubliée avec de la nourriture dès que possible.
. Moins de 6 heures - ne prenez pas la dose oubliée, prenez la dose suivante comme d'habitude avec de la nourriture.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Le dasabuvir ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Le dasabuvir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

Le dasabuvir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").

L'administration concomitante du dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques du dasabuvir et réduire son effet thérapeutique (Cf. rubrique "Interactions"). Des exemples d'inducteurs contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inducteurs enzymatiques :
. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
. éfavirenz, névirapine, étravirine
. enzalutamide
. mitotane
. rifampicine
. millepertuis (Hypericum perforatum)

Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2C8 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être co-administrés avec le dasabuvir (Cf. rubrique "Interactions"). Des exemples d'inhibiteurs du CYP2C8 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP2C8 :

. gemfibrozil

Le dasabuvir est administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Pour les contre-indications avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Généralités
Le dasabuvir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

- Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La plupart des patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir le lien de causalité en raison de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut être exclu.

Le dasabuvir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Le dasabuvir ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Pour les patients cirrhotiques :
. Surveiller l'apparition de signes cliniques et de symptômes de décompensation hépatique (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice oesophagienne).
. Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque cliniquement indiqué.
. Arrêter le traitement chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique.

- Elévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine.

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patients qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (Cf. ubrique "Contre-indications"). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patients recevant d'autres types d'estrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique et les estrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicament contenant des estrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple une contraception progestative seule ou des méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

Bien que les élévations des ALAT associées au dasabuvir et à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés qu'ils doivent surveiller les signes d'alerte précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, de signes plus tardifs tels qu'ictères et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

- Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine

Voir également rubrique "Grossesse et allaitement".

Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque le dasabuvir est utilisé en association avec la ribavirine, voir rubrique "Grossesse et allaitement" et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations supplémentaires.

- Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l'évérolimus
L'utilisation concomitante de dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à usage systémique, le sirolimus ou l'évérolimus augmente les concentrations de l'immunosuppresseur due à l'inhibition du CYP3A par le ritonavir (Cf. rubrique "Interactions"). Des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital ont été observés lors de l'administration concomitante de dasabuvir et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le tacrolimus à usage systémique, et un risque similaire peut être attendu avec le sirolimus et l'évérolimus.

Eviter l'utilisation concomitante du tracrolimus ou du sirolimus avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, il est conseillé de prendre des précautions, et des recommandations posologiques ainsi que les stratégies de surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique "Interactions". L'évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison d'un manque de données sur les concentrations appropriées pour ajuster la posologie.

Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès l'initiation et durant toute la durée d'utilisation concomitante avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin.
Les patients doivent être surveillés fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du tacrolimus ou du sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de surveillances additionnelles.

- Activité spécifique au génotype
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique "Posologie et mode d'administration". Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

L'efficacité du dasabuvir n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes autres que le génotype 1 ; le dasabuvir ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients infectés par des génotypes viraux autres que le génotype 1.

- Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité du dasabuvir ont été établies en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La co-administration du dasabuvir avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée, et ne peut donc pas être recommandée.

- Retraitement
L'efficacité du dasabuvir chez les patients préalablement traités par le dasabuvir, ou par des médicaments susceptibles de présenter un profil de résistance croisée, n'a pas été démontrée.

- Utilisation avec des statines

. Rosuvastatine
Il est attendu que le dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine. Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la période de traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (Cf. rubrique "Interactions").

- Pitavastatine et fluvastatine
Les interactions avec la pivastatine et la fluvastatine n'ont pas été étudiées. Théoriquement, il est attendu que le dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent l'exposition à la pivastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pivastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Si le traitement par statine est nécessaire pendant la période de traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (Cf. rubrique "Interactions").

- Traitement des patients co-infectés par le VIH
Le dasabuvir est recommandé en association avec paritaprévir/ombitasvir/ritonavir,et le ritonavir peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par le dasabuvir.
Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-infection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique "Interactions").

L'atazanavir peut être utilisée en association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir s'il est administré en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée) s'il est administré en même temps que l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Pour l'utilisation des inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombistavir/paritaprévir/ritonavir.

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec par conséquent un important d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cet ajout n'est par conséquent pas recommandé. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du dasabuvir chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

- Lactose
Le dasabuvir contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

* Grossesse

Les données sur l'utilisation du dasabuvir chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du dasabuvir pendant la grossesse.

Si la ribavirine est co-administrée avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les contre-indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

* Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque le dasabuvir est utilisé en association avec la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d'informations sur la ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

. Patientes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le traitement.

. Patients et leurs partenaires féminines
Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et 7 mois après le traitement.

L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec le dasabuvir (Cf. rubrique "Contre-indications").

Pour plus d'informations sur les méthodes contraceptives hormonales spécifiques, se reporter aux rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi".


* Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet du dasabuvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ignore si le dasabuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de dasabuvir et des métabolites dans le lait (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). En raison du potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par le dasabuvir, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du traitement par le dasabuvir en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine (Cf. rubrique "Effets indésirables").