Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04


* Mécanisme d'action

Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14alpha-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.


* Microbiologie

Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de > 3000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) de 2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.


* Résistance

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.


* Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces d'Aspergillus.

Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l'EUCAST :
. Aspergillus flavus : 0,5 mg/L
. Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L
. Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L
. Aspergillus niger : 0,5 mg/L
. Aspergillus terreus : 0,25 mg/L

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les différentes espèces d'Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas équivalentes aux concentrations critiques.


* Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible (S) ; résistant (R)] :
. Candida albicans : S < ou = 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
. Candida tropicalis : S < ou = 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
. Candida parapsilosis : S < ou = 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
. Candida dubliniensis : S < ou = 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour d'autres espèces de Candida.


* Association avec d'autres médicaments antifongiques

L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.


* Expérience clinique

- Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé dans l'aspergillose invasive
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec une aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) menée chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères EORTC/MSG.

Les patients ont été traités par posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n = 287) administré par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole.
L'analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous-groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables : 163 sujets pour le posaconazole et 171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale de ces deux populations sont présentées ci-dessous.

Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : mortalité toutes causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la population FAS

Population : mortalité dans la population ITT à J 42
Posaconazole N : 288
Posaconazole n (%) : 44 (15,3)
Voriconazole N : 287
Voriconazole n (%) : 59 (20,6)
Différence (*) (IC 95 %) : -5,3 % (-11,6 - 1,0)

Population : mortalité dans la population ITT à J 84
Posaconazole N : 288
Posaconazole n (%) : 81 (28,1)
Voriconazole N : 287
Voriconazole n (%) : 88 (30,7)
Différence (*) (IC 95 %) : -2,5 % (-9,9 - 4,9)

Population : mortalité dans la population FAS à J 42
Posaconazole N : 163
Posaconazole n (%) : 31 (19,0)
Voriconazole N : 171
Voriconazole n (%) : 32 (18,7)
Différence (*) (IC 95 %) : 0,3 % (-8,2 - 8,8)

Population : mortalité dans la population FAS à J 84
Posaconazole N : 163
Posaconazole n (%) : 56 (34,4)
Voriconazole N : 171
Voriconazole n (%) : 53 (31,0)
Différence (*) (IC 95 %) : 3,1 % (-6,9 - 13,1)

(*) Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel.

Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : réponse clinique globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS

Population : réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 6
Posaconazole N : 163
Posaconazole succès (%) : 73 (44,8)
Voriconazole N : 171
Voriconazole succès (%) : 78 (45,6)
Différence (*) (IC 95 %) : -0,6 % (-11,2 - 10,1)

Population : réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 12
Posaconazole N : 163
Posaconazole succès (%) : 69 (42,3)
Voriconazole N : 171
Voriconazole succès (%) : 79 (46,2)
Différence (*) (IC 95 %) : -3,4 % (-13,9 - 7,1)

(*) La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale
Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel

- Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole comprimé
L'étude 5615 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole comprimé. L'étude 5615 a été menée chez une population de patients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programme clinique pivot avec la suspension buvable de posaconazole. Les données de pharmacocinétique et de sécurité issues de l'étude 5615 ont été intégrées aux données existantes (y compris les données sur l'efficacité) relatives à la suspension buvable.

La population de patients comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Deux groupes recevant des doses différentes ont été évalués : 200 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1B et Partie 2).

Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 8ème jour, pour tous les sujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe de la Partie 2.
En outre, des échantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont été prélevés certains jours pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante (Cmin) chez une population plus vaste. Sur la base de la moyenne des concentrations Cmin, une prédiction de la concentration moyenne (Cmoy) a pu être calculée pour 186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses de pharmacocinétique menées sur la concentration moyenne Cmoy ont montré que pour 81 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg, la prédiction de la concentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 500 et 2500 ng/mL. Un sujet (< 1 %) avait une prédiction de Cmoy inférieure à 500 ng/mL et 19 % des sujets avaient une prédiction de Cmoy supérieure à 2500 ng/mL. La prédiction de Cmoy moyenne à l'état d'équilibre obtenue pour l'ensemble des sujets était de 1970 ng/mL.

Les données suivantes présentent une comparaison de l'exposition (Cmoy) après administration de posaconazole en comprimé et en suspension buvable à des doses thérapeutiques chez des patients selon une répartition par quartiles. L'exposition après administration de comprimés était en général plus élevée que celle obtenue après administration de suspension buvable, bien que les valeurs se recoupent.

Analyse par quartile des Cmoy obtenues chez les participants des études pivot sur le posaconazole en comprimé et en suspension buvable

Posaconazole en comprimé - Prophylaxie dans la LMA et la GCSH Etude 5615 : 300 mg 1 fois par jour (300 mg 2 fois par jour le premier jour) (*)
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la GVHD Etude 316 : 200 mg 3 fois par jour
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la neutropénie Etude 1899 : 200 mg 3 fois par jour
Posaconazole en suspension buvable - Traitement de l'aspergillose invasive Etude 0041 : 200 mg 4 fois par jour (hospitalisation) puis 400 mg 2 fois par jour

Valeurs extrêmes
pCmoy (ng/mL)

Quartile : Q1
Posaconazole en comprimé - Prophylaxie dans la LMA et la GCSH Etude 5615 : 442 - 1223
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la GVHD Etude 316 : 22 - 557
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la neutropénie Etude 1899 : 90 - 322
Posaconazole en suspension buvable - Traitement de l'aspergillose invasive Etude 0041 : 55 - 277

Quartile : Q2
Posaconazole en comprimé - Prophylaxie dans la LMA et la GCSH Etude 5615 : 1240 - 1710
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la GVHD Etude 316 : 557 - 915
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la neutropénie Etude 1899 : 322 - 490
Posaconazole en suspension buvable - Traitement de l'aspergillose invasive Etude 0041 : 290 - 544

Quartile : Q3
Posaconazole en comprimé - Prophylaxie dans la LMA et la GCSH Etude 5615 : 1719 - 2291
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la GVHD Etude 316 : 915 - 1563
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la neutropénie Etude 1899 : 490 - 734
Posaconazole en suspension buvable - Traitement de l'aspergillose invasive Etude 0041 : 550 - 861

Quartile : Q4
Posaconazole en comprimé - Prophylaxie dans la LMA et la GCSH Etude 5615 : 2304 - 9523
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la GVHD Etude 316 : 1563 - 3650
Posaconazole en suspension buvable - Prophylaxie dans la neutropénie Etude 1899 : 734 - 2200
Posaconazole en suspension buvable - Traitement de l'aspergillose invasive Etude 0041 : 877 - 2010

pCmoy : prédiction de la Cmoy
Cmoy = concentration moyenne mesurée à l'état d'équilibre
(*) 20 patients ont reçu 200 mg 1 fois par jour (200 mg 2 fois par jour le premier jour)

- Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

. Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des patients traités en dernière ligne (étude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué ci-dessous, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe

Réponse globale
Suspension buvable de posaconazole : 45/107 (42 %)
Groupe contrôle externe : 22/86 (26 %)

. Succès par espèce

Toutes espèces confirmées mycologiquement
Espèces d'Aspergillus (2)
Suspension buvable de posaconazole : 34/76 (45 %)
Groupe contrôle externe : 19/74 (26 %)

A. fumigatus
Suspension buvable de posaconazole : 12/29 (41 %)
Groupe contrôle externe : 12/34 (35 %)

A. flavus
Suspension buvable de posaconazole : 10/19 (53 %)
Groupe contrôle externe : 3/16 (19 %)

A. terreus
Suspension buvable de posaconazole : 4/14 (29 %)
Groupe contrôle externe : 2/13 (15 %)

A. niger
Suspension buvable de posaconazole : 3/5 (60 %)
Groupe contrôle externe : 2/7 (29 %)

(2) Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

. Espèces de Fusarium
11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu'à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

. Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

. Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.

. Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L'étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l'hôte (GVH). Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l'itraconazole.

Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir ci-dessous pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables

. Pendant la période de traitement (b)

Etude : 1899 (d)
Suspension buvable de posaconazole : 7/304 (2)
Contrôle (a) : 25/298 (8)
Valeur du p : 0,0009

Etude : 316 (e)
Suspension buvable de posaconazole : 7/291 (2)
Contrôle (a) : 22/288 (8)
Valeur du p : 0,0038

. Période d'évaluation prédéterminée (c)

Etude : 1899 (d)
Suspension buvable de posaconazole : 14/304 (5)
Contrôle (a) : 33/298 (11)
Valeur du p : 0,0031

Etude : 316 (d)
Suspension buvable de posaconazole : 16/301 (5)
Contrôle (a) : 27/299 (9)
Valeur du p : 0,0740

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

(a) : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
(b) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.
(c) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
(d) : Tous les patients randomisés
(e) : Tous les patients traités

Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable

. Pendant la période de traitement (b)

Etude : 1899 (d)
Suspension buvable de posaconazole : 2/304 (1)
Contrôle (a) : 20/298 (7)

Etude : 316 (e)
Suspension buvable de posaconazole : 3/291 (1)
Contrôle (a) : 17/288 (6)

. Période d'évaluation prédéterminée (c)

Etude : 1899 (d)
Suspension buvable de posaconazole : 4/304 (1)
Contrôle (a) : 26/298 (9)

Etude : 316 (d)
Suspension buvable de posaconazole : 7/301 (2)
Contrôle (a) : 21/299 (7)

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

(a) : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
(b) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.
(c) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
(d) : Tous les patients randomisés
(e) : Tous les patients traités

Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l'IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).


* Population pédiatrique

L'expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole est limitée.
Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d'une fois par jour ensuite) dans l'étude sur le traitement de l'aspergillose invasive.
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole (posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; posaconazole solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. L'utilisation du posaconazole dans ces groupes d'âge est étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des données de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi issues des études pédiatriques (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Aucun nouveau signal de sécurité d'emploi associé à l'utilisation du posaconazole chez des patients pédiatriques n'a été identifié dans les études pédiatriques (Cf. rubrique "Effets indésirables").

La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.


* Evaluation de l'électrocardiogramme

Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l'administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par rapport à la visite initiale.

* Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie

Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à Aspergillus était d'environ 200. Il est particulièrement important d'essayer de s'assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir en rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques" les schémas de doses recommandés).


* Absorption

Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec un Tmax médian de 4 à 5 heures et présentent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose qui suit l'administration d'une dose unique ou de doses multiples allant jusqu'à 300 mg.

Chez des volontaires sains, après l'administration d'une dose unique de 300 mg de posaconazole comprimé avec un repas riche en graisse, l'ASC0-72 heures et la Cmax étaient supérieures, par rapport à celles suivant une administration à jeun (51 % et 16 % respectivement pour l'ASC0-72 heures et la Cmax).
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population, la Cmoy du posaconazole est augmentée de 20 % lorsqu'il est administré avec un repas comparativement à l'administration à jeun.

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l'administration des comprimés de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients. La raison de cette relation avec le temps n'est pas complétement comprise.


* Distribution

Après administration du comprimé, le volume apparent de distribution moyen du posaconazole est de 394 litres (42 %), variant de 294 à 583 litres au cours des études menées chez des volontaires sains. Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l'albumine sérique.


* Biotransformation

Le posaconazole n'a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d'être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.


* Elimination

Après administration des comprimés, le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t1/2) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et une clairance apparente moyenne variant de 7,5 à 11 litres/heure. Après administration de posaconazole marqué au carbone 14, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d'élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes au 6ème jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).


* Pharmacocinétique dans les populations spécifiques

Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole, les concentrations du posaconazole à l'état d'équilibre ont été prédites chez les patients recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l'aspergillose invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.

Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des concentrations plasmatiques du posaconazole à l'état d'équilibre chez des patients après administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1)

Traitement : comprimé (à jeun)
Population : prophylaxie
Cmoy (ng/mL) : 1550 (874 ; 2690)
Cmin (ng/mL) : 1330 (667 ; 2400)

Traitement : comprimé (à jeun)
Population : traitement de l'aspergillose invasive
Cmoy (ng/mL) : 1780 (879 ; 3540)
Cmin (ng/mL) : 1490 (663 ; 3230)

Traitement : solution à diluer pour perfusion
Population : prophylaxie
Cmoy (ng/mL) : 1890 (1100 ; 3150)
Cmin (ng/mL) : 1500 (745 ; 2660)

Traitement : solution à diluer pour perfusion
Population : traitement de l'aspergillose invasive
Cmoy (ng/mL) : 2240 (1230 ; 4160)
Cmin (ng/mL) : 1780 (874 ; 3620)

L'analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l'origine ethnique, le sexe, l'insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n'ont pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

- Enfants (< 18 ans)
L'expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole est limitée (n = 3).
La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population pédiatrique. Suite à l'administration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l'état d'équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l'adulte (> ou = 18 ans).

- Genre
La pharmacocinétique du posaconazole comprimé est comparable chez les hommes et les femmes.

- Personnes âgées
Globalement aucune différence de sécurité d'emploi n'a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés.

Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l'âge. La Cmoy est généralement comparable entre les patients jeunes et âgés (> ou = 65 ans) ; cependant, la Cmoy en posoconazole est augmentée de 11 % chez les personnes très âgées (> ou = 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de surveiller de près les patients très âgés (> ou = 80 ans) pour la survenue d'effets indésirables.

La pharmacocinétique des comprimés de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés (> ou = 65 ans).

Les différences pharmacocinétiques basées sur l'âge ne sont pas considérées cliniquement significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est requise.

- Origine ethnique
Les données relatives aux comprimés de posaconazole en fonction des différentes origines ethniques sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l'ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d'emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

- Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50 kg, la Cmoy est augmentée de 19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d'une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

- Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n = 18, Cl cr > ou = 20 mL/min/1,73 m2) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise.
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n = 6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l'ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d'autres groupes d'insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d'élimination du posaconazole n'est pas rénale, il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale sévère ait d'effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée. Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.

Les mêmes recommandations s'appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant aucune étude spécifique n'a été menée avec les comprimés de posaconazole.

- Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l'ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l'ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n'ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu'il y ait une plus grande augmentation de l'exposition au posaconazole libre que les 60 % d'augmentation observés dans l'ASC totale. La demi-vie d'élimination (t1/2) a été prolongée d'environ 27 heures à environ 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d'ajustement n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d'être prudent en raison du risque d'exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s'appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant aucune étude spécifique n'a été menée avec les comprimés de posaconazole.

Comme observés avec d'autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l'inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'Homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée > ou = 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'Homme. Ceci n'a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n'a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d'un potentiel de modifications fonctionnelles chez l'Homme.

Aucun effet sur l'électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n'a été observé dans l'étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à une exposition systémique 4,6 fois supérieure aux expositions aux doses thérapeutiques chez l'Homme.
L'échocardiographie n'a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l'étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 1,4 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu'à 29 mm Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 1,4 et 4,6 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'Homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observés avec d'autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n'est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes chiens (traités à l'âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n'a été constatée dans l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux entre les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été observée chez les chiens ayant présenté cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n'a été constatée ni lors de l'administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni lors de l'administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à 23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.