Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EX08

Le lenvatinib est un inhibiteur multikinase ayant présenté des propriétés essentiellement anti-angiogéniques in vitro et in vivo ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été observée dans des modèles in vitro.


* Mécanisme d'action

Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFR alpha et les récepteurs KIT et RET.

En outre, le lenvatinib a eu une activité antiproliférative directe et sélective dans des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'inhibition de la voie de signalisation du FGFR par le lenvatinib.

Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu'avec chacun des traitements en monothérapie.

Bien que le mécanisme d'action pour l'hypertension n'ait pas été étudié directement avec le lenvatinib, il est présumé qu'il est dû à l'inhibition du VEGFR2 dans les cellules endothéliales vasculaires. De même, bien qu'il n'ait pas été étudié directement, il est présumé que le mécanisme d'action pour la protéinurie est dû à la régulation négative du VEGFR1 et du VEGFR2 dans les podocytes du glomérule.

Le mécanisme d'action pour l'hypothyroïdie n'est pas totalement élucidé.


* Efficacité clinique

- Cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif

L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie selon une évaluation centrale indépendante au cours des 12 mois (créneau de +1 mois) précédant l'inclusion. La résistance à l'iode radioactif était définie comme une ou plusieurs lésions mesurables ne fixant pas l'iode radioactif ou progressant malgré le traitement par l'iode radioactif (IRA), ou ayant reçu une activité cumulée d'IRA > 600 mCi ou 22 GBq, la dernière dose ayant été administrée au moins 6 mois avant l'inclusion dans l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique (Europe, Amérique du Nord et autre), de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 traitement anti-VEGF/VEGFR antérieur) et de l'âge (< ou = 65 ans ou > 65 ans). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par une évaluation radiologique en aveugle indépendante selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale et la survie globale. Les patients du groupe placebo pouvaient choisir de recevoir le traitement par le lenvatinib au moment de la confirmation d'une progression de la maladie.

Les patients éligibles présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Sur les 392 patients randomisés, 76,3 % étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR, 49,0 % étaient des femmes, 49,7 % étaient européens et l'âge médian était de 63 ans. Sur le plan histologique, 66,1 % des patients avaient un diagnostic confirmé de cancer papillaire de la thyroïde et 33,9 % de cancer folliculaire avec 14,8 % de cellules de Hürthle et 3,8 % de cellules claires. Des métastases étaient présentes chez 99 % des patients : pulmonaires chez
89,3 %, ganglionnaires chez 51,5 %, osseuses chez 38,8 %, hépatiques chez 18,1 %, pleurales chez 16,3 % et cérébrales chez 4,1 %. La majorité des patients avait un score ECOG de 0 ; 42,1 % avaient un score de 1 et 3,9 % un score > 1. L'activité cumulée médiane d'iode radioactif administré avant l'inclusion dans l'étude était de 350 mCi (12,95 GBq).

Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la SSP chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo (P < 0,0001) (voir figure 1). L'effet positif sur la SSP a été observé dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (= 65 ans ou < 65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique, de la région géographique et dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur. Après la confirmation de la maladie selon une évaluation indépendante, 109 patients (83,2 %) randomisés dans le groupe placebo avaient permuté pour recevoir le lenvatinib en ouvert au moment de l'analyse d'efficacité principale.

Le taux de réponse objective (réponse complète - RC - + réponse partielle - RP-) selon l'évaluation radiologique indépendante a été significativement plus élevé (P < 0,0001) dans le groupe traité par le lenvatinib (64,8 %) que dans le groupe recevant le placebo (1,5 %). Quatre patients (1,5 %) traités par le lenvatinib avaient obtenu une RC et 165 patients (63,2 %) présentaient une RP, tandis qu'aucun patient du groupe placebo n'avait obtenu de RC et que 2 patients (1,5 %) présentaient une RP.

Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2,8 mois. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2,0 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 3,5 mois) ; cependant, chez 70,4 % des patients présentant une réponse complète ou partielle au lenvatinib, la réponse a été observée au cours des 30 premiers jours de traitement à la dose de 24 mg.

L'analyse de la survie globale a été biaisée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le lenvatinib en ouvert. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre les groupes de traitement au moment de l'analyse d'efficacité principale (RR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,50 ; 1,07, P = 0,1032). La survie globale (SG) médiane n'a pas été atteinte dans le groupe lenvatinib ou dans le groupe de crossover du placebo.

-> Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CTD

Survie sans progression (SSP) (a)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 107 (41,0)
. Placebo (N = 131) : 113 (86,3)
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 18,3 (15,1 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (2,2, 3,7)
- Rapport de risque (IC à 99 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
. Placebo (N = 131) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
- Valeur P (b)
. Lenvatinib (N = 261) : < 0,0001
. Placebo (N = 131) : < 0,0001

Patients n'ayant pas reçu de traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 195 (74,7)
. Placebo (N = 131) : 104 (79,4)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 76
. Placebo (N = 131) : 88
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 18,7 (16,4 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (2,1 ; 5,3)
- Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,20 (0,14 ; 0,27)
. Placebo (N = 131) : 0,20 (0,14 ; 0,27)

Patients ayant reçu 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 66 (25,3)
. Placebo (N = 131) : 27 (20,6)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 31
. Placebo (N = 131) : 25
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 15,1 (8,8 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (1,9 ; 3,7)
Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,22 (0,12 ; 0,41)
. Placebo (N = 131) : 0,22 (0,12 ; 0,41)

Taux de réponse globale (a)
- Patients présentant une réponse objective, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 169 (64,8)
. Placebo (N = 131) : 2 (1,5)
- (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : (59,0 ; 70,5)
. Placebo (N = 131) : (0,0, 3,6)
- Valeur P (b)
. Lenvatinib (N = 261) : < 0,0001
. Placebo (N = 131) : < 0,0001
- Nombre de réponses complètes
. Lenvatinib (N = 261) : 4
. Placebo (N = 131) : 0
- Nombre de réponses partielles
. Lenvatinib (N = 261) : 165
. Placebo (N = 131) : 2
- Délai médian jusqu'à la réponse objective,(d) mois, (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 2,0 (1,9 ; 3,5)
. Placebo (N = 131) : 5,6 (1,8 ; 9,4)
- Durée de la réponse,(d) mois, médiane (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : NE (16,8 ; NE)
. Placebo (N = 131) : NE (NE ; NE)

Survie globale
- Décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 71 (27,2)
. Placebo (N = 131) : 47 (35,9)
- SG médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : NE (22,0 ; NE)
. Placebo (N = 131) : NE (20,3 ; NE)
- Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(e)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,73 (0,50 ; 1,07)
. Placebo (N = 131) : 0,73 (0,50 ; 1,07)
- Valeur P (b),(e)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,1032
. Placebo (N = 131) : 0,1032

IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression, RPSFT, rank preserving structural failure time model (modèle prenant en compte le crossover) ; VEGF/VEGFR, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire/récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.

(a) : Évaluation radiologique indépendante.
(b) : Stratification en fonction de la région (Europe versus Amérique du Nord versus autre), de la tranche d'âge (< ou = 65 ans versus > 65 ans) et du traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (0 versus 1).
(c) : Estimé selon le modèle pour risques proportionnels de Cox.
(d) : Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier ; l'IC à 95 % a été construit à l'aide d'une méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée pour les patients présentant une meilleure réponse globale de réponse complète ou réponse partielle.
(e) : Sans ajustement pour l'effet du crossover.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression - CTD (Cf .RCP)


* Carcinome hépatocellulaire

L'efficacité clinique et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III internationale multicentrique, en ouvert et randomisée (REFLECT), menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable.

Au total, 954 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lenvatinib (12 mg [poids initial > ou = 60 kg] ou 8 mg [poids initial < 60 kg]) par voie orale une fois par jour ou le sorafénib 400 mg par voie orale deux fois par jour.

Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient un score de Child-Pugh de classe A pour la fonction hépatique et un score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1. Ont été exclus les patients ayant subi une thérapie anticancéreuse systémique antérieure pour un CHC avancé/non résécable ou tout traitement anti-VEGF. Les lésions cibles précédemment traitées par radiothérapie ou thérapie locorégionale devaient indiquer une progression de la maladie objectivée à la radiographie. Les patients présentant à l'imagerie une occupation du foie > ou = 50 %, une nette invasion du canal biliaire ou de la branche principale de la veine porte (Vp4) ont également été exclus.

- Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables dans les groupes lenvatinib et sorafénib et sont présentées ci-après pour les 954 patients randomisés :
. Âge médian : 62 ans
. Hommes : 84 %
. Blancs : 29 %, Asiatiques : 69 %, Noirs ou Afro-Américains : 1,4 %
. Poids : < 60 kg – 31 %, 60-80 kg – 50 %, > 80 kg – 19 %
. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 : 63 %, ECOG PS de 1 : 37 %
. Child-Pugh A : 99 %, Child-Pugh B : 1 %
. Étiologie : hépatite B (50 %), hépatite C (23 %), alcool (6 %)
. Absence d'invasion portale macroscopique : 79 %
. Absence d'invasion portale macroscopique, propagation tumorale extra-hépatique ou les deux : 30 %
. Cirrhose sous-jacente (examen d'imagerie indépendant) : 75 %
. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stade B : 20 %, BCLC stade C : 80 %
. Traitements antérieurs : hépatectomie (28 %), radiothérapie (11 %), traitements locorégionaux dont (chimio)embolisation transartérielle (52 %), ablation par radiofréquence (21 %) et injection percutanée d'éthanol (4 %)

Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG). Le lenvatinib a été non inférieur pour la SG au sorafénib, avec un RR = 0,92 [IC à 95 % de (0,79 ;1,06)] et une SG médiane de 13,6 mois vs 12,3 mois (Cf. Données 7 et figure 2). Les résultats des critères d'évaluation de substitution (SSP et TRG) sont présentés dans les Données 7 ci-dessous.

Données 7 : Résultats d'efficacité de l'étude REFLECT dans le CHC

- SG
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : 0,92 (0,79 ;1,06)
. Valeur - P (d) : S. o.
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Lenvatinib (N = 478) : 13,6 (12,1 ; 14,9)
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Sorafénib (N = 476) : 12,3 (10,4 ; 13,9)

- SSP (g) (mRECIST)
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : 0,64 (0,55 ; 0,75)
. Valeur - P (d) : < 0,00001
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Lenvatinib (N = 478) : 7,3 (5,6 ; 7,5)
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Sorafénib (N = 476) : 3,6 (3,6 ; 3,7)

- TRG (c),(f), (g) (mRECIST)
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : S. o.
. Valeur - P (d) : < 0,00001
. Pourcentages (IC à 95 %) - Lenvatinib (N = 478) : 41 % (36 % ; 45 %)
. Pourcentages (IC à 95 %) - Sorafénib (N = 476) : 12 % (9% ; 15%)

Date limite pour la collecte des données : 13 novembre 2016.
(a) Le risque relatif est calculé pour le lenvatinib vs. sorafénib, en fonction d'un modèle de Cox incluant le groupe de traitement comme facteur.
(b) Stratifié par région (région 1 : Asie-Pacifique ; région 2 : Occident), invasion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux (oui, non), ECOG PS (0, 1) et poids (< 60 kg, > ou = 60 kg).
(c) Les résultats sont basés sur des réponses confirmées et non confirmées.
(d) La valeur P est valide pour le test de supériorité du lenvatinib versus sorafénib.
(e) Les quartiles sont estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et les IC à 95 % à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée.
(f) Taux de réponse (complète ou partielle)
(g) Selon une analyse rétrospective de l'examen radiologique indépendant. La durée médiane de la réponse objective a été de 7,3 mois (IC à 95 % 5,6 ; 7,4) dans le bras lenvatinib et de 6,2 mois (IC à 95 % 3,7, 11,2) dans le bras sorafénib.

Figure 2 - Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale- CHC (Cf. RCP)

Dans des analyses en sous-groupes par facteurs de stratification (présence ou absence d'invasion portal macroscopique ou de propagation extra-hépatique ou les deux, ECOG PS de 0 ou 1, poids < 60 kg ou > ou = 60 kg et région), le RR a été systématiquement en faveur du lenvatinib par rapport au sorafénib, à l'exception de la région Occident [RR de 1,08 (IC à 95 % 0,82 ; 1,42], des patients sans propagation extra-hépatique [RR de 1,01 (IC à 95 % 0,78 ; 1,30)] et des patients sans invastion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux [RR de 1,05 (0,79 ; 1,40)]. Les résultats des analyses en sous-groupes doivent être interprétés avec précaution.

La durée médiane du traitement a été de 5,7 mois (Q1 : 2,9, Q3 : 11,1) dans le bras lenvatinib et de 3,7 mois (Q1 : 1,8, Q3 : 7,4) dans le bras sorafénib.

Dans les deux bras de traitement de l'étude REFLECT, la SG médiane a été environ 9 mois plus longue chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement que chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras lenvatinib, la SG médiane a été de 19,5 mois (IC à 95 % : 15,7 ; 23,0) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (43 %) et de 10,5 mois (IC à 95 % : 8,6 ; 12,2) chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras sorafénib, la SG médiane a été de 17,0 mois (IC à 95 % : 14,2 ; 18,8) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (51 %) et de 7,9 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 9,7) chez ceux qui n'en ont pas reçu. La SG médiane a été plus longue d'environ 2,5 mois dans le bras lenvatinib que dans le bras sorafénib dans les deux sous groupes de patients (avec ou sans thérapie anticancéreuse post-traitement).


* Cancer de l'endomètre

L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l'étude 309, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, conduite chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant. Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu'à deux thérapies à base de sels platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre (y compris le carcinosarcome) ou les patientes atteintes d'une maladie autoimmune active ou une affection médicale nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repair MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a été ellemême stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant :
- lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
- Choix de l'investigateur composé soit de 60 mg/m2 de doxorubicine toutes les 3 semaines, soit de 80 mg/m2 de paclitaxel administré toutes les semaines, 3 semaines sur 4.

Le traitement par le lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review), une toxicité inaceptable, ou pour le pembrolizumab, un maximum de 24 mois. L'administration du traitement de l'étude a été autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST si l'investigateur du traitement considère que la patiente en tire un bénéfice clinique et qu'elle supporte le traitement. Un total de 121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST.. La durée médiane de traitement post-progression était de 2,8 mois. L'évaluation du statut tumoral a été effectuée toutes les 8 semaines.

Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (n=411) ou selon le choix de l'investigateur avec de la doxorubicine (n=306) ou du paclitaxel (n=110). Les caractéristiques de base de ces patientes étaient : un âge médian de 65 ans (entre 30 et 86 ans) ; 50 % de patientes âgés de 65 ans ou plus, 61 % de Blancs, 21 % d'Asiatiques et 4 % de Noirs ; ECOG PS de 0 (59 %) ou 1 (41 %) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16% avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient : carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Chacun des 827 patientes ont reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en ont reçu un, 28 % deux et 3 % ont reçu trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37 % des patientes ont uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.

La durée médiane de l'étude était de 7,6 mois (entre 1 jour et 26,8 mois). La durée médiane d'exposition au lenvatinib était de 6,9 mois (entre 1 jour et 26,8 mois).

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG et la SSP (telles qu'évaluées par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le TRO, tel qu'évalué par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans la population globale.

Les résultats d'efficacité par sous-groupe MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude.
L'analyse finale prédéfinie de la SG, avec une durée de suivi supplémentaire d'environ 16 mois à partir de l'analyse intermédiaire (durée médiane globale de suivi de 14,7 mois [entre 0,3 et 43,0 mois]), a été effectuée sans ajustement de la multiplicité. Les résultats d'efficacité dans la population globale sont répertoriés ci-dessous.

Les courbes de Kaplan-Meier pour les analyses finales de la SG et les analyses intermédiaires de la SSP sont illustrées dans les figures 3 et 4 respectivement.

Résultats d'efficacité pour le cancer de l'endomètre dans l'étude 309

SG

- Nombre (%) de patientes avec l'événement
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 276 (67 %)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 329 (79 %)

- Médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 18,7 (15,6 ; 21,3)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 11,9 (10,7 ; 13,3)

- Hazard Ratio (a) (IC à 95 %) : 0,65 (0,55 ; 0,77)

- Valeur p (b) : < 0,0001

SSP (d)

- Nombre (%) de patientes avec l'événement
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 281 (68 %)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 286 (69 %)

- Médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 7,2 (5,7 ; 7,6)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 3,8 (3,6 ; 4,2)

- Hazard Ratio (IC à 95 %) : 0,56 (0,47 ; 0,66)

- Valeur p (b) : < 0,0001

Taux de réponse objective

- TRO (e) (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 32 % (27, 37)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 15 % (11, 18)

- Réponse complète
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 7 %
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 3 %

- Réponse partielle
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 25 %
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 12 %

- Valeur p (f) : < 0,0001

Durée de la réponse (d)

- Médiane en mois (g) (intervalle)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 14,4 (1,6+, 23,7)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 5,7 (0,0+, 24,2+)

(a) À partir du modèle de régression stratifiée de Cox
(b) Valeur p nominale unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié (analyse finale).
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), la SG atteinte avec l'association lenvatinibpembrolizumab a été significativement supérieure d'un point de vue statistique à celle obtenue avec la doxorubicine ou le paclitaxel (HR : 0,62 [IC à 95 % : 0,51 ; 0,75], valeur P < 0,0001).
(c) Valeur P unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié
(d) Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie
(e) Réponse : Meilleure réponse objective en tant que réponse complète ou partielle confirmée
(f) À partir de la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne.
(g) À partir de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure 3 - Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude 309 (Cf. RCP)

Figure 4 - Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude 309 (Cf. RCP)


* Allongement de l'intervalle QT

L'effet d'une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains ; cependant un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le lenvatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l'iode radioactif, du carcinome hépatocellulaire (CHC) et du cancer de l'endomètre (CE).

Les paramètres pharmacocinétiques du lenvatinib ont été étudiés chez des volontaires sains adultes et chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou des tumeurs solides.


* Absorption

Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement, le temps jusqu'à la concentration plasmatique (tmax) étant généralement observé 1 à 4 heures post-dose. Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption, mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, le tmax est prolongé de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée chez l'homme ; cependant, les données d'une étude de bilan massique semblent indiquer qu'elle est de l'ordre de 85 %. Le lenvatinib a présenté une bonne biodisponibilité orale chez le chien (70,4 %) et le singe (78,4 %).


* Distribution

In vitro, la liaison du lenvatinib aux protéines plasmatiques humaines est élevée, de l'ordre de 98 % à 99 % (0,3 à 30 microg/ml, mésilate). Le lenvatinib est lié essentiellement à l'albumine, avec une liaison mineure à l'alpha-1- glycoprotéine acide (AAG) et aux gammaglobulines. In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0,589 à 0,608 (0,1 à 10 microg/ml, mésilate).

Le lenvatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Il n'est pas un substrat des protéines OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ou la pompe d'exportation des sels biliaires BSEP.

Chez les patients, le volume apparent de distribution (Vz/F) médian de la première dose allait de 50,5 litres à 92 litres et était généralement uniforme entre les groupes de doses de 3,2 mg à 32 mg. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vz/Fss) médian analogue était également généralement uniforme et allait de 43,2 litres à 121 litres.


* Biotransformation

Les études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'isoforme prédominante (> 80 %) impliquée dans le métabolisme du lenvatinib par le cytochrome P450. Cependant, des données in vivo ont indiqué que des voies autres que celles du cytochrome P450 contribuent dans une mesure significative au métabolisme total du lenvatinib. Par conséquent, in vivo, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 ont un effet minime sur l'exposition au lenvatinib (Cf. rubrique "Interactions").

Dans les microsomes hépatiques humains, la forme déméthylée du lenvatinib (M2) a été identifiée comme le principal métabolite. M2' et M3', les principaux métabolites détectés dans les fèces chez l'homme, sont formés par oxydation de M2 et du lenvatinib respectivement par l'aldéhyde oxydase.

Les analyses par radiochromatographie des échantillons de plasma prélevés jusqu'à 24 heures post-dose ont montré que le lenvatinib représentait 97 % de la radioactivité dans le plasma, tandis que 2,5 % de la radioactivité correspondait au métabolite M2. Sur la base de l'ASC(0- inf), le lenvatinib représentait 60 % et 64 % de la radioactivité totale dans le plasma et le sang respectivement.

Les données d'une étude d'excrétion/de bilan massique chez l'homme indiquent que le lenvatinib est fortement métabolisé chez l'homme. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorophényle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation). Ces voies métaboliques in vivo concordent avec les données obtenues dans les études in vitro utilisant des biomatériaux humains.


* Études des transporteurs in vitro

Pour les transporteurs ci-dessous, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 et BSEP, une inhibition cliniquement pertinente a été exclue sur la base d'une valeur seuil de CI50 > 50 x Cmax non lié.

Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur les activités de transport par la P-gp et la BCRP (breast cancer resistance protein). De même, il n'a pas été observé d'induction de l'expression de l'ARNm de la P-gp.

Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur le transporteur OATP1B3 et MATE2-K. Le lenvatinib inhibe faiblement MATE1. Dans le cytosol d'hépatocytes humains, le lenvatinib n'a pas inhibé l'activité aldéhyde oxydase.


* Élimination

Une fois la Cmax atteinte, les concentrations plasmatiques diminuent de façon bi-exponentielle. La demi-vie terminale moyenne du lenvatinib est d'environ 28 heures.

Après administration de lenvatinib radiomarqué chez 6 patients présentant des tumeurs solides, les deux tiers et un quart environ de la radioactivité ont été éliminés dans les fèces et les urines respectivement. L'analyte prédominant dans les excréta était le métabolite M3 (environ 17 % de la dose), suivi des métabolites M2' (environ 11 % de la dose), et M2 (environ 4,4 % de la dose).


* Linéarité/non-linéarité

- Proportionnalité à la dose et accumulation
Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (Cmax et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime. Sur cet éventail de doses, le ratio d'accumulation (Rac) médian était de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg). Le Rac chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été comparable à celui rapporté pour les autres tumeurs solides.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 10 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (respectivement Child-Pugh A et B). Une dose de 5 mg a été évaluée chez 6 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Huit volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques ont servi de témoins et ont reçu une dose de 10 mg. L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC 0-t et ASC 0-inf, était respectivement de 119 %, 107 % et 180 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. On a pu déterminer que dans le plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et chez les sujets sains correspondants et qu'elle n'est pas dépendante de la concentration.

Cf. rubrique "Posologie" pour les recommandations posologiques.

Il n'existe pas de données suffisantes pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh B (insuffisance hépatique modérée, 3 patients traités par lenvima dans l'étude pivot) et aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh C (insuffisance hépatique sévère). Le lenvatinib est principalement éliminé par le foie et l'exposition peut être accrue dans ces populations de patients.

La demi-vie médiane était comparable chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et chez ceux ayant une fonction hépatique normale et elle était de 26 à 31 heures.

La fraction de la dose de lenvatinib excrétée dans les urines était faible dans toutes les cohortes (< 2,16 % dans toutes les cohortes de traitement).

- Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 24 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, et comparée à celle observée chez 8 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. Il n'a pas été mené d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale.

L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC 0-inf, était respectivement de 101 %, 90 % et 122 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. On a pu déterminer que dans le plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les sujets sains correspondants et qu'elle n'est pas dépendante de la concentration. Cf. rubrique "Posologie" pour les recommandations posologiques.

- Âge, sexe, poids, origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant jusqu'à 24 mg de lenvatinib une fois par jour, l'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique (Japonais versus autres, Caucasiens versus autres) n'ont pas eu d'effets cliniquement pertinents sur la clairance du lenvatinib (Cf. rubrique "Posologie").

- Population pédiatrique
Il n'a pas été mené d'études chez des patients pédiatriques.

Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, qui étaient liés à ses effets pharmacologiques attendus, incluant : glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des glandes surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Des élévations des taux de transaminases associées à des signes d'hépatotoxicité ont également été observées chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été constatée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.


* Génotoxicité

Le lenvatinib n'a pas été génotoxique.


* Carcinogénicité

Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.


* Toxicité sur la reproduction et le développement

Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires (hypocellularité de l'épithélium séminifère) et ovariennes (atrésie folliculaire) ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à des expositions représentant 11 à 15 fois (chez le rat) ou 0,6 à 7 fois (chez le singe) l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale tolérée chez l'homme. Ces anomalies ont été réversibles à la fin d'une période de récupération de 4 semaines.

L'administration de lenvatinib pendant l'organogenèse a entraîné une létalité embryonnaire et une tératogénicité chez le rat (anomalies externes et squelettiques chez les foetus) à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC) à la dose maximale tolérée chez l'homme, et chez le lapin (anomalies externes, viscérales ou squelettiques chez les foetus) à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de la surface corporelle ; mg/m2) à la dose maximale tolérée chez l'homme. Ces résultats indiquent que le lenvatinib possède un potentiel tératogène, probablement lié à son activité pharmacologique en tant qu'agent anti-angiogénique. Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate.


* Études de toxicité juvénile chez l'animal

La mortalité a été la toxicité dose-limitante chez de jeunes rats chez lesquels le traitement était instauré le 7e ou le 21e jour postnatal JPN et a été observée à des expositions respectivement 125 fois ou 12 fois inférieures à l'exposition à laquelle une mortalité était observée chez les rats adultes, ce qui semble indiquer une augmentation de la sensibilité à la toxicité avec la diminution de l'âge. Par conséquent, la mortalité peut être imputée à des complications liées à des lésions duodénales primaires, avec la contribution possible de toxicités supplémentaires dans les organes cibles immatures.

La toxicité du lenvatinib a été plus importante chez les animaux plus jeunes (traitement instauré à JPN 7) que chez ceux chez lesquels le traitement avait été débuté à JPN 21, et la mortalité et certaines toxicités ont été observées plus tôt chez les animaux jeunes recevant la dose de 10 mg/kg que chez les adultes recevant la même dose. Un retard de croissance, un retard secondaire du développement physique et des lésions imputables aux effets pharmacologiques (incisives, fémur cartilage de conjugaison, reins, surrénales et duodénum) ont également été observés chez les jeunes rats.