Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EX08

Le lenvatinib est un inhibiteur multikinase ayant présenté des propriétés essentiellement anti-angiogéniques in vitro et in vivo ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été observée dans des modèles in vitro.


* Mécanisme d'action

Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFR alpha et les récepteurs KIT et RET.

En outre, le lenvatinib a eu une activité antiproliférative directe et sélective dans des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'inhibition de la voie de signalisation du FGFR par le lenvatinib.

Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu'avec chacun des traitements en monothérapie.

Bien que le mécanisme d'action pour l'hypertension n'ait pas été étudié directement avec le lenvatinib, il est présumé qu'il est dû à l'inhibition du VEGFR2 dans les cellules endothéliales vasculaires. De même, bien qu'il n'ait pas été étudié directement, il est présumé que le mécanisme d'action pour la protéinurie est dû à la régulation négative du VEGFR1 et du VEGFR2 dans les podocytes du glomérule.

Le mécanisme d'action pour l'hypothyroïdie n'est pas totalement élucidé.


* Efficacité clinique

- Cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif

L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie selon une évaluation centrale indépendante au cours des 12 mois (créneau de +1 mois) précédant l'inclusion. La résistance à l'iode radioactif était définie comme une ou plusieurs lésions mesurables ne fixant pas l'iode radioactif ou progressant malgré le traitement par l'iode radioactif (IRA), ou ayant reçu une activité cumulée d'IRA > 600 mCi ou 22 GBq, la dernière dose ayant été administrée au moins 6 mois avant l'inclusion dans l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique (Europe, Amérique du Nord et autre), de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 traitement anti-VEGF/VEGFR antérieur) et de l'âge (< ou = 65 ans ou > 65 ans). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par une évaluation radiologique en aveugle indépendante selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale et la survie globale. Les patients du groupe placebo pouvaient choisir de recevoir le traitement par le lenvatinib au moment de la confirmation d'une progression de la maladie.

Les patients éligibles présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Sur les 392 patients randomisés, 76,3 % étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR, 49,0 % étaient des femmes, 49,7 % étaient européens et l'âge médian était de 63 ans. Sur le plan histologique, 66,1 % des patients avaient un diagnostic confirmé de cancer papillaire de la thyroïde et 33,9 % de cancer folliculaire avec 14,8 % de cellules de Hürthle et 3,8 % de cellules claires. Des métastases étaient présentes chez 99 % des patients : pulmonaires chez
89,3 %, ganglionnaires chez 51,5 %, osseuses chez 38,8 %, hépatiques chez 18,1 %, pleurales chez 16,3 % et cérébrales chez 4,1 %. La majorité des patients avait un score ECOG de 0 ; 42,1 % avaient un score de 1 et 3,9 % un score > 1. L'activité cumulée médiane d'iode radioactif administré avant l'inclusion dans l'étude était de 350 mCi (12,95 GBq).

Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la SSP chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo (P < 0,0001) (voir figure 1). L'effet positif sur la SSP a été observé dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (= 65 ans ou < 65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique, de la région géographique et dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur. Après la confirmation de la maladie selon une évaluation indépendante, 109 patients (83,2 %) randomisés dans le groupe placebo avaient permuté pour recevoir le lenvatinib en ouvert au moment de l'analyse d'efficacité principale.

Le taux de réponse objective (réponse complète - RC - + réponse partielle - RP-) selon l'évaluation radiologique indépendante a été significativement plus élevé (P < 0,0001) dans le groupe traité par le lenvatinib (64,8 %) que dans le groupe recevant le placebo (1,5 %). Quatre patients (1,5 %) traités par le lenvatinib avaient obtenu une RC et 165 patients (63,2 %) présentaient une RP, tandis qu'aucun patient du groupe placebo n'avait obtenu de RC et que 2 patients (1,5 %) présentaient une RP.

Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2,8 mois. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2,0 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 3,5 mois) ; cependant, chez 70,4 % des patients présentant une réponse complète ou partielle au lenvatinib, la réponse a été observée au cours des 30 premiers jours de traitement à la dose de 24 mg.

L'analyse de la survie globale a été biaisée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le lenvatinib en ouvert. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre les groupes de traitement au moment de l'analyse d'efficacité principale (RR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,50 ; 1,07, P = 0,1032). La survie globale (SG) médiane n'a pas été atteinte dans le groupe lenvatinib ou dans le groupe de crossover du placebo.

-> Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CTD

Survie sans progression (SSP) (a)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 107 (41,0)
. Placebo (N = 131) : 113 (86,3)
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 18,3 (15,1 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (2,2, 3,7)
- Rapport de risque (IC à 99 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
. Placebo (N = 131) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
- Valeur P (b)
. Lenvatinib (N = 261) : < 0,0001
. Placebo (N = 131) : < 0,0001

Patients n'ayant pas reçu de traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 195 (74,7)
. Placebo (N = 131) : 104 (79,4)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 76
. Placebo (N = 131) : 88
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 18,7 (16,4 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (2,1 ; 5,3)
- Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,20 (0,14 ; 0,27)
. Placebo (N = 131) : 0,20 (0,14 ; 0,27)

Patients ayant reçu 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 66 (25,3)
. Placebo (N = 131) : 27 (20,6)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 31
. Placebo (N = 131) : 25
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 15,1 (8,8 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (1,9 ; 3,7)
Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,22 (0,12 ; 0,41)
. Placebo (N = 131) : 0,22 (0,12 ; 0,41)

Taux de réponse globale (a)
- Patients présentant une réponse objective, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 169 (64,8)
. Placebo (N = 131) : 2 (1,5)
- (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : (59,0 ; 70,5)
. Placebo (N = 131) : (0,0, 3,6)
- Valeur P (b)
. Lenvatinib (N = 261) : < 0,0001
. Placebo (N = 131) : < 0,0001
- Nombre de réponses complètes
. Lenvatinib (N = 261) : 4
. Placebo (N = 131) : 0
- Nombre de réponses partielles
. Lenvatinib (N = 261) : 165
. Placebo (N = 131) : 2
- Délai médian jusqu'à la réponse objective,(d) mois, (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 2,0 (1,9 ; 3,5)
. Placebo (N = 131) : 5,6 (1,8 ; 9,4)
- Durée de la réponse,(d) mois, médiane (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : NE (16,8 ; NE)
. Placebo (N = 131) : NE (NE ; NE)

Survie globale
- Décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 71 (27,2)
. Placebo (N = 131) : 47 (35,9)
- SG médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : NE (22,0 ; NE)
. Placebo (N = 131) : NE (20,3 ; NE)
- Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(e)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,73 (0,50 ; 1,07)
. Placebo (N = 131) : 0,73 (0,50 ; 1,07)
- Valeur P (b),(e)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,1032
. Placebo (N = 131) : 0,1032

IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression, RPSFT, rank preserving structural failure time model (modèle prenant en compte le crossover) ; VEGF/VEGFR, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire/récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.

(a) : Évaluation radiologique indépendante.
(b) : Stratification en fonction de la région (Europe versus Amérique du Nord versus autre), de la tranche d'âge (< ou = 65 ans versus > 65 ans) et du traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (0 versus 1).
(c) : Estimé selon le modèle pour risques proportionnels de Cox.
(d) : Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier ; l'IC à 95 % a été construit à l'aide d'une méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée pour les patients présentant une meilleure réponse globale de réponse complète ou réponse partielle.
(e) : Sans ajustement pour l'effet du crossover.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression - CTD (Cf .RCP)


* Carcinome hépatocellulaire

L'efficacité clinique et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III internationale multicentrique, en ouvert et randomisée (REFLECT), menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable.

Au total, 954 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lenvatinib (12 mg [poids initial > ou = 60 kg] ou 8 mg [poids initial < 60 kg]) par voie orale une fois par jour ou le sorafénib 400 mg par voie orale deux fois par jour.

Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient un score de Child-Pugh de classe A pour la fonction hépatique et un score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1. Ont été exclus les patients ayant subi une thérapie anticancéreuse systémique antérieure pour un CHC avancé/non résécable ou tout traitement anti-VEGF. Les lésions cibles précédemment traitées par radiothérapie ou thérapie locorégionale devaient indiquer une progression de la maladie objectivée à la radiographie. Les patients présentant à l'imagerie une occupation du foie > ou = 50 %, une nette invasion du canal biliaire ou de la branche principale de la veine porte (Vp4) ont également été exclus.

- Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables dans les groupes lenvatinib et sorafénib et sont présentées ci-après pour les 954 patients randomisés :
. Âge médian : 62 ans
. Hommes : 84 %
. Blancs : 29 %, Asiatiques : 69 %, Noirs ou Afro-Américains : 1,4 %
. Poids : < 60 kg – 31 %, 60-80 kg – 50 %, > 80 kg – 19 %
. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 : 63 %, ECOG PS de 1 : 37 %
. Child-Pugh A : 99 %, Child-Pugh B : 1 %
. Étiologie : hépatite B (50 %), hépatite C (23 %), alcool (6 %)
. Absence d'invasion portale macroscopique : 79 %
. Absence d'invasion portale macroscopique, propagation tumorale extra-hépatique ou les deux : 30 %
. Cirrhose sous-jacente (examen d'imagerie indépendant) : 75 %
. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stade B : 20 %, BCLC stade C : 80 %
. Traitements antérieurs : hépatectomie (28 %), radiothérapie (11 %), traitements locorégionaux dont (chimio)embolisation transartérielle (52 %), ablation par radiofréquence (21 %) et injection percutanée d'éthanol (4 %)

Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG). Le lenvatinib a été non inférieur pour la SG au sorafénib, avec un RR = 0,92 [IC à 95 % de (0,79 ;1,06)] et une SG médiane de 13,6 mois vs 12,3 mois (Cf. Données 7 et figure 2). Les résultats des critères d'évaluation de substitution (SSP et TRG) sont présentés dans les Données 7 ci-dessous.

Données 7 : Résultats d'efficacité de l'étude REFLECT dans le CHC

- SG
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : 0,92 (0,79 ;1,06)
. Valeur - P (d) : S. o.
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Lenvatinib (N = 478) : 13,6 (12,1 ; 14,9)
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Sorafénib (N = 476) : 12,3 (10,4 ; 13,9)

- SSP (g) (mRECIST)
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : 0,64 (0,55 ; 0,75)
. Valeur - P (d) : < 0,00001
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Lenvatinib (N = 478) : 7,3 (5,6 ; 7,5)
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Sorafénib (N = 476) : 3,6 (3,6 ; 3,7)

- TRG (c),(f), (g) (mRECIST)
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : S. o.
. Valeur - P (d) : < 0,00001
. Pourcentages (IC à 95 %) - Lenvatinib (N = 478) : 41 % (36 % ; 45 %)
. Pourcentages (IC à 95 %) - Sorafénib (N = 476) : 12 % (9% ; 15%)

Date limite pour la collecte des données : 13 novembre 2016.
(a) Le risque relatif est calculé pour le lenvatinib vs. sorafénib, en fonction d'un modèle de Cox incluant le groupe de traitement comme facteur.
(b) Stratifié par région (région 1 : Asie-Pacifique ; région 2 : Occident), invasion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux (oui, non), ECOG PS (0, 1) et poids (< 60 kg, > ou = 60 kg).
(c) Les résultats sont basés sur des réponses confirmées et non confirmées.
(d) La valeur P est valide pour le test de supériorité du lenvatinib versus sorafénib.
(e) Les quartiles sont estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et les IC à 95 % à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée.
(f) Taux de réponse (complète ou partielle)
(g) Selon une analyse rétrospective de l'examen radiologique indépendant. La durée médiane de la réponse objective a été de 7,3 mois (IC à 95 % 5,6 ; 7,4) dans le bras lenvatinib et de 6,2 mois (IC à 95 % 3,7, 11,2) dans le bras sorafénib.

Figure 2 - Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale- CHC (Cf. RCP)

Dans des analyses en sous-groupes par facteurs de stratification (présence ou absence d'invasion portal macroscopique ou de propagation extra-hépatique ou les deux, ECOG PS de 0 ou 1, poids < 60 kg ou > ou = 60 kg et région), le RR a été systématiquement en faveur du lenvatinib par rapport au sorafénib, à l'exception de la région Occident [RR de 1,08 (IC à 95 % 0,82 ; 1,42], des patients sans propagation extra-hépatique [RR de 1,01 (IC à 95 % 0,78 ; 1,30)] et des patients sans invastion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux [RR de 1,05 (0,79 ; 1,40)]. Les résultats des analyses en sous-groupes doivent être interprétés avec précaution.

La durée médiane du traitement a été de 5,7 mois (Q1 : 2,9, Q3 : 11,1) dans le bras lenvatinib et de 3,7 mois (Q1 : 1,8, Q3 : 7,4) dans le bras sorafénib.

Dans les deux bras de traitement de l'étude REFLECT, la SG médiane a été environ 9 mois plus longue chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement que chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras lenvatinib, la SG médiane a été de 19,5 mois (IC à 95 % : 15,7 ; 23,0) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (43 %) et de 10,5 mois (IC à 95 % : 8,6 ; 12,2) chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras sorafénib, la SG médiane a été de 17,0 mois (IC à 95 % : 14,2 ; 18,8) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (51 %) et de 7,9 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 9,7) chez ceux qui n'en ont pas reçu. La SG médiane a été plus longue d'environ 2,5 mois dans le bras lenvatinib que dans le bras sorafénib dans les deux sous groupes de patients (avec ou sans thérapie anticancéreuse post-traitement).


* Cancer de l'endomètre

L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l'étude 309, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, conduite chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant. Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu'à deux thérapies à base de sels platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre (y compris le carcinosarcome) ou les patientes atteintes d'une maladie autoimmune active ou une affection médicale nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repair MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a été ellemême stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant :
- lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
- Choix de l'investigateur composé soit de 60 mg/m2 de doxorubicine toutes les 3 semaines, soit de 80 mg/m2 de paclitaxel administré toutes les semaines, 3 semaines sur 4.

Le traitement par le lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review), une toxicité inaceptable, ou pour le pembrolizumab, un maximum de 24 mois. L'administration du traitement de l'étude a été autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST si l'investigateur du traitement considère que la patiente en tire un bénéfice clinique et qu'elle supporte le traitement. Un total de 121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST.. La durée médiane de traitement post-progression était de 2,8 mois. L'évaluation du statut tumoral a été effectuée toutes les 8 semaines.

Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (n=411) ou selon le choix de l'investigateur avec de la doxorubicine (n=306) ou du paclitaxel (n=110). Les caractéristiques de base de ces patientes étaient : un âge médian de 65 ans (entre 30 et 86 ans) ; 50 % de patientes âgés de 65 ans ou plus, 61 % de Blancs, 21 % d'Asiatiques et 4 % de Noirs ; ECOG PS de 0 (59 %) ou 1 (41 %) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16% avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient : carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Chacun des 827 patientes ont reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en ont reçu un, 28 % deux et 3 % ont reçu trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37 % des patientes ont uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.

La durée médiane de l'étude était de 7,6 mois (entre 1 jour et 26,8 mois). La durée médiane d'exposition au lenvatinib était de 6,9 mois (entre 1 jour et 26,8 mois).

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG et la SSP (telles qu'évaluées par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le TRO, tel qu'évalué par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans la population globale.

Les résultats d'efficacité par sous-groupe MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude.
L'analyse finale prédéfinie de la SG, avec une durée de suivi supplémentaire d'environ 16 mois à partir de l'analyse intermédiaire (durée médiane globale de suivi de 14,7 mois [entre 0,3 et 43,0 mois]), a été effectuée sans ajustement de la multiplicité. Les résultats d'efficacité dans la population globale sont répertoriés ci-dessous.

Les courbes de Kaplan-Meier pour les analyses finales de la SG et les analyses intermédiaires de la SSP sont illustrées dans les figures 3 et 4 respectivement.

Résultats d'efficacité pour le cancer de l'endomètre dans l'étude 309

SG

- Nombre (%) de patientes avec l'événement
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 276 (67 %)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 329 (79 %)

- Médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 18,7 (15,6 ; 21,3)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 11,9 (10,7 ; 13,3)

- Hazard Ratio (a) (IC à 95 %) : 0,65 (0,55 ; 0,77)

- Valeur p (b) : < 0,0001

SSP (d)

- Nombre (%) de patientes avec l'événement
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 281 (68 %)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 286 (69 %)

- Médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 7,2 (5,7 ; 7,6)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 3,8 (3,6 ; 4,2)

- Hazard Ratio (IC à 95 %) : 0,56 (0,47 ; 0,66)

- Valeur p (b) : < 0,0001

Taux de réponse objective

- TRO (e) (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 32 % (27, 37)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 15 % (11, 18)

- Réponse complète
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 7 %
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 3 %

- Réponse partielle
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 25 %
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 12 %

- Valeur p (f) : < 0,0001

Durée de la réponse (d)

- Médiane en mois (g) (intervalle)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 14,4 (1,6+, 23,7)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 5,7 (0,0+, 24,2+)

(a) À partir du modèle de régression stratifiée de Cox
(b) Valeur p nominale unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié (analyse finale).
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), la SG atteinte avec l'association lenvatinibpembrolizumab a été significativement supérieure d'un point de vue statistique à celle obtenue avec la doxorubicine ou le paclitaxel (HR : 0,62 [IC à 95 % : 0,51 ; 0,75], valeur P < 0,0001).
(c) Valeur P unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié
(d) Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie
(e) Réponse : Meilleure réponse objective en tant que réponse complète ou partielle confirmée
(f) À partir de la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne.
(g) À partir de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure 3 - Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude 309 (Cf. RCP)

Figure 4 - Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude 309 (Cf. RCP)


* Allongement de l'intervalle QT

L'effet d'une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains ; cependant un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le lenvatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l'iode radioactif, du carcinome hépatocellulaire (CHC) et du cancer de l'endomètre (CE).

Les paramètres pharmacocinétiques du lenvatinib ont été étudiés chez des volontaires sains adultes et chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou des tumeurs solides.


* Absorption

Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement, le temps jusqu'à la concentration plasmatique (tmax) étant généralement observé 1 à 4 heures post-dose. Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption, mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, le tmax est prolongé de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée chez l'homme ; cependant, les données d'une étude de bilan massique semblent indiquer qu'elle est de l'ordre de 85 %. Le lenvatinib a présenté une bonne biodisponibilité orale chez le chien (70,4 %) et le singe (78,4 %).


* Distribution

In vitro, la liaison du lenvatinib aux protéines plasmatiques humaines est élevée, de l'ordre de 98 % à 99 % (0,3 à 30 microg/ml, mésilate). Le lenvatinib est lié essentiellement à l'albumine, avec une liaison mineure à l'alpha-1- glycoprotéine acide (AAG) et aux gammaglobulines. In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0,589 à 0,608 (0,1 à 10 microg/ml, mésilate).

Le lenvatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Il n'est pas un substrat des protéines OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ou la pompe d'exportation des sels biliaires BSEP.

Chez les patients, le volume apparent de distribution (Vz/F) médian de la première dose allait de 50,5 litres à 92 litres et était généralement uniforme entre les groupes de doses de 3,2 mg à 32 mg. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vz/Fss) médian analogue était également généralement uniforme et allait de 43,2 litres à 121 litres.


* Biotransformation

Les études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'isoforme prédominante (> 80 %) impliquée dans le métabolisme du lenvatinib par le cytochrome P450. Cependant, des données in vivo ont indiqué que des voies autres que celles du cytochrome P450 contribuent dans une mesure significative au métabolisme total du lenvatinib. Par conséquent, in vivo, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 ont un effet minime sur l'exposition au lenvatinib (Cf. rubrique "Interactions").

Dans les microsomes hépatiques humains, la forme déméthylée du lenvatinib (M2) a été identifiée comme le principal métabolite. M2' et M3', les principaux métabolites détectés dans les fèces chez l'homme, sont formés par oxydation de M2 et du lenvatinib respectivement par l'aldéhyde oxydase.

Les analyses par radiochromatographie des échantillons de plasma prélevés jusqu'à 24 heures post-dose ont montré que le lenvatinib représentait 97 % de la radioactivité dans le plasma, tandis que 2,5 % de la radioactivité correspondait au métabolite M2. Sur la base de l'ASC(0- inf), le lenvatinib représentait 60 % et 64 % de la radioactivité totale dans le plasma et le sang respectivement.

Les données d'une étude d'excrétion/de bilan massique chez l'homme indiquent que le lenvatinib est fortement métabolisé chez l'homme. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorophényle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation). Ces voies métaboliques in vivo concordent avec les données obtenues dans les études in vitro utilisant des biomatériaux humains.


* Études des transporteurs in vitro

Pour les transporteurs ci-dessous, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 et BSEP, une inhibition cliniquement pertinente a été exclue sur la base d'une valeur seuil de CI50 > 50 x Cmax non lié.

Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur les activités de transport par la P-gp et la BCRP (breast cancer resistance protein). De même, il n'a pas été observé d'induction de l'expression de l'ARNm de la P-gp.

Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur le transporteur OATP1B3 et MATE2-K. Le lenvatinib inhibe faiblement MATE1. Dans le cytosol d'hépatocytes humains, le lenvatinib n'a pas inhibé l'activité aldéhyde oxydase.


* Élimination

Une fois la Cmax atteinte, les concentrations plasmatiques diminuent de façon bi-exponentielle. La demi-vie terminale moyenne du lenvatinib est d'environ 28 heures.

Après administration de lenvatinib radiomarqué chez 6 patients présentant des tumeurs solides, les deux tiers et un quart environ de la radioactivité ont été éliminés dans les fèces et les urines respectivement. L'analyte prédominant dans les excréta était le métabolite M3 (environ 17 % de la dose), suivi des métabolites M2' (environ 11 % de la dose), et M2 (environ 4,4 % de la dose).


* Linéarité/non-linéarité

- Proportionnalité à la dose et accumulation
Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (Cmax et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime. Sur cet éventail de doses, le ratio d'accumulation (Rac) médian était de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg). Le Rac chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été comparable à celui rapporté pour les autres tumeurs solides.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 10 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (respectivement Child-Pugh A et B). Une dose de 5 mg a été évaluée chez 6 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Huit volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques ont servi de témoins et ont reçu une dose de 10 mg. L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC 0-t et ASC 0-inf, était respectivement de 119 %, 107 % et 180 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. On a pu déterminer que dans le plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et chez les sujets sains correspondants et qu'elle n'est pas dépendante de la concentration.

Cf. rubrique "Posologie" pour les recommandations posologiques.

Il n'existe pas de données suffisantes pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh B (insuffisance hépatique modérée, 3 patients traités par lenvima dans l'étude pivot) et aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh C (insuffisance hépatique sévère). Le lenvatinib est principalement éliminé par le foie et l'exposition peut être accrue dans ces populations de patients.

La demi-vie médiane était comparable chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et chez ceux ayant une fonction hépatique normale et elle était de 26 à 31 heures.

La fraction de la dose de lenvatinib excrétée dans les urines était faible dans toutes les cohortes (< 2,16 % dans toutes les cohortes de traitement).

- Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 24 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, et comparée à celle observée chez 8 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. Il n'a pas été mené d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale.

L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC 0-inf, était respectivement de 101 %, 90 % et 122 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. On a pu déterminer que dans le plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les sujets sains correspondants et qu'elle n'est pas dépendante de la concentration. Cf. rubrique "Posologie" pour les recommandations posologiques.

- Âge, sexe, poids, origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant jusqu'à 24 mg de lenvatinib une fois par jour, l'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique (Japonais versus autres, Caucasiens versus autres) n'ont pas eu d'effets cliniquement pertinents sur la clairance du lenvatinib (Cf. rubrique "Posologie").

- Population pédiatrique
Il n'a pas été mené d'études chez des patients pédiatriques.

Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, qui étaient liés à ses effets pharmacologiques attendus, incluant : glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des glandes surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Des élévations des taux de transaminases associées à des signes d'hépatotoxicité ont également été observées chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été constatée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.


* Génotoxicité

Le lenvatinib n'a pas été génotoxique.


* Carcinogénicité

Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.


* Toxicité sur la reproduction et le développement

Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires (hypocellularité de l'épithélium séminifère) et ovariennes (atrésie folliculaire) ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à des expositions représentant 11 à 15 fois (chez le rat) ou 0,6 à 7 fois (chez le singe) l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale tolérée chez l'homme. Ces anomalies ont été réversibles à la fin d'une période de récupération de 4 semaines.

L'administration de lenvatinib pendant l'organogenèse a entraîné une létalité embryonnaire et une tératogénicité chez le rat (anomalies externes et squelettiques chez les foetus) à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC) à la dose maximale tolérée chez l'homme, et chez le lapin (anomalies externes, viscérales ou squelettiques chez les foetus) à des expositions inférieures à l'exposition clinique (sur la base de la surface corporelle ; mg/m2) à la dose maximale tolérée chez l'homme. Ces résultats indiquent que le lenvatinib possède un potentiel tératogène, probablement lié à son activité pharmacologique en tant qu'agent anti-angiogénique. Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate.


* Études de toxicité juvénile chez l'animal

La mortalité a été la toxicité dose-limitante chez de jeunes rats chez lesquels le traitement était instauré le 7e ou le 21e jour postnatal JPN et a été observée à des expositions respectivement 125 fois ou 12 fois inférieures à l'exposition à laquelle une mortalité était observée chez les rats adultes, ce qui semble indiquer une augmentation de la sensibilité à la toxicité avec la diminution de l'âge. Par conséquent, la mortalité peut être imputée à des complications liées à des lésions duodénales primaires, avec la contribution possible de toxicités supplémentaires dans les organes cibles immatures.

La toxicité du lenvatinib a été plus importante chez les animaux plus jeunes (traitement instauré à JPN 7) que chez ceux chez lesquels le traitement avait été débuté à JPN 21, et la mortalité et certaines toxicités ont été observées plus tôt chez les animaux jeunes recevant la dose de 10 mg/kg que chez les adultes recevant la même dose. Un retard de croissance, un retard secondaire du développement physique et des lésions imputables aux effets pharmacologiques (incisives, fémur cartilage de conjugaison, reins, surrénales et duodénum) ont également été observés chez les jeunes rats.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux médecins spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Ce médicament est en monothérapie indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) localement avancé ou métastasique, réfractaire à l'iode radioactif (IRA) et progressif.

Ce médicament en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament en association au pembrolizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou suite à une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d'éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.

- Préparation et administration de la suspension :

. La suspension peut être préparée avec de l'eau, du jus de pomme ou du lait. Si elle est administrée par sonde d'alimentation, la suspension doit alors être préparée avec de l'eau.

. Placez la ou les gélule(s) correspondant à la dose prescrite (jusqu'à 5 gélules) dans un petit contenant (capacité d'environ 20 mL [4 cuillères à café]) ou dans une seringue pour administration orale (20 mL) ; ne cassez ou n'écrasez pas les gélules.

. Ajoutez 3 mL de liquide dans le contenant ou la seringue pour administration orale. Attendez 10 minutes que l'enveloppe (surface externe) de la gélule se dissolve, puis remuez ou agitez le mélange pendant 3 minutes jusqu'à ce que les gélules soient complètement dissoutes.

. Si une seringue pour administration orale est utilisée, remettez le capuchon sur la seringue, retirez le piston et utilisez une deuxième seringue ou un compte-gouttes étalonné pour ajouter le liquide dans la première seringue. Remettez le piston avant de mélanger.

. Administrez tout le contenu présent dans le contenant ou la seringue pour administration orale. La suspension doit être directement administrée du contenant à la bouche, de la seringue pour administration orale à la bouche ou par sonde d'alimentation.

. Ensuite, ajoutez 2 mL de liquide supplémentaire dans le contenant ou dans la seringue pour administration orale en utilisant une deuxième seringue ou un compte-gouttes. Faites tournoyer ou agitez le liquide, puis administrez-le. Répétez cette étape au moins deux fois et jusqu'à la disparition des résidus visibles pour s'assurer que la totalité du médicament est prise. Remarque : la compatibilité a été confirmée pour les seringues en polypropylène et pour les sondes d'alimentation avec un diamètre d'au moins 5 French (sonde en polychlorure de vinyle ou en polyuréthane), d'au moins 6 French (sonde en silicone) et de 16 French maximum pour les sondes en polychlorure de vinyle, en polyuréthane ou en silicone.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Voie orale. Les gélules doivent être prises à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d'éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.

Les gélules de lenvatinib peuvent être avalées entières avec de l'eau ou administrées sous forme de suspension préparée en dispersant la ou les gélule(s) entière(s) dans de l'eau, du jus de pomme ou du lait. La suspension peut être administrée par voie orale ou par sonde d'alimentation. Si elle est administrée par sonde d'alimentation, la suspension doit alors être préparée avec de l'eau (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation" pour la préparation et l'administration de la suspension).

Si elle n'est pas utilisée au moment de la préparation, la suspension de lenvatinib peut être conservée pendant 24 heures maximum, auquel cas elle doit l'être dans un contenant hermétique et réfrigérée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la suspension doit être agitée pendant environ 30 secondes avant utilisation. Si elle n'est pas administrée dans les 24 heures, la suspension doit être jetée.

Pour une utilisation en association avec le pembrolizumab, se référer au RCP du pembrolizumab.


* Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû, consultez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Emportez la boîte du médicament.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. Notice)

Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Ce que vous devez faire si vous avez oublié de prendre votre dose dépend du délai jusqu'à la dose suivante.
- Si le délai jusqu'à la prochaine dose est de 12 heures ou plus : prenez la dose omise dès que vous vous rendez compte de votre oubli. Puis prenez la dose suivante au moment habituel.
- Si le délai jusqu'à la prochaine dose est inférieur à 12 heures : ne prenez pas la dose oubliée. Puis prenez la dose suivante au moment habituel.

Le lenvatinib ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, et après une évaluation attentive des besoins de la mère et des risques encourus par le foetus.

La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies

La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies

La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies

La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Allaitement (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les données recueillies chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) sont très limitées.

- CHC
Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ; son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

- CTD
La dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par IRM (imagerie par résonance magnétique). Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle.

Le dépistage, puis le traitement des varices oesophagiennes chez les patients souffrant de cirrhose hépatique doivent être menés conformément aux recommandations en vigueur avant de débuter le traitement par lenvatinib.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lenvatinib immédiatement après le sorafénib ou d'autres traitements anticancéreux et il peut exister un risque éventuel de toxicités additives en l'absence d'une période de sevrage adéquate entre les traitements. Dans les études cliniques, la durée minimale de la période de sevrage était de 4 semaines.

* Hypertension artérielle

Une hypertension, survenant généralement en début de traitement, a été rapportée chez des patients traités par le lenvatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). La pression artérielle (PA) doit être bien équilibrée avant l'instauration du traitement et les patients présentant une hypertension connue doivent recevoir une dose stable de traitement antihypertenseur pendant au moins une semaine avant le début du traitement par le lenvatinib. Des complications graves d'une hypertension mal contrôlée, comme une dissection aortique, ont été rapportées. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. Le traitement antihypertenseur doit être instauré dès qu'une hypertension est confirmée. La pression artérielle doit être contrôlée une semaine après l'instauration
du traitement par le lenvatinib, puis toutes les deux semaines au cours des deux premiers mois et une fois par mois ensuite. Le choix du traitement antihypertenseur doit être adapté au patient et suivre la pratique médicale habituelle. En cas d'élévation de la pression artérielle chez les patients qui étaient antérieurement normotendus, une monothérapie par l'une des classes d'antihypertenseurs doit être débutée. Chez les patients prétraités, le traitement antihypertenseur en cours devra être adapté (augmentation de la posologie, ou ajout d'un ou plusieurs agents d'une classe d'antihypertenseurs différente). Si nécessaire, l'hypertension doit être gérée comme recommandé dans les Données 4.

Données 4 - Prise en charge recommandée de l'hypertension

- Valeur de la pression artérielle (PA) : PA systolique > ou = 140 mmHg et < 160 mmHg ou PA diastolique > ou = 90 mmHg et < 100 mmHg
. Action recommandée : Poursuivre le traitement par le lenvatinib et instaurer un traitement antihypertenseur adapté chez les patients naïfs de traitement, OU Poursuivre le traitement par le lenvatinib et, chez les patients prétraités, augmenter la dose du traitement antihypertenseur en cours ou instaurer un traitement antihypertenseur supplémentaire.

- Valeur de la pression artérielle (PA) : PA systolique > ou = 160 mmHg ou PA diastolique > ou = 100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur optimal
. Action recommandée : 1. Suspendre le traitement par le lenvatinib.
2. Dès que la PA systolique < ou = 150 mmHg, et la PA diastolique < ou = 95 mmHg sous un traitement antihypertenseur stable depuis au moins 48 heures, reprendre le traitement par le lenvatinib à dose réduite (Cf. rubrique "Posologie").

- Valeur de la pression artérielle (PA) : Hypertension menaçant le pronostic vital (hypertension maligne, déficit neurologique ou crise hypertensive)
. Action recommandée : Prise en charge urgente et adaptée. Arrêter le traitement par le lenvatinib et instaurer un traitement médical approprié.


* Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de lenvatinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.


* Protéinurie

Une protéinurie, survenant généralement en début de traitement, a été rapportée chez des patients traités par le lenvatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Le taux de protéines urinaires doit être contrôlé régulièrement. En cas de protéinurie = 2+ sur bandelette urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (Cf. rubrique "Posologie"). Des cas de syndrome néphrotique ont été rapportés chez des patients traités par lenvatinib. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.


* Hépatotoxicité

Dans le CTD, les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (< 1 % ; Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés") ont été rapportés chez des patients atteints de CTD traités par le lenvatinib. Les cas d'insuffisance hépatique ont été généralement observés chez des patients présentant une maladie hépatique métastatique en progression.

Chez les patients atteints de CHC traités par lenvatinib dans le cadre de l'étude REFLECT, des effets indésirables hépatiques, notamment une encéphalopathie hépatique et une insuffisance hépatique, (dont certains ont été fatals) ont été rapportés à une fréquence supérieure (Cf. rubrique "Effets indésirables" par rapport aux patients traités par sorafénib. Les patients avec une atteinte de la fonction hépatique plus sévère et/ou une masse tumorale hépatique plus importante avant le début du traitement avaient un risque accru de développer une encéphalopathie et une insuffisance hépatique. Les cas d'encéphalopathie hépatique ont également été plus fréquents chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Environ la moitié des cas d'insuffisance hépatique et un tiers des cas d'encéphalopathie hépatique ont été observés chez des patients dont le CHC était en progression.

Les données recueillies chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) sont très limitées, et il n'existe actuellement aucune donnée disponible chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le lenvatinib étant principalement éliminé par le métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère est attendue.

Dans le CE, les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patientes traitées par le lenvatinib et le pembrolizumab étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST). Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite (< 1 % ; Cf. rubrique "Effets indésirables") ont été rapportés chez des patientes atteintes de CE traitées par le lenvatinib et le pembrolizumab.

Une surveillance rapprochée de la sécurité des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée est recommandée (Cf. également rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. Les patients atteints de CHC doivent être surveillés pour déceler une éventuelle aggravation de la fonction hépatique, notamment une encéphalopathie hépatique. En cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance rénale et atteinte rénale

Des cas d'insuffisance rénale et d'atteinte rénale ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à une toxicité gastro-intestinale. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").

La dose initiale de lenvatinib doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Diarrhée

Des cas de diarrhée, survenant généralement en début de traitement, ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par le lenvatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Un traitement médical de la diarrhée doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté en cas de persistance d'une diarrhée de grade 4 malgré le traitement médical.


* Altération de la fonction cardiaque

Des cas d'insuffisance cardiaque (< 1 %) et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR, appelé également SLPR) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (< 1 % ; Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Le SEPR est une affection neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une altération de l'état mental, une cécité et par d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par IRM (imagerie par résonance magnétique). Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle (Cf. rubrique " Hypertension artérielle"). Chez les patients présentant des signes ou symptômes de SEPR, une interruption du
traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").


* Événements thromboemboliques artériels

Des événements thromboemboliques artériels (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. La décision thérapeutique doit être fondée sur une évaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté après un événement thrombotique artériel.


* Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant le traitement par le lenvatinib et la poursuivre un mois après l'arrêt du traitement (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). On ignore actuellement si le lenvatinib augmente le risque d'événements thromboemboliques lorsqu'il est administré en association avec les contraceptifs oraux.


* Événements hémorragiques

Des saignements tumoraux graves, dont des événements hémorragiques d'issue fatale, sont survenus dans les études cliniques et ont été rapportés depuis la commercialisation, dans le cadre de la pharmacovigilance (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Dans le cadre de la pharmacovigilance, des hémorragies carotidiennes graves et d'issue fatale ont été observées plus fréquemment chez les patients présentant un cancer anaplasique de la thyroïde (CAT) que chez ceux présentant un cancer différencié de la thyroïde (CDT) ou d'autres types de tumeurs. Le degré d'invasion/d'infiltration tumorale des vaisseaux sanguins majeurs (par exemple les artères carotides) doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragies sévères associées à la
réduction/nécrose tumorale faisant suite au traitement par le lenvatinib. Certains cas de saignements sont survenus à la suite de la réduction tumorale et de la formation de fistules, par exemple de fistules oeso-trachéales. Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains patients présentant ou non des métastases cérébrales. Des saignements dans des sites autres que le cerveau (par exemple trachée, poumon, saignements intra-abdominaux) ont également été observés. Un cas fatal d'hémorragie tumorale hépatique chez un patient atteint de CHC a été rapporté.

Le dépistage, puis le traitement des varices oesophagiennes chez les patients souffrant de cirrhose hépatique doivent être menés conformément aux recommandations en vigueur avant de débuter le traitement par lenvatinib.

En cas de saignements, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (Cf. rubrique "Posologie", Données 3).


* Perforation gastro-intestinale et formation de fistule

Des perforations ou fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Dans la majorité des cas, les perforations et fistules gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de perforation ou fistule gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").


* Fistule non gastro-intestinale

Les patients traités par le lenvatinib peuvent présenter un risque accru de développer une fistule. Des cas de formation ou d'agrandissement de fistules touchant des régions du corps autres que l'estomac ou les intestins ont été observés dans les études cliniques et depuis la commercialisation (par exemple des fistules oeso-trachéales, oesophagiennes, cutanées, des fistules de l'appareil génital féminin). Des cas de pneumothorax ont été rapportés, avec et sans fistule bronchopleurale évidente. Dans certains cas, la fistule et le pneumothorax se sont produits en même temps qu'une régression ou une nécrose de la tumeur. Des antécédents de chirurgie et de radiothérapie peuvent être des facteurs de risque y contribuant. La présence de métastases pulmonaires peut également augmenter le risque de survenue de pneumothorax. Le traitement par le lenvatinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une fistule afin d'éviter une aggravation et il doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un envahissement oesophagien ou trachéo-bronchique et une fistule de grade 4 (Cf. rubrique "Posologie") ; il existe des informations limitées sur l'effet d'une interruption du traitement ou d'une réduction de dose dans la prise en charge d'autres événements, mais une aggravation a été observée dans certains cas et des précautions doivent être prises. Comme d'autres agents de la même classe, le lenvatinib peut avoir des effets négatifs sur le processus de cicatrisation.


* Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Les paramètres ECG doivent être surveillés chez tous les patients initialement, puis intervalles réguliers au cours du traitement, en portant une attention particulière aux patients présentant un syndrome du QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies et chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classes Ia et III. Le traitement par le lenvatinib doit être interrompu en cas d'allongement de l'intervalle QT supérieur à 500 ms. Il doit être repris à dose réduite après
résolution de l'allongement de l'intervalle QTc à < 480 ms ou à la valeur initiale.

Les déséquilibres électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie majorent le risque d'allongement de l'intervalle QT ; par conséquent, les anomalies de l'ionogramme doivent être surveillées et corrigées chez tous les patients avant le début du traitement. Les électrolytes (magnésium, potassium et calcium) doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement. La calcémie doit être contrôlée au moins une fois par mois et une supplémentation en calcium doit être administrée si nécessaire pendant le traitement par le lenvatinib. Le traitement par le lenvatinib doit être interrompu ou la dose adaptée comme nécessaire en fonction de la sévérité, de la présence de modifications de l'ECG et de la persistance de l'hypocalcémie.


* Diminution du freinage de la thyréostimuline/Dysfonctionnement thyroïdien

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib et régulièrement pendant le traitement. L'hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale habituelle afin de maintenir l'euthyroïdie.

Le lenvatinib diminue le freinage thyréotrope exogène (Cf. rubrique "Effets indésirables sélectionnés"). Le taux de thyréostimuline (TSH) doit être contrôlé régulièrement et le traitement par hormone thyroïdienne doit être adapté pour atteindre un taux de TSH approprié, en fonction de l'objectif thérapeutique du patient.


* Complications de cicatrisation de la plaie

Aucune étude spécifique sur l'effet du lenvatinib sur la cicatrisation d'une plaie n'a été réalisée. Un retard de cicatrisation de la plaie a été rapporté chez des patients recevant du lenvatinib. L'interruption temporaire du lenvatinib doit être envisagée chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique est limitée concernant le moment auquel reprendre le traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure doit se baser sur le jugement clinique d'une cicatrisation adéquate.


* Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Des cas d'ONM ont été rapportés chez des patients traités par lenvatinib. Certains cas ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement antérieur ou concomitant par un inhibiteur de la résorption osseuse et/ou un autre inhibiteur de l'angiogenèse, par exemple le bévacizumab, ou un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), inhibiteur de mTOR.
Il est donc nécessaire de faire preuve de prudence lorsque le lenvatinib est prescrit de manière simultanée ou séquentielle avec un traitement inhibiteur de la résorption osseuse et/ou d'autres inhibiteurs de l'angiogenèse.

Les interventions dentaires invasives sont un facteur de risque identifié. Avant d'initier un traitement par lenvatinib, il convient d'envisager un examen dentaire et les soins dentaires préventifs adéquats. Chez les patients qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent être évitées dans la mesure du possible (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Populations particulières

Les données chez les patients d'origine ethnique autre que caucasienne ou asiatique et chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Le lenvatinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients en raison de la tolérance réduite au lenvatinib chez les patients asiatiques et chez les patients âgés (Cf. rubrique "Autres populations particulières").

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lenvatinib immédiatement après le sorafénib ou d'autres traitements anticancéreux et il peut exister un risque éventuel de toxicités additives en l'absence d'une période de sevrage adéquate entre les traitements. Dans les études cliniques, la durée minimale de la période de sevrage était de 4 semaines.

Les patients avec un ECOG PS > ou = 2 ont été exclus des études cliniques (sauf pour le carcinome thyroïdien).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Une activité tératogène et embryotoxique du lenvatinib a été mise en évidence lors de son utilisation chez des rates et des lapines (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Le lenvatinib ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, et après une évaluation attentive des besoins de la mère et des risques encourus par le foetus.

- Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une méthode hautement efficace de contraception au cours du traitement par lenvatinib et la poursuivre pendant au moins un mois après la fin du traitement. On ignore actuellement si le lenvatinib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser en plus une méthode barrière.

- Fertilité
Les effets sur la fertilité humaine sont inconnus. Cependant, une toxicité testiculaire et ovarienne a été observée chez le rat, le chien et le singe (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

On ignore si le lenvatinib est excrété dans le lait maternel. Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et par conséquent, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement (Cf. rubrique "Contre-indications").

Le lenvatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant le lenvatinib peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et sensations vertigineuses. Les patients présentant ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.