Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, autres agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EG02


* Mécanisme d'action

L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin – cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. L'évérolimus peut réduire les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le traitement par l'évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.

Les gènes suppresseurs de tumeurs tuberin-sclerosis complexes 1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour l'activer. L'activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant l'activation des kinases S6. Dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, les mutations d'inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2 entraînent la formation d'hamartomes dans tout le corps. En plus des modifications pathologiques dans le tissu cérébral (telles que les tubérosités corticales) pouvant être à l'origine des crises épileptiques, la voie mTOR est également impliquée dans la pathogenèse de l'épilepsie dans la STB. mTOR régule la synthèse protéique et de multiples fonctions cellulaires en aval qui peuvent influencer l'excitabilité neuronale et l'épileptogenèse. La suractivation de mTOR provoque une dysplasie neuronale, une axonogenèse et une formation de dendrites aberrantes, des courants synaptiques excitateurs augmentés, une myélinisation réduite et une rupture de la structure laminaire corticale entraînant des anomalies dans le développement et la fonction neuronale. Les études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont démontré que le traitement avec un inhibiteur de mTOR tel que l'évérolimus pouvait prolonger la survie, limiter les crises épileptiques, prévenir le développement de nouvelles crises épileptiques et prévenir les décès prématurés. En résumé, l'évérolimus est hautement actif dans ce modèle neuronal de STB, avec un bénéfice apparemment attribuable aux effets sur l'inhibition de mTORC1. Cependant, le mécanisme d'action exact de la réduction des crises épileptiques associées à la STB n'est pas complétement élucidé.


* Efficacité et sécurité cliniques
- Etude de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes
EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras, en groupes parallèles de ce médicament en association versus placebo a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques partiellespharmacorésistantes. Dans cette étude, les crises épileptiques partielles étaient définies comme toute crise épilepique qu'elle soit sensorielle confirmée par électroencéphalogramme (EEG) ou motrice pour laquelle un début généralisé n'avait pas été démontré par un EEG précédant. Les patients étaient traités avec une dose concomitante et stable de 1 à 3 antiépileptiques avant l'inclusion dans l'étude. L'étude était constituée de trois phases : une phase d'observation de référence de 8 semaines ; une phase de traitement principal contrôlée par placebo, en double aveugle, de 18 semaines (composée de périodes de titration et d'entretien), une phase d'extension d'au moins 48 semaines pendant laquelle tous les patients avaient reçu ce médicament et une phase de post-extension inférieure ou égale à 48 semaines pendant laquelle tous les patients avaient reçu ce médicament.

L'étude a testé indépendamment deux différents critères principaux d'évaluation: 1) taux de réponse défini comme une réduction de la fréquence des crises épileptiques partielles d'au moins 50 % par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale ; et 2) réduction en pourcentage de la fréquence des crises épileptiques partielles par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale.

Les critères secondaires incluaient l'absence de crises épileptiques, la proportion de patients avec une réduction de la fréquence des crises > 25 % par rapport à la fréquence de référence, la distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (< ou = 25 %, > 25 %) jusqu'à < 25 %, > ou = 25 % jusqu'à < 50 % ; > ou = 50 % jusqu'à < 75 % ; > ou = 75 % jusqu'à < 100 %; 100 %), l'évaluation à long terme de la fréquence des crises épileptiques et la qualité de vie globale.

Au total, 366 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1,09:1 dans le bras Votubia (n=117) avec une concentration résiduelle basse (CRB) (3 à 7 ng/ml), le bras de ce médicament (n=130) avec une concentration résiduelle haute (CRH) (9 à 15 ng/ml) ou le bras placebo (n=119). L'âge médian pour la population totale était de 10,1 ans (intervalle : 2,2 à 56,3 ; 28,4 % < 6 ans, 30,9 % 6 à < 12 ans, 22,4 % 12 à < 18 ans et 18,2 % > 18 ans). La durée médiane du traitement était de 18 semaines pour l'ensemble des trois bras dans la phase principale et de 90 semaines (21 mois) en tenant compte de la phase principale et de la phase d'extension.

À l'initiation, 19,4 % des patients avaient des crises épileptiques focales sans perte de connaissance (sensorielles préalablement confirmées par EEG ou motrices), 45,1 % avaient des crises épileptiques focales avec altération de la conscience (à prédominance non motrice), 69,1 % avaient des crises épileptiques motrices focales (c-à-d crises épileptiques motrices focales avec altération de la conscience et/ou crises épileptiques secondaires généralisées) et 1,6 % avaient des crises épileptiques généralisées (préalablement confirmées par EEG). La médiane de la fréquence des crises à l'initiation parmi les bras de traitement était de 35, 38 et 42 crises en 28 jours pour les groupes évérolimus CRB, évérolimus CRH et placebo, respectivement. La majorité des patients (67 %) étaient en échec pour au moins 5 antiépileptiques avant l'étude et 41,0 % et 47,8 % des patients prenaient 2 et > ou = 3 antiépileptiques pendant l'étude. Les données de référence indiquaient un retard mental léger à modéré chez les patients âgés de 6 à 18 ans (scores de 60 à 70 aux échelles: Adaptative Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills et Socialization Domain).

Les résultats d'efficacité pour le critère principal sont résumés ci-dessous.

EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises épileptiques (critère principal)

-> Statistiques -Everolimus - Cible CRB de 3-7 ng/ml - N=117
- Répondeurs - n (%) : 33 (28,2)
. Taux de réponse IC à 95 % (a) : 20,3, 37,3
- Odds ratio (versus placebo) (b) : 2,21
. IC à 95 % : 1,16, 4,20
. Valeur de p (versus placebo) (c) : 0,008
. Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm (d) : Oui
. Non-répondeurs - n (%) : 84 (71,8)

-> Statistiques - Everolimus - Cible CRH de 9-15 ng/ml - N=130
- Répondeurs - n (%) : 52 (40,0)
. Taux de réponse IC à 95 % (a) : 31,5, 49,0
- Odds ratio (versus placebo) (b) : 3,93
. IC à 95 % : 2,10, 7,32
. Valeur de p (versus placebo) (c) : <0,001
. Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm (d) : Oui
. Non-répondeurs - n (%) : 78 (60,0)

-> Statistiques - Placebo - N=119
- Répondeurs - n (%) : 18 (15,1)
. Taux de réponse IC à 95 % (a) : 9,2, 22,8
- Odds ratio (versus placebo) (b) : -
. IC à 95 % : -
. Valeur de p (versus placebo) (c) : -
. Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm (d) : -
. Non-répondeurs - n (%) : 101 (84,9)

(a) IC à 95 % exact obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
(b) Odds ratio et son IC à 95 % obtenus en utilisant une régression logistique stratifiée par sous-groupe d'âge. Odds ratio > 1 en faveur du bras évérolimus.
(c) valeurs de p calculées d'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par sous-groupe d'âge
(d) Taux d'erreur par le biais familial de 2,5 % unilatéral

Des résultats cohérents ont été observés dans l'analyse du pourcentage médian de réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (autre critère principal d'évaluation) : 29,3 % (IC à 95 % : 18,8, 41,9) dans le bras évérolimus CRB, 39,6 % (IC à 95 % 35,0, 48,7) dans le bras évérolimus CRH et 14,9 % (IC à 95 % : 0,1, 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs de p pour la supériorité versus placebo étaient de 0,003 (CRB) et < 0,001 (CRH)

Le taux d'absence de crises épileptiques (proportion de patients sans crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale) était de 5,1 % (IC à 95 %: 1,9, 10,8) et de 3,8 % (IC à 95 %:1,3, 8,7) dans les bras évérolimus CRB et CRH, respectivement, versus 0,8 % (IC à 95 %: 0,0, 4,6) des patients dans le bras placebo.

Des proportions plus élevées de répondeurs au traitement ont été mis en évidence pour toutes les catégories de réponses dans les bras évérolimus CRB et CRH par rapport au placebo (Figure 1). De plus, environ deux fois plus de patients dans le bras placebo présentaient des exacerbations des crises épileptiques par rapport aux bras Votubia CRB et CRH.

Figure 1 EXIST-3 – Distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la référence (Cf. RCP)

Un effet homogène et régulier de l'évérolimus a été observé parmi tous les sous-groupes évalués pour le critère principal d'efficacité par: catégories d'âge (Cf. données ci-dessous), sexe, race et origine ethnique, types de crises épileptiques, fréquence des crises à l'initiation, nombre et nom des antiépileptiques concomitants et caractéristiques de la STB (angiomyolipome, SEGA, statut de la tubérosité corticale). L'effet de l'évérolimus sur les spasmes infantiles/épileptiques ou sur les crises épileptiques associées au syndrome de Lennox-Gastaut n'a pas été étudié et n'est pas établi pour les crises épileptiques généralisées et pour les sujets n'ayant pas de tubérosités corticales.

EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises par âge

-> Evérolimus - Cible CRB de 3-7 ng/ml - N=117

- Catégorie d'âge - < 6 ans : n=33
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 30,3 (15,6, 48,7)
- Catégorie d'âge - 6 à < 12 ans : n=37
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 29,7 (15,9, 47,0)
- Catégorie d'âge -12 à < 18 ans : n=26
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 23,1 (9,0, 43,6)
- Catégorie d'âge - > ou = 18 ans (b) : n=21
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 28,6 (11,3, 52,2)

-> Evérolimus - Cible CRH de 9-15 ng/ml - N = 130

- Catégorie d'âge - < 6 ans : n=37
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 59,5 (42,1, 75,2)
- Catégorie d'âge - 6 à < 12 ans : n=39
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 28,2 (15,0, 44,9)
- Catégorie d'âge -12 à < 18 ans : n=31
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 32,3 (16,7, 51,4)
- Catégorie d'âge - > ou = 18 ans (b) : n=23
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 39,1 (19,7, 61,5)

-> Placebo - N = 119

- Catégorie d'âge - < 6 ans : n=34
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 17,6 (6,8, 34,5)
- Catégorie d'âge - 6 à < 12 ans : n=37
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 10,8 (3,0, 25,4)
- Catégorie d'âge -12 à < 18 ans : n= -
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 16,0 (4,5, 36,1)
- Catégorie d'âge - > ou = 18 ans (b) : n=23
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 17,4 (5,0, 38,8)

(a) IC à 95 % obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
(b) Pas de données d'efficacité disponibles chez les patients âgés

À la fin de la phase principale, la qualité de vie globale chez les patients âgés de 2 à < 11 ans (mesurée par la variation moyenne du score global de Quality Of Life [score total] in Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE] par rapport à la référence) était maintenue dans chaque bras de traitement de ce médicament ainsi que dans le bras placebo.

La diminution de la fréquence des crises épileptiques a été maintenue pendant une pédiode d'évaluation d'environ 2 ans. D'après une analyse de sensibilité considérant les patients ayant arrété prématurément le traitement par évérolimus comme non-répondeurs, des taux de réponse de 38,4 % (IC à 95 % : 33,4, 43,7) et de 44,4 % (IC à 95 % : 38,2, 50,7) ont été observés après respectivement 1 et 2 ans d'exposition à l'everolimus.


* Etude de phase III chez des patients atteints de SEGA

EXIST-1 (étude CRAD001M2301), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, d'évérolimus versus placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, tous âges confondus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit évérolimus soit le placebo correspondant. La présence d'au moins une lésion SEGA > ou = 1,0 cm dans son diamètre le plus long à l'IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude. De plus, une confirmation radiologique de la progression des SEGA, la présence d'une nouvelle lésion SEGA > ou = 1 cm dans son diamètre le plus long ou l'apparition ou l'aggravation d'une hydrocéphalie étaient obligatoires pour l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (MAEIE) lors de la randomisation (oui/non).

Les principaux critères secondaires, par ordre hiérarchique d'évaluation, ont inclus la modification absolue de la fréquence totale des événements convulsifs à l'EEG sur 24 heures entre l'inclusion et la semaine 24, le temps avant progression des SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.

Au total, 117 patients ont été randomisés, 78 pour recevoir évérolimus et 39 le placebo. Les deux bras de traitement étaient globalement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales ainsi que les traitements antérieurs anti-SEGA. Dans la population totale, 57,3 % des patients étaient de sexe masculin et 93,2 % étaient caucasiens. L'âge médian de la population totale était de 9,5 ans (intervalle d'âge dans le bras évérolimus : 1,0 à 23,9 ans ; intervalle d'âge dans le bras placebo : 0,8 à 26,6 ans), 69,2 % des patients étaient âgés de 3 à < 18 ans et 17,1 % étaient âgés < 3 ans lors de l'inclusion dans l'étude.

Parmi les patients inclus dans l'étude, 79,5 % présentaient des SEGA bilatéraux, 42,7 % avaient au moins 2 SEGA cibles, 25,6 % un retard de croissance, 9,4 % des signes d'atteinte parenchymateuse profonde, 6,8 % présentaient des signes radiologiques d'hydrocéphalie et 6,8 % avaient bénéficié précédemment d'une résection chirurgicale de SEGA ; 94,0 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 37,6 % des angiomyolipomes rénaux cibles (au moins 1 angiomyolipome > ou = 1 cm dans son diamètre le plus long).

La durée médiane du traitement de l'étude en aveugle a été de 9,6 mois (intervalle : 5,5 à 18,1 mois) pour les patients recevant ce médicament et de 8,3 mois (intervalle : 3,2 à 18,3 mois) pour les patients recevant le placebo.

Les résultats ont montré que ce médicament était supérieur au placebo sur le critère principal de meilleure réponse globale des SEGA (p < 0,0001). Les taux de réponse ont été de 34,6 % (IC à 95 % : 24,2, 46,2) dans le bras de ce médicament versus 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (Cf. donnnées EXIST1 - Réponse des SEGA).
De plus, les 8 patients du bras de ce médicament avec des signes radiologiques d'hydrocéphalie lors de l'inclusion dans l'étude ont présenté une diminution du volume des ventricules.

Après qu'on ait montré que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo, les patients traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en cas de progression des SEGA. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou l'achèvement de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane d'exposition de l'ensemble de ces patients a été de 204,9 semaines (intervalle : 8,1 à 253,7). Lors de l'analyse finale, le taux de meilleure réponse globale des SEGA a augmenté jusqu'à 57,7 % (IC à 95 % : 47,9, 67,0).

Aucune intervention chirurgicale pour les SEGA n'a été nécessaire au cours de l'étude.

EXIST1 – Réponse des SEGA

Analyse principale (3)
- Taux de réponse des SEGA (1),(2) - (%)
. Evérolimus (n=78) : 34,6
. Placebo (n=39) : 0
. Valeur de p : < 0,0001
- IC à 95 %
. Evérolimus (n=78) : (24,2, 46,2)
. Placebo (n=39) : (0,0, 9,0)

Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
- Réponse
. Evérolimus (n=78) : 34,6
. Placebo (n=39) : 0
- Stabilisation de la maladie
. Evérolimus (n=78) : 62,8
. Placebo (n=39) : 92,3
- Progression
. Evérolimus (n=78) : 0
. Placebo (n=39) : 7,7
- Non évaluable
. Evérolimus (n=78) : 2,6
. Placebo (n=39) : 0

Analyse finale (4)
- Taux de réponse des SEGA (1),(2) - (%)
. Evérolimus (n=111) : 57,7
- IC à 95 %
. Evérolimus (n=111) : 47,9-67,0

Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
- Réponse
. Evérolimus (n=111) : 57,7
- Stabilisation de la maladie
. Evérolimus (n=111) : 39,6
- Progression
. Evérolimus (n=111) : 0
- Non évaluable
. Evérolimus (n=111) : 2,7

(1) Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
(2)( Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La réponse a été définie comme : réduction > ou = 50 % de la somme des volumes des SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu'une absence d'aggravation irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA > ou = 1 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'apparition ou d'aggravation d'une hydrocéphalie.
(3) Analyse principale pour la période en double aveugle.
(4) L'analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l'autre bras ; durée médiane de l'exposition à l'évérolimus de 204,9 semaines.

Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation de AEIE versus non-utilisation de AEIE, sexe et âge) lors de l'analyse principale.

Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des 12 premières semaines de traitement par ce médicament : réduction du volume > ou = 50 % chez 29,7 % (22/74) des patients et > ou = 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions > ou = 50 % et 78,4 % (58/74) des patients avaient des réductions > ou = 30 % des volumes des SEGA.

Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s'est maintenue aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de 77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.

L'analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises convulsives, n'a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de réponse des lésions cutanées), ces résultats n'ont pas pu être formellement déclarés comme étant statistiquement significatifs.

Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le bras placebo (15,4 %, p = 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans le bras de ce médicament et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras évérolimus a montré que les réponses étaient durables.

Lors de l'analyse principale, ce médicament a montré des améliorations cliniquement pertinentes de la réponse des lésions cutanées (p = 0,0004), avec des taux de réponse de 41,7 % (IC à 95 % : 30,2, 53,9) dans le bras de ce médicament et de 10,5 % (IC à 95 % : 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté jusqu'à 58,1 % (IC à 95 % : 48,1 - 67,7).


* Etude de phase II chez des patients atteints de SEGA

Une étude de phase II prospective en ouvert, simple bras (étude CRAD001C2485), a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les patients atteints d'un SEGA. Une confirmation radiologique de la progression de l'astrocytome était obligatoire pour l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'efficacité principal était la variation du volume tumoral pendant la phase de traitement principale de 6 mois, évaluée par une analyse radiologique centralisée indépendante. Après la phase de traitement principale, les patients pouvaient être inclus dans une phase d'extension, au cours de laquelle le volume de l'astrocytome a été évalué tous les 6 mois.

Au total, 28 patients ont reçu le traitement par évérolimus ; l'âge médian était de 11 ans (intervalle 3 à 34 ans), 61 % étaient de sexe masculin et 86 % caucasiens. Treize patients (46 %) présentaient un SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.

Le volume du SEGA primaire était réduit au 6ème mois de traitement par rapport au début de l'étude (p < 0,001 [Cf. données ci-dessous). Aucun patient n'a développé de nouvelles lésions, une aggravation de l'hydrocéphale ou une augmentation de la pression intracrânienne et aucun n'a nécessité une résection chirurgicale ou un autre traitement du SEGA.

-> Modification du volume du SEGA primaire dans le temps

Volume du SEGA (cm3)

-> Analyse centralisée indépendante : Début de l'étude (n=28)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 2,45 (2,813)
. Médiane : 1,74
. Intervalle :0,49 - 14,23

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : -
. Médiane : -
. Intervalle : -

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : -
. > ou = 30 % : -
. > 0 % : -
. Pas de modification : -
. Augmentation : -

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 6 (n=27)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,33 (1,497)
. Médiane : 0,93
. Intervalle :0,31 - 7,98

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,19 (1,433)
. Médiane : 0,83
. Intervalle : 0,06 - 6,25

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 9 (33,3)
. > ou = 30 % : 21 (77,8)
. > 0 % : 27 (100,0)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 12 (n=26)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,26 (1,526)
. Médiane : 0,84
. Intervalle :0,29 - 8,18

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,07 (1,276)
. Médiane : 0,85
. Intervalle : 0,02 - 6,05

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 9 (34,6)
. > ou = 30 % : 20 (76,9)
. > 0 % : 26 (100,0)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 24 (n=24)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,19 (1,042)
. Médiane : 0,94
. Intervalle :0,20 - 4,63

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,25 (1,994)
. Médiane : 0,71
. Intervalle : -0,55 - 9,60

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 12 (50,0)
. > ou = 30 % : 19 (79,2)
. > 0 % : 23 (95,8)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 1 (4,2)

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 36 (n=23)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,26 (1,298)
. Médiane : 1,12
. Intervalle :0,22 - 6,52

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,41 (1,814)
. Médiane : 0,71
. Intervalle : 0,15 - 7,71

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 10 (43,5)
. > ou = 30 % : 18 (78,3)
. > 0 % : 23 (100,0)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 48 (n=24)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,16 (0,961)
. Médiane : 1,02
. Intervalle :0,18 - 4,19

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,43 (2,267)
. Médiane : 0,83
. Intervalle : 0,00 - 10,96

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 14 (58,3)
. > ou = 30 % : 19 (79,2)
. > 0 % : 23 (95,8)
. Pas de modification : 1 (4,2)
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 60 (n=23)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,24 (0,959)
. Médiane : 1,17
. Intervalle :0,21 - 4,39

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,44 (2,230)
. Médiane : 0,50
. Intervalle : -0,74 - 9,84

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 12 (52,2)
. > ou = 30 % : 14 (60,9)
. > 0 % : 21 (91,3)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 2 (8,7)

La robustesse et la concordance de l'analyse principale ont été corroborées par :
- la variation du volume du SEGA primaire selon l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001), 75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions > ou = 30 % et > ou = 50 %.
- la variation du volume tumoral total selon l'analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001).

Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume tumoral) et le traitement à l'étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du SEGA a été observée lors de l'évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.

Le suivi à long terme jusqu'à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré une efficacité prolongée.


* Autres études

La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par ce médicament (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites. L'incidence des stomatites de Grade > ou = 2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la STB, à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'angiomyolipome (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les crises épileptiques pharmacorésistantes associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes après une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

- Effet des aliments
Chez les volontaires sains, l'exposition systémique à évérolimus10 mg comprimés (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic sanguin de la Cmax est dimuné de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuée de 42 %.

Chez les volontaires sains traités par une dose unique de 9 mg (3 x 3 mg) de Votubia comprimés dispersibles en suspension, un repas riche en graisses diminue l'ASC de 11,7 % et le pic sanguin de la Cmax de 59,8 %. Un repas pauvre en graisse diminue l'ASC de 29,5 % et la Cmax de 50,2 %.

Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption 24 heures après l'administration de l'une ou l'autre des formes pharmaceutiques.


* Biodisponibilité relative/bioéquivalence

Dans une étude de biodisponibilité relative, l'ASC 0-inf de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de comprimés intacts et la Cmax de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg en suspension a représenté 72 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.

Dans une étude de bioéquivalence, l'ASC 0-inf du comprimé dispersible à 5 mg administré sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts et la Cmax du comprimé dispersible à 5 mg en suspension a représenté 64 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.


* Distribution

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.

Les études non-cliniques chez le rat indiquent :
- Une assimilation rapide de l'évérolimus dans le cerveau suivi d'un lent flux sortant
- Les métabolites radioactifs de l'évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la barrière hémato-encéphalique
- Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l'évérolimus, ce qui est cohérent avec l'hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires endothéliales de la barrière
- La co-administration de l'inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l'exposition à l'évérolimus dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l'inhibition du PgP au niveau de la barrière hémato-encéphalique.

Il n'existe pas de donnée clinique sur la distribution de l'évérolimus dans le cerveau humain. Les données non-cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à l'administration par les voies intraveineuse et orale.


* Biotransformation

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.


* Élimination

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.

Il n'a pas été mené d'études spécifiques d'excrétion chez les patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.


* Pharmacocinétique à l'état d'équilibre

Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, l'ASC0-t a été dose-proportionnelle dans l'intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC 0-téta et la concentration résiduelle pré-dose à l'état d'équilibre.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration d'évérolimus comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c.a.d ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l'appui des recommandations de doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n'a été observé sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.

- Population pédiatrique
Chez les patients atteints de SEGA, la Cmin de l'évérolimus a été approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de dose allant de 1,35 mg/m2 à 14,4 mg/m2.

Chez les patients atteints de SEGA, la moyenne géométrique des valeurs moyennes de la Cmin normalisées à la dose en mg/m2 chez les patients âgés < 10 ans et les patients âgés de 10 à 18 ans a été plus faible de respectivement 54 % et 40 % à celle observée chez les adultes (> 18 ans), suggérant que la clairance de l'évérolimus a été plus élevée chez les patients plus jeunes. Des données limitées chez les patients agés de moins de 3 ans (n=13) indiquent que la clairance normalisée rapportée à la surface corporelle (SC) est environ 2 fois plus élevée chez les patients avec une faible SC (SC de 0,556 m2) que chez les adultes. Par conséquent, il est supposé que l'état d'équilibre pourrait être atteint plus tôt chez les patients de moins de 3 ans (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de dose).

La pharmacocinétique d'évérolimus n'a pas été étudiée chez les patients de moins d'1 an. Cependant, il est rapporté que l'activité du CYP3A4, qui est réduite à la naissance, augmente pendant la première année de vie, ce qui peut affecter la clairance dans cette population de patients.

Une analyse pharmacocinétique de population incluant 111 patients atteints de SEGA âgés de 1,0 à 27,4 ans (dont 18 patients âgés de 1 an à moins de 3 ans ayant une SC de 0,42 à 0,74 m2) a montré que la clairance normalisée rapportée à la SC était en général plus élevée chez les patients plus jeunes. Les simulations à partir d'un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu'une dose initiale de 7 mg/m2 était nécessaire pour atteindre une Cmin dans l'intervalle de 5 à 15 ng/ml chez les patients de moins de 3 ans. Une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est donc recommandée chez les patients atteints de SEGA âgés de 1 an à moins de 3 ans (Cf. rubrique "Posologie").

Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes traités par ce médicament comprimés dispersibles, une tendance vers des Cmin inférieures normalisées à la dose (en mg/m2) a été observée chez les patients plus jeunes. La Cmin médiane normalisée à la dose en mg/m2 était inférieure pour les groupes d'âge plus jeunes, indiquant que la clairance de l'évérolimus (normalisée à la surface corporelle) était plus élevée chez les patients plus jeunes.

- Personnes âgées
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.

- Groupe ethnique
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.


* Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie

Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une analyse de régression logistique conditionnelle basée sur la phase principale de l'étude CRAD001M2304 pour estimer la probabilité de réponse des crises épileptiques versus le temps normalisé (TN)-Cmin stratifiée par sous-groupe d'âge, a indiqué qu'une augmentation de 2 fois la TN-Cmin était associée à une augmentation de 2,172 fois (IC à 95 %: 1,339 ; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises épileptiques au delà de l'intervalle de TN-Cmin observé de 0,97 ng/ml à 16,40 ng/ml. La fréquence des crises épileptiques à l'initiation était un facteur significatif dans la réponse des crises épileptiques (avec un odds ratio de 0,978 [IC à 95 % : 0,959, 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire prédisant le log de la fréquence absolue des crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale, qui indiquaient que pour une augmentation de 2 fois la TN-Cmin il y avait une réduction statistiquement significative de 28 % (IC à 95 % : 12 %, 42 %) de la fréquence absolue des crises épileptiques. La fréquence des crises à la référence et la TN-Cmin étaient toutes deux des facteurs significatifs (alpha =0,05) pour prédire la fréquence absolue des crises épileptiques dans le modèle de régression linéaire.

Le profil de sécurité non clinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des ilôts de Langerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l'âge de la lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, augmentations de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.

L'évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et du coeur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus et la motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l'animal, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d'évérolimus > ou = 0,1 mg/kg (environ 4 % de l'ASC0-24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une augmentation des pertes pré-implantatoires.
L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le foetus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids foetal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence de modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.

Dans les études de toxicologie chez le jeune rat, la toxicité systémique a inclu une diminution du gain pondéral, de la consommation alimentaire et un retard de l'atteinte de certains repères développementaux, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt du traitement. A l'exception possible d'une anomalie du cristallin spécifique au rat (à laquelle les jeunes animaux ont semblé être plus prédisposés), il semble qu'il n'y a pas de différence significative de la sensibilité des animaux jeunes aux effets indésirables de l'évérolimus par rapport aux animaux adultes. Une étude de toxicologie chez le jeune singe n'a pas mis en évidence de toxicité pertinente.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n'ont pas mis en évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.