Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active.
Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté dans cette rubrique. Les études pharmacocinétiques ont été réalisées chez des volontaires sains et les analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez les patients des études de phase III.
* Absorption
A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes [écart-type] de la Cmax (2,2 [0,6] et 3,0 [0,7] microgrammes/mL) et de l'ASC (25,6 [8,5] et 29,2 [6,2] microgrammes x heure/mL) du tédizolide sont comparables après administration de phosphate de tédizolide par voie orale et intraveineuse respectivement. La biodisponibilité absolue du tédizolide est supérieure à 90 %. Après administration orale du phosphate de tédizolide à jeun, la concentration plasmatique maximale de tédizolide est atteinte en 3 heures environ.
Après administration de phosphate de tédizolide avec un repas riche en graisses, les concentrations maximales (Cmax) de tédizolide sont diminuées d'environ 26 % et retardées de 6 heures par rapport à l'administration à jeun, tandis que l'exposition totale (ASC0-infini) est comparable après administration avec un repas ou à jeun.
* Distribution
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 70 - 90 %.
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des adultes sains (n = 8), le volume de distribution moyen du tédizolide à l'état d'équilibre est de 67 à 80 L.
* Biotransformation
Le phosphate de tédizolide est transformé par des phosphatases plasmatiques et tissulaires endogènes en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. A part le tédizolide, qui représente environ 95 % de l'ASC de la radioactivité totale dans le plasma, il n'existe pas d'autres métabolites importants en circulation. Après incubation avec des microsomes hépatiques humains en pool, le tédizolide a été stable, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique. Plusieurs enzymes sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1) participent à la biotransformation du tédizolide pour former un conjugué sulfaté inactif et non circulant détecté dans les excreta.
* Elimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant. Après administration à jeun d'une dose orale unique de phosphate de tédizolide marqué au carbone 14, l'élimination s'effectue essentiellement par voie hépatique avec 81,5 % de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18 % dans les urines, la majorité de l'élimination (> 85 %) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3 % de la dose de phosphate de tédizolide administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d'élimination du tédizolide est d'environ 12 heures et la clairance intraveineuse est de 6 - 7 L/heure.
* Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tédizolide est linéaire en termes de temps et de dose. La Cmax et l'ASC du tédizolide augmentent de façon à peu près dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses uniques de 200 mg à 1200 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation modeste de la substance active d'environ 30 % après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour, comme cela est prédit par une demi-vie d'environ 12 heures.
* Populations particulières
- Insuffisance rénale
Après administration d'une dose IV unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez 8 patients présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2, la Cmax n'a pas été significativement modifiée et l'ASC0-infini a été modifiée de moins de 10 % par rapport aux valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L'hémodialyse n'entraîne pas une élimination significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2). Le DFGe a été calculé à l'aide de l'équation MDRD4.
- Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la pharmacocinétique du tédizolide n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 8) (classes B et C de Child-Pugh).
- Population âgée (> ou = 65 ans)
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la pharmacocinétique du tédizolide chez des volontaires sains âgés (65 ans et plus, dont au moins 5 sujets âgés d'au moins 75 ans ; n = 14) a été comparable à celle observée chez des témoins plus jeunes (25 à 45 ans ; n = 14).
- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans ; n = 20) après administration d'une dose unique de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou IV et chez des adolescents (12 à < 18 ans ; n = 91) ayant reçu 200 mg de phosphate de tédizolide par voie IV ou orale toutes les 24 heures pendant 6 jours. La Cmax et l'ASC0-24heures moyennes estimées à l'état d'équilibre pour le tédizolide chez les adolescents étaient de 3,37 microgrammes/mL et 30,8 microgrammes x heure/mL ce qui était comparable à celles des adultes.
- Sexe
L'effet du sexe sur la pharmacocinétique du phosphate de tédizolide a été évalué chez des hommes et femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes.
- Etudes d'interactions médicamenteuses
. Effets d'autres médicaments sur le tédizolide
Des études in vitro ont montré que des interactions médicamenteuses entre le tédizolide et les inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne sont pas attendues.
Plusieurs isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, et SULT2A1) capables de conjuguer le tédizolide ont été identifiées in vitro, ce qui suggère qu'aucune isoenzyme unique n'est essentielle pour l'élimination du tédizolide.
. Effets du tédizolide sur les autres médicaments
.. Enzymes du métabolisme des médicaments
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide n'inhibent pas significativement le métabolisme médié par les isoenzymes suivantes du CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4). Le tédizolide n'altère pas l'activité des isoenzymes du CYP sélectionnées, mais une induction de l'ARNm du CYP3A4 a été observée in vitro dans les hépatocytes.
Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat du CYP3A4) seul ou associé au tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour pendant 10 jours), n'a démontré aucune différence cliniquement significative de la Cmax ou de l'ASC du midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A4 n'est nécessaire pendant le traitement par tédizolide.
.. Transporteurs membranaires
Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests d'importants transporteurs d'influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2) et d'efflux (P-gp et BCRP) a été testé in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue avec ces transporteurs, à l'exception de la BCRP.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la BCRP) seule ou associée à l'administration orale de 200 mg de phosphate de tédizolide, l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de co-administration avec le phosphate de tédizolide.
Par conséquent, le phosphate de tédizolide administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal.
.. Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la MAO in vitro ; cependant, aucune interaction n'est attendue lorsque l'on compare la CI50 et les expositions plasmatiques attendues chez l'homme. Il n'a pas été observé de signes d'inhibition de la MAO-A dans les études de phase I visant spécifiquement à évaluer le potentiel de cette interaction.
.. Agents adrénergiques
Deux études croisées contrôlées versus placebo ont été menées pour évaluer le potentiel d'une dose orale de 200 mg de phosphate de tédizolide à l'état d'équilibre à augmenter les réponses vasopressives à la pseudoéphédrine et à la tyramine chez des volontaires sains. Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec la pseudoéphédrine. La dose médiane de tyramine nécessaire pour entraîner une augmentation > ou = 30 mmHg de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur pré-dose à l'état basal a été de 325 mg avec le phosphate de tédizolide versus 425 mg avec le placebo. L'administration de phosphate de tédizolide avec des aliments riches en tyramine (c'est-à-dire ayant une teneur en tyramine d'environ 100 mg) ne devrait pas induire de réponse vasopressive.
.. Agents sérotoninergiques
Les effets sérotoninergiques observés à des doses de phosphate de tédizolide jusqu'à 30-fois la dose équivalente chez l'homme n'étaient pas différents de ceux observés avec le véhicule contrôle dans un modèle murin prédisant l'activité sérotoninergique cérébrale. Les données chez les patients concernant l'interaction entre les agents sérotoninergiques et le phosphate de tédizolide sont limitées. Dans les études de phase III, les patients traités par des agents sérotoninergiques incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs tricycliques, et les agonistes des récepteurs à la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5-HT1) (triptans), la mépéridine ou la buspirone étaient exclus. |