Classe pharmacothérapeutique : Antimycobactériens, médicaments pour le traitement de la tuberculose, Code ATC : J04AK05


* Mécanisme d'action

La bédaquiline est une diarylquinoline. La bédaquiline inhibe spécifiquement l'ATP (adénosine 5'-triphosphate) synthase mycobactérienne, une enzyme essentielle à la production d'énergie chez Mycobacterium tuberculosis. L'inhibition de l'ATP synthase entraîne des effets bactéricides tant sur les bacilles tuberculeux en réplication que sur les bacilles dormants.


* Effets pharmacodynamiques

La bédaquiline présente une activité contre Mycobacterium tuberculosis avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) comprise entre < ou = 0,008 et 0,12 microgramme/ml aussi bien pour les souches sensibles que pour les souches résistantes (souches multirésistantes comprenant les souches pré-ultrarésistantes et les souches ultrarésistantes). Le métabolite N-monodesméthyl (M2) n'est pas considéré comme contribuant significativement à l'efficacité clinique, étant donné ses plus faibles expositions moyennes chez l'Homme (23 % à 31 %) et activité anti-mycobactérienne (3 à 6 fois plus faible) comparées à celles du composé mère.

L'activité bactéricide intracellulaire de la bédaquiline dans les macrophages péritonéaux primaires et dans une lignée cellulaire du type macrophages était supérieure à son activité extracellulaire. La bédaquiline a également une activité bactéricide sur les bacilles tuberculeux dormants (non en réplication). Dans le modèle murin de l'infection TB, la bédaquiline a démontré des activités bactéricides et stérilisantes.

La bédaquiline est bactériostatique pour de nombreuses espèces mycobactériennes non tuberculeuses. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei et les espèces non mycobactériennes sont considérées comme intrinsèquement résistantes à la bédaquiline.


* Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans la gamme de concentrations obtenue avec la dose thérapeutique, aucune relation pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a été observée chez les patients.


* Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistance acquise qui affectent les CMI de la bédaquiline incluent des mutations dans le gène atpE qui code pour la cible ATP synthase et dans le gène Rv0678 qui régule l'expression de la pompe d'efflux MmpS5-MmpL5. Des mutations du gène codant l'ATP synthase générées dans des études pré-cliniques conduisent à augmenter de 8 à 133 fois la CMI de la bédaquiline, faisant varier les CMI entre 0,25 et 4 mg/litre. Des mutations du gène codant la pompe d'efflux ont été observées dans des isolats pré-cliniques et cliniques. Ces mutations conduisent à augmenter de 2 à 8 fois les CMI de la bédaquiline, faisant varier les CMI de la bédaquiline entre 0,25 et 0,5 mg/litre. La majorité des isolats dont le phénotype est résistant à la bédaquiline présente une résistance croisée à la clofazimine.
Les isolats résistants à la clofazimine peuvent cependant être sensibles à la bédaquiline.

L'impact de CMI initiales élevées de la bédaquiline, de la présence de mutations dans le gène Rv0678 avant le traitement et/ou de l'augmentation des CMI de la bédaquiline après l'instauration du traitement sur les résultats microbiologiques n'est pas clair en raison de la faible incidence de tels cas au cours des essais de phase II.


* Concentrations critiques des tests de sensibilité

Les résultats des tests de sensibilité in vitro aux médicaments antimicrobiens à usage hospitalier doivent être fournis au médecin, dès que disponibles, par le laboratoire de microbiologie, sous la forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des pathogènes nosocomiaux et d'origine communautaire. Ces rapports doivent aider le médecin à choisir une association de médicaments antibactériens pour le traitement.


* Concentrations critiques

Les valeurs seuils de la concentration minimale inhibitrice (CMI) sont les suivantes :

Seuil épidémiologique (ECOFF) : 0,25 mg/litre
Concentrations critiques cliniques S < ou = 0,25 mg/litre ; R > 0,25 mg/litre
S = sensible
R = résistant

Espèces habituellement sensibles
Mycobacterium tuberculosis

Espèces naturellement résistantes
Mycobacterium xenopi
Mycobacterium novocastrense
Mycobacterium shimoidei
Espèces non mycobactériennes


* Efficacité et sécurité cliniques

Les définitions suivantes s'appliquent pour les catégories de résistance utilisées :

Mycobacterium tuberculosis multirésistant (MDRH&R-TB) : isolat résistant à au moins l'isoniazide et la rifampicine, mais sensible aux fluoroquinolones et aux agents injectables de deuxième ligne.
Tuberculose pré-ultrarésistante (pré-XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine et soit à une fluoroquinolone, soit à au moins un agent injectable de deuxième ligne (mais pas à la fois à une fluoroquinolone et à un agent injectable de deuxième ligne).
Tuberculose ultrarésistante (XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine, à une fluoroquinolone et à au moins un agent injectable de deuxième ligne.

Un essai randomisé de phase IIb (C208), contrôlé versus placebo, en double-aveugle a évalué l'activité antibactérienne, la sécurité d'emploi et la tolérance de la bédaquiline chez des patients récemment diagnostiqués avec un frottis d'expectorations positif à MDRH&R-TB et pré-XDR-TB pulmonaire. Les patients ont reçu de la bédaquiline (n = 79) ou un placebo (n = 81) pendant 24 semaines, tous les deux en association avec un traitement de fond recommandé comportant une sélection de 5 médicaments incluant l'éthionamide, la kanamycine, la pyrazinamide, l'ofloxacine et la cyclosérine/térizidone. Après la période d'investigation, le traitement de fond a été poursuivi jusqu'à 18 à 24 mois de traitement total contre Mycobacterium tuberculosis multirésistant. Une évaluation finale a été conduite à la semaine 120. Les principales données démographiques étaient les suivantes : 63,1 % étaient des hommes, âge médian 34 ans, 35 % était d'origine ethnique noire et 15% étaient infectés par le VIH. Une caverne dans l'un des poumons a été observée chez 58 % des patients, et dans les deux poumons chez 16 %. Pour les patients ayant une caractérisation complète de l'état de résistance, 76 % (84/111) étaient infectés par une souche MDRH&R-TB et 24 % (27/111) par une souche pré-XDR-TB.

La bédaquiline a été administrée à raison de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg trois fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.

Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations (c'est-à-dire l'intervalle entre la première prise de bédaquiline et la première des deux cultures en milieu liquide négatives consécutives à partir d'expectorations prélevées à au moins 25 jours d'intervalle) pendant le traitement par bédaquiline ou par placebo : le délai médian de négativation était de 83 jours pour le groupe bédaquiline, de 125 jours pour le groupe placebo (risque relatif, IC à 95 % : 2,44 [1,57 ; 3,80], p < 0,0001).

Dans le groupe bédaquiline, aucune différence - ou seulement des différences mineures - du délai de négativation des cultures et des taux de négativation des cultures n'a été observée entre les patients atteints de pré-XDRTB et les patients atteints de MDRH&R-TB.

Les taux de réponse à la semaine 24 et la semaine 120 (soit environ 6 mois après l'arrêt de tous les traitements) sont présentés ci-dessous.

Statut de négativation des cultures

Statut de négativation des cultures, n (%)

Population mITT

Total répondeurs à la semaine 24
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 52 (78,8 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 38 (57,6 %)

Patients atteints de MDRH&R-TB
N ; bédaquiline/TF : 39 ; 32 (82,1 %)
N ; placebo/TF : 45 ; 28 (62,2 %)

Patients infectés par une souche pré-XDR-TB
N ; bédaquiline/TF : 15 ; 11 (73,3 %)
N ; placebo/TF : 12 ; 4 (33,3 %)

Total non-répondeurs (*) à la semaine 24
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 14 (21,2 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 28 (42,4 %)

Total répondeurs à la semaine 120
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 41 (62,1 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 29 (43,9 %)

Patients atteints de MDRH&R-TB
N ; bédaquiline/TF : 39 (***) ; 27 (69,2 %)
N ; placebo/TF : 46 (***) (****) ; 20 (43,5 %)

Patients infectés par une souche pré-XDR-TB
N ; bédaquiline/TF : 15 (***) ; 9 (60,0 %)
N ; placebo/TF : 12 (***) ; 5 (41,7%)

Total non-répondeurs (*) à la semaine 120
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 25 (37,9 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 37 (56,1 %)

Echec par absence de négativation
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 8 (12,1 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 15 (22,7 %)

Rechute (**)
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 6 (9,1 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 10 (15,2 %)

Arrêt mais négativation
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 11 (16,7 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 12 (18,2 %)

(*) Les patients décédés au cours de l'essai ou ayant interrompu l'essai sont considérés comme non-répondeurs.
(**) La rechute était définie dans l'essai par la présence d'une culture positive d'expectorations après ou pendant le traitement faisant suite à une négativation antérieure de cultures d'expectorations.
(***) Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 20 sujets au sein de la population mITT (12 dans le groupe bédaquiline et 8 dans le groupe placebo). Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche M tuberculosis.
(****) Après l'analyse intermédiaire à la semaine 24, les résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central sont devenus disponibles pour un sujet supplémentaire du groupe placebo.

L'étude C209 a évalué la sécurité d'emploi, la tolérance, et l'efficacité de 24 semaines de traitement par bédaquiline en ouvert, au sein d'un traitement individualisé chez 233 patients adultes qui ont présenté un frottis d'expectorations positif dans les 6 mois précédant l'inclusion. Cette étude a inclu des patients avec les trois catégories de résistance (MDRH&R-TB, pré-XDR-TB et XDR-TB).

Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations pendant le traitement par bédaquiline (médiane de 57 jours, pour 205 patients avec des données suffisantes). A la semaine 24, une négativation des cultures d'expectoration a été observée chez 163/205 (79,5 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 24 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (87,1%; 81/93), que chez les patients pré-XDR-TB (77,3 % ; 34/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (54,1%; 20/37). Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 32 sujets au sein de la population mITT. Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche Mycobacterium tuberculosis.

A la semaine 120, une négativation des cultures d'expectorations a été observée chez 148/205 (72,2 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 120 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (73,1 % ; 68/93), que chez les patients pré-XDR-TB (70,5 % ; 31/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (62,2 % ; 23/37).

Aux semaines 24 et 120, les taux de répondeurs étaient plus élevés chez les patients dont le traitement de fond comportait au moins 3 substances actives (in vitro).

Sur les 163 patients qui étaient répondeurs à la semaine 24, 139 patients (85,3 %) étaient toujours répondeurs à la semaine 120. Vingt-quatre de ces répondeurs à la semaine 24 (14.7%) étaient considérés comme non-répondeurs à la semaine 120, dont 19 patients qui avaient prématurément arrêté l'essai tout en ayant une négativation des cultures et 5 patients qui avaient eu une rechute. Sur les 42 patients qui étaient non-répondeurs à la semaine 24, une négativation des cultures confirmée après la semaine 24 (c'est-à-dire après la fin de l'administration de la bédaquiline mais avec poursuite du traitement de fond) a été observée chez 9 patients (21,4 %) et a été maintenue jusqu'à la semaine 120.


* Mortalité

Dans l'étude randomisée de phase IIb (C208, étape 2), il a été observé un taux de décès plus élevé dans le groupe traité par bédaquiline (12,7 % ; 10/79 patients) que dans le groupe traité par placebo (3,7 % ; 3/81 patients). Un décès dans le groupe bédaquiline et un décès dans le groupe placebo ont été rapportés après la fenêtre de la semaine 120. Dans le groupe bédaquiline, les cinq décès dus à la tuberculose sont survenus chez des patients dont le statut des cultures des expectorations à la dernière visite était "absence de négativation". Les causes de décès chez les autres patients traités par bédaquiline étaient une intoxication alcoolique, une hépatite/cirrhose hépatique, un choc septique/une péritonite, un accident vasculaire cérébral et un accident de la route. Un des dix décès dans le groupe bédaquiline (celui par intoxication alcoolique) est survenu au cours des 24 semaines de traitement. Les neuf autres décès dans le groupe traité par bédaquiline sont survenus après la fin du traitement par bédaquiline (entre 86 et 911 jours après l'arrêt de traitement par bédaquiline ; médiane 344 jours). Le déséquilibre du nombre de décès observé entre les deux groupes de traitement est inexpliqué. Aucun lien évident de causalité entre la survenue des décès et la négativation des cultures des expectorations, une rechute, une modification de la sensibilité aux autres médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, une infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou la sévérité de la maladie, n'a pu être établi. Pendant l'essai, aucun antécédent d'allongement significatif de l'intervalle QT ou de dysarythmie cliniquement significative n'ont été mis en évidence chez les patients décédés.

Dans l'étude en ouvert de phase IIb (C209), 6,9 % (16/233) patients sont décédés. La cause de décès la plus fréquente, telle que rapportée par l'investigateur, était la tuberculose (9 patients). A l'exception d'un patient, tous ceux qui sont décédés de la tuberculose n'avaient pas obtenu de négativation ou avaient rechuté. Les causes du décès chez les patients restants étaient variées.


* Population pédiatrique

La pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de la bédaquiline en association avec un traitement de fond ont été évaluées dans l'essai C211, un essai de phase II en ouvert, multi-cohortes, à bras unique, mené chez 30 patients présentant une infection TB-MDR confirmée ou probable.

- Patients pédiatriques (âgés de 12 ans à moins de 18 ans)
Quinze patients avaient un âge médian de 16 ans (intervalle : 14 à 17 ans), pesaient de 38 à 75 kg, 80 % étaient de sexe féminin, 53,3 % étaient d'origine ethnique noire et 13,3 % asiatique. Les patients devaient recevoir, pendant au moins 24 semaines, un traitement par bédaquiline 100 mg comprimés administré à la dose de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg 3 fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.

Dans le sous-groupe de patients présentant une TB-MDR pulmonaire à culture positive à l'inclusion, le traitement par une association thérapeutique comprenant de la bédaquiline a entraîné une négativation de la culture dans 75,0 % des cas (6/8 patients microbiologiquement évaluables) à la semaine 24.

- Patients pédiatriques (âgés de 5 ans à moins de 12 ans)
Quinze patients avaient un âge médian de 7 ans (intervalle : 5 - 10 ans), pesaient de 14 à 36 kg, et 60 % étaient de sexe féminin, 60 % étaient d'origine éthnique noire, 33 % blanche et 7 % asiatique.
Les patients devaient recevoir, pendant au moins 24 semaines, un traitement par bédaquiline 20 mg comprimés, administré à la dose de 200 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines et 100 mg 3 fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.

Dans le sous-groupe de patients présentant une TB-MDR pulmonaire à culture positive à l'inclusion, le traitement par une association thérapeutique comprenant de la bédaquiline a entraîné une négativation de la culture dans 100 % des cas (3/3 patients microbiologiquement évaluables) à la semaine 24.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la bédaquiline dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la tuberculose multirésistante due à Mycobacterium tuberculosis (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


Une autorisation de mise sur le marché "conditionnelle" a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves complémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Les propriétés pharmacocinétiques de la bédaquiline ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients âgés de 14 ans et plus atteints de tuberculose multirésistante. L'exposition à la bédaquiline était plus faible chez les patients atteints de tuberculose multirésistante que chez les sujets sains.


* Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement obtenues environ 5 heures après la prise. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement jusqu'aux doses étudiées les plus élevées (700 mg en dose unique et 400 mg une fois par jour en doses multiples). L'administration de la bédaquiline avec de la nourriture augmente la biodisponibilité relative d'environ 2 fois comparé à l'administration à jeun. C'est pourquoi la bédaquiline doit être prise avec de la nourriture pour améliorer sa biodisponibilité orale.


* Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la bédaquiline est > 99,9 % dans toutes les espèces testées, y compris chez l'Homme. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-monodesméthyl (M2) chez les humains est d'au moins 99,8 %. Chez l'animal, la bédaquiline et son métabolite actif N-monodesméthyl (M2) sont largement distribués dans la plupart des tissus, avec cependant un faible passage au niveau du cerveau.


* Biotransformation

CYP3A4 est la principale isoenzyme CYP impliquée in vitro dans le métabolisme de la bédaquiline et la formation du métabolite N-monodesméthyl (M2).

In vitro, la bédaquiline n'inhibe pas significativement l'activité des enzymes CYP450 testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 et CYP4A) et n'induit pas l'activité de CYP1A2, CYP2C9 ou CYP2C19.

La bédaquiline et M2 n'étaient pas in vitro des substrats de la P-gp. La bédaquiline était in vitro un faible substrat d'OCT1, d'OATP1B1 et d'OATP1B3, alors que M2 ne l'était pas. La bédaquiline n'était pas in vitro un substrat de MRP2 et BCRP. La bédaquiline et M2 n'ont pas inhibé in vitro les transporteurs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Une étude in vitro a indiqué la capacité de la bédaquiline à inhiber la BCRP à des concentrations obtenues dans l'intestin après administration orale. La pertinence clinique est inconnue.


* Elimination

Sur la base des études précliniques, la majeure partie de la dose administrée est éliminée dans les fèces. L'excrétion urinaire de bédaquiline sous forme inchangée était < 0,001 % de la dose dans les essais cliniques, ce qui indique que la clairance rénale de la substance active sous forme inchangée est négligeable. Après avoir atteint la Cmax, les concentrations de bédaquiline décroissent triexponentiellement. La demi-vie moyenne d'élimination terminale à la fois de la bédaquiline et du métabolite actif N-monodesméthyl (M2) est d'environ 5 mois (variant de 2 à 8 mois). Cette longue phase d'élimination terminale reflète vraisemblablement la libération lente de la bédaquiline et de M2 à partir des tissus périphériques.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
Une étude à dose unique de SIRTURO chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a démontré que l'exposition à la bédaquiline et à M2 (ASC672heures) était 19 % plus faible comparé aux sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La bédaquiline n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance rénale
Ce médicament a été principalement étudié chez des patients avec une fonction rénale normale. L'excrétion rénale de la bédaquiline sous forme inchangée est négligeable (< 0,001 %).

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par bédaquiline à la dose de 200 mg trois fois par semaine, la clairance de la créatinine (valeurs allant de 40 à 227 ml/min) n'a pas influencé les paramètres pharmacocinétiques de la bédaquiline. Par conséquent, il n'est pas attendu qu'une insuffisance rénale légère ou modérée ait un effet cliniquement significatif sur l'exposition à la bédaquiline. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, les concentrations de la bédaquiline peuvent être augmentées en raison de l'altération de l'absorption, de la distribution et du métabolisme de la substance active secondaire au dysfonctionnement rénal. Comme la bédaquiline est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit significativement éliminée du plasma par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

- Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans à moins de 18 ans et pesant de 15 kg à moins de 30 kg, traités à la posologie recommandée en fonction du poids, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être de 152 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : - 54,3-313 microgrammes x heure/mL). Chez les patients pédiatriques pesant de 30 à 40 kg, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être plus élevée (moyenne 229 microgrammes x heure/mL ; intervalle de prédiction à 90 % : 68,0-484 microgrammes x heure/mL) en comparaison aux patients adultes. Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans à moins de 18 ans et pesant plus de 40 kg, traités à la posologie recommandée en fonction du poids, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être de 165 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : 51,2-350 microgrammes x heure/mL).
L'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 chez les adultes devrait être de 127 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : 39,7-249 microgrammes x heure/mL).

La pharmacocinétique de la bédaquiline chez des patients pédiatriques âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'a pas été établie.

- Patients âgés
Les données cliniques sur l'utilisation de la bédaquiline chez les patients atteints de tuberculose âgés de 65 ans et plus sont limitées (n = 2).

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux (âgés de 18 ans à 68 ans) traités par ce médicament, il n'a pas été montré que l'âge influençait la pharmacocinétique de la bédaquiline.

- Origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par ce médicament, l'exposition à la bédaquiline s'est révélée plus faible chez les patients d'origine ethnique noire que chez les patients d'autres origines. Cette faible exposition n'a pas été considérée comme cliniquement significative dans la mesure où, dans les essais cliniques, il n'a été observé aucune relation entre l'exposition à la bédaquiline et la réponse. De plus, dans les essais cliniques, les taux de réponse chez les patients ayant terminé la période de traitement par la bédaquiline étaient comparables entre les différentes origines ethniques.

- Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par ce médicament, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre l'exposition chez les hommes et l'exposition chez les femmes.

Les études de toxicologie chez l'animal ont été conduites avec une administration de bédaquiline allant jusqu'à 3 mois chez la souris, 6 mois chez le rat, et 9 mois chez le chien. L'exposition plasmatique à la bédaquiline (ASC) chez le rat et le chien a été similaire à celle observée chez l'Homme. La bédaquiline a été associée à des effets sur certains organes cibles, comprenant le système monocytaire-macrophagique (SMM), les muscles squelettiques, le foie, l'estomac, le pancréas et le muscle cardiaque. Toutes ces toxicités, hormis les effets sur le SMM, ont été surveillées cliniquement.
Dans le SMM de toutes les espèces, des macrophages chargés de pigment et/ou des macrophages spumeux ont également été observés dans différents tissus, coïncidant avec une phospholipidose.
L'importance de la phospholipidose chez l'Homme est inconnue. La plupart des changements observés se sont produits après une administration quotidienne prolongée et des augmentations consécutives des concentrations de la substance active dans le plasma et les tissus. Après l'arrêt du traitement, il a été constaté pour tous les signes de toxicité au moins une récupération partielle voire une bonne récupération.

Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, la bédaquiline utilisée aux fortes doses de 20 mg/kg/jour chez les mâles et 10 mg/kg/jour chez les femelles, n'a pas induit d'augmentation de l'incidence des tumeurs liées au traitement. Comparées aux expositions (ASC) observées chez les sujets atteints de TB-MDR dans les essais de phase II avec la bédaquiline, les expositions (ASC) obtenues chez le rat après administration de fortes doses étaient, pour la bédaquiline, identiques chez les mâles et 2 fois plus élevées chez les femelles, et pour M2, 3 fois plus élevées chez les mâles et 2 fois plus élevées chez les femelles.

Les tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont montré que la bédaquiline ne présentait aucun effet mutagène ou clastogène.

La bédaquiline n'a présenté aucun effet sur la fertilité lorsqu'elle a été évaluée chez des rats femelles.
Trois des 24 rats mâles traités avec de fortes doses de bédaquiline n'ont pas réussi à produire une descendance dans l'étude de fertilité. Une spermatogenèse normale et une quantité normale de spermatozoïdes dans les épidydimes ont été notés chez ces animaux. Aucune anomalie structurelle des testicules et des épidydimes n'a été observée après un maximum de 6 mois de traitement par la bédaquiline. Aucun effet pertinent lié à la bédaquiline sur le développement n'a été observé chez les rats et les lapins. L'exposition plasmatique correspondante (ASC) a été 2 fois plus élevée chez le rat que chez l'Homme. Chez le rat, dans une étude sur le développement pré et post-natal, aucun effet indésirable n'a été observé après une exposition plasmatique maternelle (ASC) similaire à l'Homme et une exposition de la progéniture 3 fois plus élevée que celle de l'Homme adulte. Le traitement maternel par la bédaquiline, quelle que soit la dose, n'a présenté aucun effet sur la maturation sexuelle, le développement comportemental, les performances d'accouplement, la fertilité ou la capacité de reproduction des animaux de génération F1. Des réductions du poids des jeunes rats ont été observées dans les groupes recevant de fortes doses lors de la période de lactation après exposition à la bédaquiline par ingestion de lait, sans être une conséquence de l'exposition in utero. Les concentrations de bédaquiline dans le lait étaient de 6 à 12 fois supérieures à la concentration maximale observée dans le plasma maternel.

Au cours d'une étude de toxicité chez le rat juvénile, la dose sans effet nocif observable (DSENO) était de 15 mg/kg/jour (dose maximale 45 mg/kg/jour) pour les observations d'inflammation diffuse et/ou de dégénérescence des muscles squelettiques (réversible), de l'oesophage (réversible) , de la langue (réversible), d'hypertrophie du foie (réversible) et de minéralisation rénale corticomédullaire (récupération partielle chez les mâles et aucune récupération chez les femelles dans les 8 semaines suivant la fin de de l'exposition). La DSENO correspond, respectivement, à une ASC24heures plasmatique de 13,1 et 35,6 microgrammes x heure/mL pour la bédaquiline (environ 0,7 x la dose clinique) et de 10,5 et 16,3 microgrammes x heure/mL pour le métabolite N-monodesméthyle de la bédaquiline (M2) chez les mâles et les femelles (environ 1,8 x la dose clinique).


* Evaluation du risque environnemental

Les études sur l'évaluation du risque environnemental ont montré que la bédaquiline présente un potentiel de persistance, de bioaccumulation et de toxicité pour l'environnement (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation").