Classe pharmacothérapeutique : Antimycobactériens, médicaments pour le traitement de la tuberculose, Code ATC : J04AK05


* Mécanisme d'action

La bédaquiline est une diarylquinoline. La bédaquiline inhibe spécifiquement l'ATP (adénosine 5'-triphosphate) synthase mycobactérienne, une enzyme essentielle à la production d'énergie chez Mycobacterium tuberculosis. L'inhibition de l'ATP synthase entraîne des effets bactéricides tant sur les bacilles tuberculeux en réplication que sur les bacilles dormants.


* Effets pharmacodynamiques

La bédaquiline présente une activité contre Mycobacterium tuberculosis avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) comprise entre < ou = 0,008 et 0,12 microgramme/ml aussi bien pour les souches sensibles que pour les souches résistantes (souches multirésistantes comprenant les souches pré-ultrarésistantes et les souches ultrarésistantes). Le métabolite N-monodesméthyl (M2) n'est pas considéré comme contribuant significativement à l'efficacité clinique, étant donné ses plus faibles expositions moyennes chez l'Homme (23 % à 31 %) et activité anti-mycobactérienne (3 à 6 fois plus faible) comparées à celles du composé mère.

L'activité bactéricide intracellulaire de la bédaquiline dans les macrophages péritonéaux primaires et dans une lignée cellulaire du type macrophages était supérieure à son activité extracellulaire. La bédaquiline a également une activité bactéricide sur les bacilles tuberculeux dormants (non en réplication). Dans le modèle murin de l'infection TB, la bédaquiline a démontré des activités bactéricides et stérilisantes.

La bédaquiline est bactériostatique pour de nombreuses espèces mycobactériennes non tuberculeuses. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei et les espèces non mycobactériennes sont considérées comme intrinsèquement résistantes à la bédaquiline.


* Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans la gamme de concentrations obtenue avec la dose thérapeutique, aucune relation pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a été observée chez les patients.


* Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistance acquise qui affectent les CMI de la bédaquiline incluent des mutations dans le gène atpE qui code pour la cible ATP synthase et dans le gène Rv0678 qui régule l'expression de la pompe d'efflux MmpS5-MmpL5. Des mutations du gène codant l'ATP synthase générées dans des études pré-cliniques conduisent à augmenter de 8 à 133 fois la CMI de la bédaquiline, faisant varier les CMI entre 0,25 et 4 mg/litre. Des mutations du gène codant la pompe d'efflux ont été observées dans des isolats pré-cliniques et cliniques. Ces mutations conduisent à augmenter de 2 à 8 fois les CMI de la bédaquiline, faisant varier les CMI de la bédaquiline entre 0,25 et 0,5 mg/litre. La majorité des isolats dont le phénotype est résistant à la bédaquiline présente une résistance croisée à la clofazimine.
Les isolats résistants à la clofazimine peuvent cependant être sensibles à la bédaquiline.

L'impact de CMI initiales élevées de la bédaquiline, de la présence de mutations dans le gène Rv0678 avant le traitement et/ou de l'augmentation des CMI de la bédaquiline après l'instauration du traitement sur les résultats microbiologiques n'est pas clair en raison de la faible incidence de tels cas au cours des essais de phase II.


* Concentrations critiques des tests de sensibilité

Les résultats des tests de sensibilité in vitro aux médicaments antimicrobiens à usage hospitalier doivent être fournis au médecin, dès que disponibles, par le laboratoire de microbiologie, sous la forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des pathogènes nosocomiaux et d'origine communautaire. Ces rapports doivent aider le médecin à choisir une association de médicaments antibactériens pour le traitement.


* Concentrations critiques

Les valeurs seuils de la concentration minimale inhibitrice (CMI) sont les suivantes :

Seuil épidémiologique (ECOFF) : 0,25 mg/litre
Concentrations critiques cliniques S < ou = 0,25 mg/litre ; R > 0,25 mg/litre
S = sensible
R = résistant

Espèces habituellement sensibles
Mycobacterium tuberculosis

Espèces naturellement résistantes
Mycobacterium xenopi
Mycobacterium novocastrense
Mycobacterium shimoidei
Espèces non mycobactériennes


* Efficacité et sécurité cliniques

Les définitions suivantes s'appliquent pour les catégories de résistance utilisées :

Mycobacterium tuberculosis multirésistant (MDRH&R-TB) : isolat résistant à au moins l'isoniazide et la rifampicine, mais sensible aux fluoroquinolones et aux agents injectables de deuxième ligne.
Tuberculose pré-ultrarésistante (pré-XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine et soit à une fluoroquinolone, soit à au moins un agent injectable de deuxième ligne (mais pas à la fois à une fluoroquinolone et à un agent injectable de deuxième ligne).
Tuberculose ultrarésistante (XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine, à une fluoroquinolone et à au moins un agent injectable de deuxième ligne.

Un essai randomisé de phase IIb (C208), contrôlé versus placebo, en double-aveugle a évalué l'activité antibactérienne, la sécurité d'emploi et la tolérance de la bédaquiline chez des patients récemment diagnostiqués avec un frottis d'expectorations positif à MDRH&R-TB et pré-XDR-TB pulmonaire. Les patients ont reçu de la bédaquiline (n = 79) ou un placebo (n = 81) pendant 24 semaines, tous les deux en association avec un traitement de fond recommandé comportant une sélection de 5 médicaments incluant l'éthionamide, la kanamycine, la pyrazinamide, l'ofloxacine et la cyclosérine/térizidone. Après la période d'investigation, le traitement de fond a été poursuivi jusqu'à 18 à 24 mois de traitement total contre Mycobacterium tuberculosis multirésistant. Une évaluation finale a été conduite à la semaine 120. Les principales données démographiques étaient les suivantes : 63,1 % étaient des hommes, âge médian 34 ans, 35 % était d'origine ethnique noire et 15% étaient infectés par le VIH. Une caverne dans l'un des poumons a été observée chez 58 % des patients, et dans les deux poumons chez 16 %. Pour les patients ayant une caractérisation complète de l'état de résistance, 76 % (84/111) étaient infectés par une souche MDRH&R-TB et 24 % (27/111) par une souche pré-XDR-TB.

La bédaquiline a été administrée à raison de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg trois fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.

Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations (c'est-à-dire l'intervalle entre la première prise de bédaquiline et la première des deux cultures en milieu liquide négatives consécutives à partir d'expectorations prélevées à au moins 25 jours d'intervalle) pendant le traitement par bédaquiline ou par placebo : le délai médian de négativation était de 83 jours pour le groupe bédaquiline, de 125 jours pour le groupe placebo (risque relatif, IC à 95 % : 2,44 [1,57 ; 3,80], p < 0,0001).

Dans le groupe bédaquiline, aucune différence - ou seulement des différences mineures - du délai de négativation des cultures et des taux de négativation des cultures n'a été observée entre les patients atteints de pré-XDRTB et les patients atteints de MDRH&R-TB.

Les taux de réponse à la semaine 24 et la semaine 120 (soit environ 6 mois après l'arrêt de tous les traitements) sont présentés ci-dessous.

Statut de négativation des cultures

Statut de négativation des cultures, n (%)

Population mITT

Total répondeurs à la semaine 24
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 52 (78,8 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 38 (57,6 %)

Patients atteints de MDRH&R-TB
N ; bédaquiline/TF : 39 ; 32 (82,1 %)
N ; placebo/TF : 45 ; 28 (62,2 %)

Patients infectés par une souche pré-XDR-TB
N ; bédaquiline/TF : 15 ; 11 (73,3 %)
N ; placebo/TF : 12 ; 4 (33,3 %)

Total non-répondeurs (*) à la semaine 24
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 14 (21,2 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 28 (42,4 %)

Total répondeurs à la semaine 120
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 41 (62,1 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 29 (43,9 %)

Patients atteints de MDRH&R-TB
N ; bédaquiline/TF : 39 (***) ; 27 (69,2 %)
N ; placebo/TF : 46 (***) (****) ; 20 (43,5 %)

Patients infectés par une souche pré-XDR-TB
N ; bédaquiline/TF : 15 (***) ; 9 (60,0 %)
N ; placebo/TF : 12 (***) ; 5 (41,7%)

Total non-répondeurs (*) à la semaine 120
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 25 (37,9 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 37 (56,1 %)

Echec par absence de négativation
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 8 (12,1 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 15 (22,7 %)

Rechute (**)
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 6 (9,1 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 10 (15,2 %)

Arrêt mais négativation
N ; bédaquiline/TF : 66 ; 11 (16,7 %)
N ; placebo/TF : 66 ; 12 (18,2 %)

(*) Les patients décédés au cours de l'essai ou ayant interrompu l'essai sont considérés comme non-répondeurs.
(**) La rechute était définie dans l'essai par la présence d'une culture positive d'expectorations après ou pendant le traitement faisant suite à une négativation antérieure de cultures d'expectorations.
(***) Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 20 sujets au sein de la population mITT (12 dans le groupe bédaquiline et 8 dans le groupe placebo). Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche M tuberculosis.
(****) Après l'analyse intermédiaire à la semaine 24, les résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central sont devenus disponibles pour un sujet supplémentaire du groupe placebo.

L'étude C209 a évalué la sécurité d'emploi, la tolérance, et l'efficacité de 24 semaines de traitement par bédaquiline en ouvert, au sein d'un traitement individualisé chez 233 patients adultes qui ont présenté un frottis d'expectorations positif dans les 6 mois précédant l'inclusion. Cette étude a inclu des patients avec les trois catégories de résistance (MDRH&R-TB, pré-XDR-TB et XDR-TB).

Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations pendant le traitement par bédaquiline (médiane de 57 jours, pour 205 patients avec des données suffisantes). A la semaine 24, une négativation des cultures d'expectoration a été observée chez 163/205 (79,5 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 24 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (87,1%; 81/93), que chez les patients pré-XDR-TB (77,3 % ; 34/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (54,1%; 20/37). Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 32 sujets au sein de la population mITT. Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche Mycobacterium tuberculosis.

A la semaine 120, une négativation des cultures d'expectorations a été observée chez 148/205 (72,2 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 120 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (73,1 % ; 68/93), que chez les patients pré-XDR-TB (70,5 % ; 31/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (62,2 % ; 23/37).

Aux semaines 24 et 120, les taux de répondeurs étaient plus élevés chez les patients dont le traitement de fond comportait au moins 3 substances actives (in vitro).

Sur les 163 patients qui étaient répondeurs à la semaine 24, 139 patients (85,3 %) étaient toujours répondeurs à la semaine 120. Vingt-quatre de ces répondeurs à la semaine 24 (14.7%) étaient considérés comme non-répondeurs à la semaine 120, dont 19 patients qui avaient prématurément arrêté l'essai tout en ayant une négativation des cultures et 5 patients qui avaient eu une rechute. Sur les 42 patients qui étaient non-répondeurs à la semaine 24, une négativation des cultures confirmée après la semaine 24 (c'est-à-dire après la fin de l'administration de la bédaquiline mais avec poursuite du traitement de fond) a été observée chez 9 patients (21,4 %) et a été maintenue jusqu'à la semaine 120.


* Mortalité

Dans l'étude randomisée de phase IIb (C208, étape 2), il a été observé un taux de décès plus élevé dans le groupe traité par bédaquiline (12,7 % ; 10/79 patients) que dans le groupe traité par placebo (3,7 % ; 3/81 patients). Un décès dans le groupe bédaquiline et un décès dans le groupe placebo ont été rapportés après la fenêtre de la semaine 120. Dans le groupe bédaquiline, les cinq décès dus à la tuberculose sont survenus chez des patients dont le statut des cultures des expectorations à la dernière visite était "absence de négativation". Les causes de décès chez les autres patients traités par bédaquiline étaient une intoxication alcoolique, une hépatite/cirrhose hépatique, un choc septique/une péritonite, un accident vasculaire cérébral et un accident de la route. Un des dix décès dans le groupe bédaquiline (celui par intoxication alcoolique) est survenu au cours des 24 semaines de traitement. Les neuf autres décès dans le groupe traité par bédaquiline sont survenus après la fin du traitement par bédaquiline (entre 86 et 911 jours après l'arrêt de traitement par bédaquiline ; médiane 344 jours). Le déséquilibre du nombre de décès observé entre les deux groupes de traitement est inexpliqué. Aucun lien évident de causalité entre la survenue des décès et la négativation des cultures des expectorations, une rechute, une modification de la sensibilité aux autres médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, une infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou la sévérité de la maladie, n'a pu être établi. Pendant l'essai, aucun antécédent d'allongement significatif de l'intervalle QT ou de dysarythmie cliniquement significative n'ont été mis en évidence chez les patients décédés.

Dans l'étude en ouvert de phase IIb (C209), 6,9 % (16/233) patients sont décédés. La cause de décès la plus fréquente, telle que rapportée par l'investigateur, était la tuberculose (9 patients). A l'exception d'un patient, tous ceux qui sont décédés de la tuberculose n'avaient pas obtenu de négativation ou avaient rechuté. Les causes du décès chez les patients restants étaient variées.


* Population pédiatrique

La pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de la bédaquiline en association avec un traitement de fond ont été évaluées dans l'essai C211, un essai de phase II en ouvert, multi-cohortes, à bras unique, mené chez 30 patients présentant une infection TB-MDR confirmée ou probable.

- Patients pédiatriques (âgés de 12 ans à moins de 18 ans)
Quinze patients avaient un âge médian de 16 ans (intervalle : 14 à 17 ans), pesaient de 38 à 75 kg, 80 % étaient de sexe féminin, 53,3 % étaient d'origine ethnique noire et 13,3 % asiatique. Les patients devaient recevoir, pendant au moins 24 semaines, un traitement par bédaquiline 100 mg comprimés administré à la dose de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg 3 fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.

Dans le sous-groupe de patients présentant une TB-MDR pulmonaire à culture positive à l'inclusion, le traitement par une association thérapeutique comprenant de la bédaquiline a entraîné une négativation de la culture dans 75,0 % des cas (6/8 patients microbiologiquement évaluables) à la semaine 24.

- Patients pédiatriques (âgés de 5 ans à moins de 12 ans)
Quinze patients avaient un âge médian de 7 ans (intervalle : 5 - 10 ans), pesaient de 14 à 36 kg, et 60 % étaient de sexe féminin, 60 % étaient d'origine éthnique noire, 33 % blanche et 7 % asiatique.
Les patients devaient recevoir, pendant au moins 24 semaines, un traitement par bédaquiline 20 mg comprimés, administré à la dose de 200 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines et 100 mg 3 fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.

Dans le sous-groupe de patients présentant une TB-MDR pulmonaire à culture positive à l'inclusion, le traitement par une association thérapeutique comprenant de la bédaquiline a entraîné une négativation de la culture dans 100 % des cas (3/3 patients microbiologiquement évaluables) à la semaine 24.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la bédaquiline dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la tuberculose multirésistante due à Mycobacterium tuberculosis (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


Une autorisation de mise sur le marché "conditionnelle" a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves complémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Les propriétés pharmacocinétiques de la bédaquiline ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients âgés de 14 ans et plus atteints de tuberculose multirésistante. L'exposition à la bédaquiline était plus faible chez les patients atteints de tuberculose multirésistante que chez les sujets sains.


* Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement obtenues environ 5 heures après la prise. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement jusqu'aux doses étudiées les plus élevées (700 mg en dose unique et 400 mg une fois par jour en doses multiples). L'administration de la bédaquiline avec de la nourriture augmente la biodisponibilité relative d'environ 2 fois comparé à l'administration à jeun. C'est pourquoi la bédaquiline doit être prise avec de la nourriture pour améliorer sa biodisponibilité orale.


* Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la bédaquiline est > 99,9 % dans toutes les espèces testées, y compris chez l'Homme. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-monodesméthyl (M2) chez les humains est d'au moins 99,8 %. Chez l'animal, la bédaquiline et son métabolite actif N-monodesméthyl (M2) sont largement distribués dans la plupart des tissus, avec cependant un faible passage au niveau du cerveau.


* Biotransformation

CYP3A4 est la principale isoenzyme CYP impliquée in vitro dans le métabolisme de la bédaquiline et la formation du métabolite N-monodesméthyl (M2).

In vitro, la bédaquiline n'inhibe pas significativement l'activité des enzymes CYP450 testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 et CYP4A) et n'induit pas l'activité de CYP1A2, CYP2C9 ou CYP2C19.

La bédaquiline et M2 n'étaient pas in vitro des substrats de la P-gp. La bédaquiline était in vitro un faible substrat d'OCT1, d'OATP1B1 et d'OATP1B3, alors que M2 ne l'était pas. La bédaquiline n'était pas in vitro un substrat de MRP2 et BCRP. La bédaquiline et M2 n'ont pas inhibé in vitro les transporteurs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Une étude in vitro a indiqué la capacité de la bédaquiline à inhiber la BCRP à des concentrations obtenues dans l'intestin après administration orale. La pertinence clinique est inconnue.


* Elimination

Sur la base des études précliniques, la majeure partie de la dose administrée est éliminée dans les fèces. L'excrétion urinaire de bédaquiline sous forme inchangée était < 0,001 % de la dose dans les essais cliniques, ce qui indique que la clairance rénale de la substance active sous forme inchangée est négligeable. Après avoir atteint la Cmax, les concentrations de bédaquiline décroissent triexponentiellement. La demi-vie moyenne d'élimination terminale à la fois de la bédaquiline et du métabolite actif N-monodesméthyl (M2) est d'environ 5 mois (variant de 2 à 8 mois). Cette longue phase d'élimination terminale reflète vraisemblablement la libération lente de la bédaquiline et de M2 à partir des tissus périphériques.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
Une étude à dose unique de SIRTURO chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a démontré que l'exposition à la bédaquiline et à M2 (ASC672heures) était 19 % plus faible comparé aux sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La bédaquiline n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance rénale
Ce médicament a été principalement étudié chez des patients avec une fonction rénale normale. L'excrétion rénale de la bédaquiline sous forme inchangée est négligeable (< 0,001 %).

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par bédaquiline à la dose de 200 mg trois fois par semaine, la clairance de la créatinine (valeurs allant de 40 à 227 ml/min) n'a pas influencé les paramètres pharmacocinétiques de la bédaquiline. Par conséquent, il n'est pas attendu qu'une insuffisance rénale légère ou modérée ait un effet cliniquement significatif sur l'exposition à la bédaquiline. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, les concentrations de la bédaquiline peuvent être augmentées en raison de l'altération de l'absorption, de la distribution et du métabolisme de la substance active secondaire au dysfonctionnement rénal. Comme la bédaquiline est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit significativement éliminée du plasma par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

- Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans à moins de 18 ans et pesant de 15 kg à moins de 30 kg, traités à la posologie recommandée en fonction du poids, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être de 152 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : - 54,3-313 microgrammes x heure/mL). Chez les patients pédiatriques pesant de 30 à 40 kg, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être plus élevée (moyenne 229 microgrammes x heure/mL ; intervalle de prédiction à 90 % : 68,0-484 microgrammes x heure/mL) en comparaison aux patients adultes. Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans à moins de 18 ans et pesant plus de 40 kg, traités à la posologie recommandée en fonction du poids, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être de 165 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : 51,2-350 microgrammes x heure/mL).
L'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 chez les adultes devrait être de 127 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : 39,7-249 microgrammes x heure/mL).

La pharmacocinétique de la bédaquiline chez des patients pédiatriques âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'a pas été établie.

- Patients âgés
Les données cliniques sur l'utilisation de la bédaquiline chez les patients atteints de tuberculose âgés de 65 ans et plus sont limitées (n = 2).

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux (âgés de 18 ans à 68 ans) traités par ce médicament, il n'a pas été montré que l'âge influençait la pharmacocinétique de la bédaquiline.

- Origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par ce médicament, l'exposition à la bédaquiline s'est révélée plus faible chez les patients d'origine ethnique noire que chez les patients d'autres origines. Cette faible exposition n'a pas été considérée comme cliniquement significative dans la mesure où, dans les essais cliniques, il n'a été observé aucune relation entre l'exposition à la bédaquiline et la réponse. De plus, dans les essais cliniques, les taux de réponse chez les patients ayant terminé la période de traitement par la bédaquiline étaient comparables entre les différentes origines ethniques.

- Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par ce médicament, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre l'exposition chez les hommes et l'exposition chez les femmes.

Les études de toxicologie chez l'animal ont été conduites avec une administration de bédaquiline allant jusqu'à 3 mois chez la souris, 6 mois chez le rat, et 9 mois chez le chien. L'exposition plasmatique à la bédaquiline (ASC) chez le rat et le chien a été similaire à celle observée chez l'Homme. La bédaquiline a été associée à des effets sur certains organes cibles, comprenant le système monocytaire-macrophagique (SMM), les muscles squelettiques, le foie, l'estomac, le pancréas et le muscle cardiaque. Toutes ces toxicités, hormis les effets sur le SMM, ont été surveillées cliniquement.
Dans le SMM de toutes les espèces, des macrophages chargés de pigment et/ou des macrophages spumeux ont également été observés dans différents tissus, coïncidant avec une phospholipidose.
L'importance de la phospholipidose chez l'Homme est inconnue. La plupart des changements observés se sont produits après une administration quotidienne prolongée et des augmentations consécutives des concentrations de la substance active dans le plasma et les tissus. Après l'arrêt du traitement, il a été constaté pour tous les signes de toxicité au moins une récupération partielle voire une bonne récupération.

Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, la bédaquiline utilisée aux fortes doses de 20 mg/kg/jour chez les mâles et 10 mg/kg/jour chez les femelles, n'a pas induit d'augmentation de l'incidence des tumeurs liées au traitement. Comparées aux expositions (ASC) observées chez les sujets atteints de TB-MDR dans les essais de phase II avec la bédaquiline, les expositions (ASC) obtenues chez le rat après administration de fortes doses étaient, pour la bédaquiline, identiques chez les mâles et 2 fois plus élevées chez les femelles, et pour M2, 3 fois plus élevées chez les mâles et 2 fois plus élevées chez les femelles.

Les tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont montré que la bédaquiline ne présentait aucun effet mutagène ou clastogène.

La bédaquiline n'a présenté aucun effet sur la fertilité lorsqu'elle a été évaluée chez des rats femelles.
Trois des 24 rats mâles traités avec de fortes doses de bédaquiline n'ont pas réussi à produire une descendance dans l'étude de fertilité. Une spermatogenèse normale et une quantité normale de spermatozoïdes dans les épidydimes ont été notés chez ces animaux. Aucune anomalie structurelle des testicules et des épidydimes n'a été observée après un maximum de 6 mois de traitement par la bédaquiline. Aucun effet pertinent lié à la bédaquiline sur le développement n'a été observé chez les rats et les lapins. L'exposition plasmatique correspondante (ASC) a été 2 fois plus élevée chez le rat que chez l'Homme. Chez le rat, dans une étude sur le développement pré et post-natal, aucun effet indésirable n'a été observé après une exposition plasmatique maternelle (ASC) similaire à l'Homme et une exposition de la progéniture 3 fois plus élevée que celle de l'Homme adulte. Le traitement maternel par la bédaquiline, quelle que soit la dose, n'a présenté aucun effet sur la maturation sexuelle, le développement comportemental, les performances d'accouplement, la fertilité ou la capacité de reproduction des animaux de génération F1. Des réductions du poids des jeunes rats ont été observées dans les groupes recevant de fortes doses lors de la période de lactation après exposition à la bédaquiline par ingestion de lait, sans être une conséquence de l'exposition in utero. Les concentrations de bédaquiline dans le lait étaient de 6 à 12 fois supérieures à la concentration maximale observée dans le plasma maternel.

Au cours d'une étude de toxicité chez le rat juvénile, la dose sans effet nocif observable (DSENO) était de 15 mg/kg/jour (dose maximale 45 mg/kg/jour) pour les observations d'inflammation diffuse et/ou de dégénérescence des muscles squelettiques (réversible), de l'oesophage (réversible) , de la langue (réversible), d'hypertrophie du foie (réversible) et de minéralisation rénale corticomédullaire (récupération partielle chez les mâles et aucune récupération chez les femelles dans les 8 semaines suivant la fin de de l'exposition). La DSENO correspond, respectivement, à une ASC24heures plasmatique de 13,1 et 35,6 microgrammes x heure/mL pour la bédaquiline (environ 0,7 x la dose clinique) et de 10,5 et 16,3 microgrammes x heure/mL pour le métabolite N-monodesméthyle de la bédaquiline (M2) chez les mâles et les femelles (environ 1,8 x la dose clinique).


* Evaluation du risque environnemental

Les études sur l'évaluation du risque environnemental ont montré que la bédaquiline présente un potentiel de persistance, de bioaccumulation et de toxicité pour l'environnement (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation").

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.


* Rétrocession

- Arrêté du 27 janvier 2017 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 31/01/2017).

Ce médicament est indiqué dans le cadre d'une association appropriée avec d'autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes et adolescents (âgés de 5 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg), lorsque l'utilisation d'un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d'intolérance
(Cf. rubriques rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques".).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles sur l'utilisation appropriée des antibactériens.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

La bédaquiline 20 mg comprimé peut également être administré par sonde nasogastrique (8 French ou plus), de la façon suivante :
. Disperser 5 comprimés ou moins dans 50 mL d'eau non gazeuse et bien mélanger. Le mélange doit être blanc à presque blanc, et peut présenter des particules visibles.
. Administrer immédiatement par sonde nasogastrique.
. Répéter avec d'autres comprimés jusqu'à obtenir la dose désirée.
. Rincer encore avec 25 ml d'eau afin de s'assurer qu'il ne reste aucun résidu de comprimé dans le matériel utilisé pour la préparation ou dans la sonde nasogastrique.

NB : le dosage 20 mg comprimé n'est pas disponible en France au 01/02/2022.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

La bédaquiline doit être prise par voie orale avec de la nourriture, car l'administration avec la nourriture augmente la biodisponibilité orale d'environ 2 fois (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Il existe un seul mode d'administration de bédaquiline 100 mg, comprimé et quatre possibilités d'administration différentes de bédaquiline 20 mg comprimé. Chaque mode d'administration nécessite de prendre la bédaquiline avec de la nourriture.


Bédaquiline 20 mg comprimés

- Administration des comprimés 20 mg à des patients capables d'avaler les comprimés intacts :
Le comprimé de bédaquiline 20 mg doit être avalé en entier ou en deux moitiés égales, séparées grâce à la barre de cassure fonctionnelle, avec de l'eau et de la nourriture.

- Administration des comprimés 20 mg à des patients incapables d'avaler les comprimés intacts :

Comprimés dispersés dans de l'eau et administrés avec une boisson ou un aliment mou
Pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés intacts, le comprimé de bédaquiline 20 mg, peut être dispersé dans de l'eau avant l'administration. Afin de faciliter l'administration, le mélange dispersé dans de l'eau peut être mélangé à nouveau à une boisson (par exemple de l'eau, un produit laitier, du jus de pomme, du jus d'orange, du jus de canneberge ou une boisson gazeuse) ou à un aliment mou (par exemple yaourt, compote de pommes, banane écrasée ou bouillie) comme indiqué ci-après :
. Disperser les comprimés dans de l'eau (au maximum 5 comprimés dans 5 ml d'eau) dans une tasse.
. Bien mélanger le contenu de la tasse jusqu'à ce que les comprimés soient complètement dispersés puis administrer immédiatement le contenu de la tasse par voie orale avec de la nourriture. Afin de faciliter l'administration, le mélange dispersé dans de l'eau peut être mélangé à nouveau, à au moins 5 ml de boisson ou 1 cuillerée à café d'aliment mou, puis administrer immédiatement le contenu de la tasse par voie orale.
. Si la dose totale nécessite plus de 5 comprimés, répéter les étapes de préparation ci-dessus avec le nombre approprié de comprimés supplémentaires jusqu'à obtenir la dose souhaitée.
. S'assurer qu'il ne reste aucun résidu de comprimé dans la tasse, rincer avec une boisson ou ajouter davantage d'aliment mou et administrer immédiatement le contenu de la tasse par voie orale.

Comprimés écrasés et mélangés avec des aliments mous
Le comprimé de bédaquiline 20 mg peut être écrasé et mélangé à des aliments mous (par exemple yaourt, compote de pommes, banane écrasée ou bouillie) immédiatement avant utilisation puis administré par voie orale. S'assurer qu'il ne reste aucun résidu de comprimé dans le récipient, rajouter de l'aliment mou et administrer immédiatement le contenu.

Se reporter à la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation" pour plus d'informations sur l'administration par sonde nasogastrique.


Bédaquiline 100 mg comprimés
Les comprimés de bédaquiline 100 mg doivent être avalés en entier avec de l'eau.


- En cas d'oubli
Le patient doit être informé de prendre ce médicament exactement comme il est prescrit, et ce pendant la durée totale de traitement.

En cas d'oubli d'une dose durant les deux premières semaines de traitement, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais doit poursuivre le schéma posologique habituel.

En cas d'oubli d'une dose à partir de la troisième semaine de traitement, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible puis reprendre le traitement à raison de trois fois par semaine. La dose totale de bédaquiline sur une période de 7 jours ne doit pas dépasser la dose hebdomadaire recommandée (avec au moins 24 heures entre chaque prise).

Le traitement par bédaquiline doit être arrêté si le patient présente :
· Une arythmie ventriculaire cliniquement significative
· Un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms (confirmé par un second électrocardiogramme).

La bédaquiline n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère et n'est pas recommandé dans cette population.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

La sécurité et l'efficacité de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline dans le traitement :
· de la tuberculose extra-pulmonaire (ex. système nerveux central, os)
· des infections dues à des espèces mycobactériennes autres que Mycobacterium tuberculosis
· de l'infection latente due à Mycobacterium tuberculosis

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline en association avec d'autres médicaments dans le traitement d'infection due à Mycobacterium tuberculosis sensible.

Des augmentations des transaminases ont été observées dans les essais cliniques lors de l'administration de bédaquiline avec le traitement de fond (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement étant donné que l'augmentation des enzymes hépatiques a été d'apparition lente et progressive au cours des 24 semaines. Il faut surveiller les symptômes et les examens de laboratoire (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine) avant traitement, tous les mois au cours du traitement et dès que nécessaire. Si les ASAT ou ALAT dépassent de 5 fois la limite supérieure de la normale, alors le traitement doit être revu et la bédaquiline et/ou tout autre médicament hépatotoxique associé doit être arrêté.
Pendant le traitement par bédaquiline, la prise de médicaments hépatotoxiques et d'alcool doit être évitée, particulièrement chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée.

Chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg, l'exposition moyenne devrait être supérieure à celle des patients adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Cela peut être associé à un risque accru d'allongement de l'intervalle QT ou d'hépatotoxicité.

Chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg, l'exposition moyenne devrait être supérieure à celle des patients adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Cela peut être associé à un risque accru d'allongement de l'intervalle QT ou d'hépatotoxicité.

La bédaquiline doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la bédaquiline doit être utilisée avec précaution (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la bédaquiline doit être utilisée avec précaution (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline dans le traitement :
. de la tuberculose extra-pulmonaire (ex. système nerveux central, os)
. des infections dues à des espèces mycobactériennes autres que Mycobacterium tuberculosis
. de l'infection latente due à Mycobacterium tuberculosis

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline en association avec d'autres médicaments dans le traitement d'infection due à Mycobacterium tuberculosis sensible.

- Résistance à la bédaquiline
La bédaquiline ne doit être utilisée que dans le cadre d'une association appropriée de médicaments dans le traitement de la TB-MDR conformément aux recommandations officielles, telles que celles de l'OMS, afin d'éviter l'apparition d'une résistance à la bédaquiline.

- Mortalité
Dans l'essai C208 sur 120 semaines, au cours duquel la bédaquiline a été administrée pendant 24 semaines en association avec un traitement de fond, un plus grand nombre de décès est survenu dans le groupe bédaquiline que dans le groupe placebo (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). La différence du nombre de décès est inexpliquée ; aucun lien de causalité avec le traitement par bédaquiline n'a pu être établi. Pour plus d'informations sur les décès dans l'essai C209, voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

- Tolérance cardiovasculaire
La bédaquiline prolonge l'intervalle QTc. Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l'initiation du traitement et au minimum tous les mois après le début du traitement par la bédaquiline. Les taux de potassium, calcium et magnésium sériques doivent être mesurés avant traitement et corrigés s'ils sont anormaux. Un contrôle des électrolytes doit être réalisé si un allongement de l'intervalle QT est détecté (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").

Lorsque la bédaquiline est co-administrée avec d'autres médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc (dont le délamanide et la lévofloxacine), un effet additif ou synergique sur l'allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu (Cf. rubrique "Interactions"). La prudence est recommandée lors de la co-prescription de la bédaquiline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Si la co-administration de ces médicaments avec la bédaquiline s'avère nécessaire, une surveillance clinique, incluant une évaluation régulière par des électrocardiogrammes, est recommandée.

En cas de nécessité de co-administrer la clofazimine et la bédaquiline, une surveillance clinique incluant une évaluation régulière par des électrocardiogrammes est recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

Il n'est pas recommandé, sauf si les bénéfices de la bédaquiline sont supérieurs aux risques éventuels, d'initier un traitement par bédaquiline chez les patients avec :
. une insuffisance cardiaque ;
. un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmé par un second électrocardiogramme) ;
. un antécédent personnel ou familial d'allongement congénital de l'intervalle QT ;
. un antécédent d'hypothyroïdisme ou un hypothyroïdisme en cours ;
. un antécédent de bradyarythmie ou une bradyarythmie en cours ;
. un antécédent de torsades de pointes ;
. une administration concomitante d'antibiotiques de la famille des fluoroquinolones présentant un risque d'allongement significatif de l'intervalle QT (ex. gatifloxacine, moxifloxacine et sparfloxacine) ;
. une hypokaliémie.

Le traitement par bédaquiline doit être arrêté si le patient présente :
. Une arythmie ventriculaire cliniquement significative
. Un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms (confirmé par un second électrocardiogramme).

Si une syncope survient, un électrocardiogramme doit être réalisé pour détecter un éventuel allongement de l'intervalle QT.

- Tolérance hépatique
Des augmentations des transaminases ou des élévations des aminotransférases accompagnées d'une bilirubine totale > ou = 2 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées dans les essais cliniques lors de l'administration de bédaquiline avec le traitement de fond (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement étant donné que l'augmentation des enzymes hépatiques a été d'apparition lente et progressive au cours des 24 semaines. Il faut surveiller les symptômes et les examens de laboratoire (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine) avant traitement, tous les mois au cours du traitement et dès que nécessaire. Si les ASAT ou ALAT dépassent de 5 fois la limite supérieure de la normale, alors le traitement doit être revu et la bédaquiline et/ou tout autre médicament hépatotoxique associé doit être arrêtée.
Pendant le traitement par bédaquiline, la prise de médicaments hépatotoxiques et d'alcool doit être évitée, particulièrement chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée.

- Patients pédiatriques
Chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg, l'exposition moyenne devrait être supérieure à celle des patients adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Cela peut être associé à un risque accru d'allongement de l'intervalle QT ou d'hépatotoxicité.

- Interactions avec d'autres médicaments

. Inducteurs du CYP3A4
La bédaquiline est métabolisée par le CYP3A4. La co-administration de la bédaquiline avec les médicaments qui induisent le CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la bédaquiline et réduire son effet thérapeutique. La co-administration de la bédaquiline avec les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 utilisés par voie systémique doit donc être évitée (Cf. rubrique "Interactions").

. Inhibiteurs du CYP3A4
La co-administration de la bédaquiline avec les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter l'exposition systémique à la bédaquiline, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables (Cf. rubrique "Interactions"). Par conséquent, la co-administration de la bédaquiline avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 utilisés par voie systémique pendant plus de 14 jours consécutifs doit être évitée. Si la co-administration est nécessaire, une surveillance plus fréquente par électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées.

- Patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité et l'efficacité de la bédaquiline co-administrée avec des antirétroviraux.

Les données cliniques sur l'efficacité de la bédaquiline chez des patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral (ARV) sont limitées. Les patients étudiés avaient tous des taux de cellules CD4+ supérieurs à 250 x 10puissance6 cellules/litre (N = 22 ; voir rubrique "Interactions").

- Intolérance au lactose et déficit en lactase
Bédaquiline 100 mg comprimés
Les comprimés de bédaquiline 100 mg médicament contiennent du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

* Grossesse

Les données sur l'utilisation de la bédaquiline chez la femme enceinte sont limitées. A des niveaux d'exposition cliniquement significatifs, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité de reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").
Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de la bédaquiline pendant la grossesse à moins que le bénéfice du traitement soit supérieur aux risques.

* Fertilité

Il n'existe pas de données disponibles chez l'Homme concernant l'effet de la bédaquiline sur la fertilité. Chez les rats femelles, il n'y a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité avec le traitement par la bédaquiline, cependant quelques effets ont été observés chez les rats mâles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si la bédaquiline ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Chez le rat femelle, les concentrations de bédaquiline dans le lait étaient 6 à 12 fois plus élevées que la concentration maximale observée dans le plasma maternel. Une diminution du poids de la progéniture a été notée dans les groupes ayant reçu une dose élevée durant la période de lactation (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

En raison des effets indésirables potentiels chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la bédaquiline, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

La bédaquiline peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients prenant de la bédaquiline et doivent être prises en compte lors de l'évaluation de la capacité d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (Cf. rubrique "Effets indésirables").