Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC24
* Mécanisme d'action
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1? qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des cellules tumorales du myélome multiple. La protéine CD38 est également exprimée à la surface d'autres types de cellules et de tissus à divers taux. La protéine CD38 a de multiples fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Daratumumab a démontré provoquer une puissante inhibition de la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant le CD38. D'après les études in vitro, daratumumab peut utiliser de multiples fonctions effectrices qui conduisent à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales par une cytotoxicité dépendante du complément, une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSCs), de cellules T régulatrices (CD38+Tregs) et de cellules B (CD38+Bregs) sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab.
Daratumumab induit l'apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le fragment Fc. De plus, daratumumab module l'activité enzymatique du CD38, en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence de ces effets observés in vitro dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne sont pas clairement connues.
* Effets pharmacodynamiques
- Numération des cellules NK (natural killer) et des cellules T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération et du pourcentage des cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées avec le traitement par daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK ou la cinétique de diminution des cellules NK et la réponse clinique.
Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont aussi connues pour exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives de la numération des cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes ont été observés avec le traitement par daratumumab dans le sang périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a démontré que la clonalité des cellules T augmentait avec le traitement par daratumumab, indiquant des effets immunomodulateurs qui peuvent contribuer à la réponse clinique.
- Immunogénicité
Des patients (n = 199) ont été évalués à de multiples temps du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement pour rechercher l'apparition d'anticorps anti-médicaments dirigés contre daratumumab. Après le début du traitement par daratumumab, aucun des patients n'a présenté de résultat positif au test de recherche des anticorps anti-daratumumab.
Cependant, la méthode employée a des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées du daratumumab. Par conséquent, l'incidence d'apparition d'anticorps pourrait ne pas être déterminée de manière fiable.
* Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité cliniques de daratumumab pour le traitement des patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont été démontrées dans deux études en ouvert.
Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de daratumumab jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle allant de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de 75 ans et plus, 49 % étaient de sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en médiane 5 lignes de traitement antérieures. Quatre-vingt pourcent des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À l'inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95 % étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur (IMiD), 77 % étaient réfractaires aux agents alkylants, 63 % étaient réfractaires au pomalidomide et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Les résultats d'efficacité de l'analyse intérmediaire pré-programmée, basés sur l'évaluation d'un comité de revue indépendant, sont présentés ci-dessous.
Résultats d'efficacité de l'étude MMY2002 évalués par le comité de revue indépendant
- Critère d'efficacité : Taux de réponse globale (1) (ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] / IC à 95 % (%)
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 31 (29,2) / (20,8, 38,9)
- Critère d'efficacité : Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 3 (2,8)
- Critère d'efficacité : Réponse complète (RC) [n]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 0
- Critère d'efficacité : Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 10 (9,4)
- Critère d'efficacité : Réponse partielle (RP) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 18 (17,0)
- Critère d'efficacité : Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 36 (34,0)
- Critère d'efficacité : Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 7,4 (5,5, NE)
- Critère d'efficacité : Délai médian pour obtenir une réponse [mois (intervalle)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 1 (0,9 ; 5,6)
(1) critère principal d'évaluation de l'efficacité (critères de l'"International Myeloma Working Group")
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) de l'étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la survie globale médiane était de 17,5 mois (IC à 95% :13,7, non estimable).
Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de daratumumab jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle allant de 44 à 76 ans), 64 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu en médiane 4 lignes de traitement antérieures. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le pomalidomide (36 %) et le carfilzomib (19 %). À l'inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 60 % étaient réfractaires aux agents alkylants, 36 % étaient réfractaires au pomalidomide et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Une analyse intermédiaire pré-programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de réponse était de 1 mois (intervalle allant de 0,5 à 3,2 mois). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 5,6 mois, non évaluable).
Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte (IC à 95% : 19,9 mois ; non estimable), 74% des sujets étant toujours en vie.
* Electrophysiologie cardiaque
Daratumumab, étant une grande protéine, il a une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après la perfusion du daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure dans l'intervalle QTcF moyen (c.à.d supérieure à 20 ms) à la Cmax de daratumumab.