Classe pharmacothérapeutique : autres analgésiques et antipyrétiques. Code ATC : N02BG09.

(N : système nerveux central)


* Effets pharmacodynamiques

La vapeur de méthoxyflurane inhalée produit un effet antalgique à de faibles concentrations. Après administration de méthoxyflurane, une somnolence peut apparaître. Pendant l'administration de méthoxyflurane, le rythme cardiaque est généralement régulier. Le méthoxyflurane provoque une sensibilisation minime du myocarde à l'adrénaline. A dose antalgique thérapeutique, le soulagement de la douleur peut entrainer une baisse de la pression artérielle. Cette baisse peut être accompagnée d'une bradycardie.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de PENTHROX ont été démontrées dans MEOF-001, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée versus placebo dans le traitement des douleurs aiguës chez des patients présentant un traumatisme mineur admis dans un service d'urgence. 300 patients ont été inclus (149 ont reçu du méthoxyflurane et 149 ont reçu un placebo selon un ratio 1:1). Les patients étaient éligibles pour l'étude lorsqu'ils avaient un score de douleur compris entre = 4 et = 7 sur l'échelle d'évaluation numérique. Les scores moyens de douleur (Echelle Visuelle Analogique - EVA) observés à l'inclusion étaient similaires dans le groupe méthoxyflurane (64,8) et dans le groupe placebo (64,0). Le critère principal d'efficacité, la variation moyenne de la douleur estimée par l'EVA entre la valeur initiale et à 5, 10, 15 et 20 minutes, était supérieure dans le groupe méthoxyflurane (-23,1, -28,9, -34,0 et -35,0 respectivement) par rapport au groupe placebo (-11,3, -14,8, -15,5 et -19,0 respectivement). Dans l'ensemble, il existait une différence hautement significative entre le groupe méthoxyflurane et le groupe placebo (effet thérapeutique estimé : -15,1 ; 95 % IC -19,2 à -11,0 ; p < 0,0001). L'effet thérapeutique maximal a été observé à 15 minutes (effet thérapeutique estimé à -18,5). Une analyse a été effectuée dans laquelle un répondeur était défini comme un patient bénéficiant d'une amélioration minimale de 30 % à partir de la valeur initiale de l'EVA. Les résultats de cette analyse ont indiqué que le pourcentage de répondeurs à 5, 10, 15 et 20 minutes était significativement plus élevé dans le groupe méthoxyflurane (51,0 %, 57,7 %, 63,8 %, 63,8 %) par rapport au groupe placebo (23,5 %, 30,9 %, 33,6 %, 37,6 %), avec un p<0,0001 à chaque intervalle de temps. Un total de 126 patients (84,6 %) dans le groupe méthoxyflurane a ressenti un début de soulagement de la douleur après 1-10 inhalations comparé à 76 patients (51 %) dans le groupe placebo.

* Absorption

Les coefficients de partage du méthoxyflurane sont les suivants :
- coefficient eau/gaz : 4,5
- coefficient sang/gaz : 13
- coefficient huile/gaz : 825

Le méthoxyflurane pénètre dans les poumons sous forme de vapeur et est rapidement transporté dans le sang ; le délai d'action antalgique est donc rapide. Dans une étude pharmacocinétique sur des volontaires sains, les courbes de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps ont montré une augmentation extrêmement rapide des concentrations de méthoxyflurane dans le plasma. Après inhalation intermittente pendant une heure d'une dose unique de 3 mL de méthoxyflurane, le profil artériel est démontré par une tmax à 0,25 heure (plage 0,08-0,75 heure), une Cmax de 32,39 microgrammes/mL (ET 13,546 microgrammes/mL, CV 41,8 %) et une ASC de 28,95 h.microgrammes/mL (plage de 12,3-52,6 h.microgrammes/mL).


* Distribution

Le coefficient huile/gaz du méthoxyflurane est élevé, d'où une forte lipophilie du méthoxyflurane. Le méthoxyflurane a une grande propension à diffuser dans les tissus adipeux dans lesquels il forme un réservoir à partir duquel il est libéré lentement pendant plusieurs jours.


* Biotransformation

Le corps humain métabolise le méthoxyflurane. Le méthoxyflurane est métabolisé par déchloration et O-déméthylation dans le foie, par l'intermédiaire des enzymes CYP 450, en particulier CYP 2E1, CYP 2B6 et CYP 2A6. Le méthoxyflurane est métabolisé en ions fluorures libres, en acide oxalique, en acide difluorométhoxyacétique et en acide dichloroacétique. Les ions fluorures libres et l'acide oxalique peuvent tous les deux provoquer des lésions rénales à des concentrations supérieures à celles obtenues par l'administration d'une dose antalgique unique. Le méthoxyflurane est plus susceptible de se métaboliser que d'autres éthers méthyléthyliques halogénés et possède une plus grande propension à se diffuser dans les tissus adipeux. Ainsi, le méthoxyflurane est lentement relargué à partir de ce réservoir pendant plusieurs jours sous une forme disponible pour une biotransformation.


* Élimination

Dans l'étude pharmacocinétique réalisée sur des volontaires sains ayant inhalé 3 mL de méthoxyflurane pendant une heure, on a observé un pic précoce des courbes de concentration plasmatique artérielle et veineuse en fonction du temps de méthoxyflurane, suivi de son élimination rapide du plasma, les concentrations de méthoxyflurane veineuses revenant à leur niveau de référence dans les 24 heures suivant l'administration. Les concentrations artérielles et veineuses des métabolites, des dérivés inorganiques fluorés ont augmenté moins rapidement que celles du méthoxyflurane (tmax médian de 1,5 heure) et ces substances ont été progressivement éliminées du plasma, des concentrations importantes ayant été mesurées dans le plasma veineux 48 heures après l'administration du méthoxyflurane. Après inhalation intermittente pendant une heure d'une dose unique de 3 mL de méthoxyflurane, la demi-vie médiane veineuse du méthoxyflurane est de 3,16 heures (plage de 1,06-7,89 heures) ; celle des dérivés inorganiques fluorés est de 33,30 heures (plage de 23,50-51,20 heures). Les profils pharmacocinétiques pour le méthoxyflurane et pour les dérivés inorganiques fluorés ont affiché une variabilité inter-sujets élevée.

Environ 60 % du méthoxyflurane absorbé est excrété dans l'urine sous forme de dérivé organique fluoré, de fluorure et d'acide oxalique. Le reste est expiré sous forme inchangée ou sous forme de dioxyde de carbone. Des concentrations sanguines de fluorure plus élevées et plus précoces peuvent être atteintes chez les personnes obèses comparées aux personnes non obèses, ainsi que chez les personnes âgées.

* Génotoxicité et cancérogenicité

Le methoxyflurane n'est pas considéré comme étant mutagène comme indiqué dans l'études d'Ames in vitro et l'étude du micronucleus chez le rat in vivo.

Il n'existe pas de preuve claire que le méthoxyflurane ait des propriétés cancérigènes. Par ailleurs, ce risque potentiel est réduit par le fait que ce médicament est destiné à être administré en une seule fois ou de manière intermittente sur une brève période.


* Reprotoxicité et toxicité développementale

Le méthoxyflurane n'affecte pas les spermatozoïdes chez la souris. Dans des études chez la souris et le rat, le méthoxyflurane a traversé le placenta cependant sans démontrer de propriétés embryotoxique ou tératogène. Toutefois, un retard du développement fœtal (diminutions du poids du fœtus et de l'ossification) a été observé après l'administration de doses répétées pendant 9 jours. La dose sans effet nocif observé (DSENO, ou NOAEL en anglais) du développement embryo-fœtal était de 0,006 % (104 mg/kg) - 4 h/jour chez les souris et proche de 0,01 % (245 mg/kg) - 8 h/jour chez les rats. Les DSENOs déterminées chez la souris et chez le rat correspondent à une marge de 1 à 2 fois sur une base de calcul en mg/kg et de 0,1 à 0,3 fois sur une base de calcul en mg/m2 par rapport à la dose clinique maximale proposée. Étant donné que ce médicament n'est pas prévu pour une utilisation quotidienne, le risque de développement fœtal retardé est considéré comme étant très faible.

Des études publiées sur les animaux (y compris les primates) à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée démontrent que l'utilisation d'agents anesthésiques pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement, qui peut être associée à des déficiences cognitives prolongées. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue.


* Effets rénaux et hépatiques

L'administration continue de doses anesthésiques élevées de méthoxyflurane à des rats a été associée à une nécrose tubulaire rénale et à un gonflement mitochondrial. Une administration intermittente répétée ou continue, de concentrations sub-anesthésiques de méthoxyflurane a été associée à des modifications hépatiques limitées et généralement réversibles (stéatose hépatique, augmentation des ALAT/ASAT) chez plusieurs espèces.

Après 6 heures d'inhalation continue de méthoxyflurane pendant 14 jours consécutifs chez le rat, les reins ont été limités à une vacuolisation minimale des tubules corticaux et dans le foie, il y a eu une expansion de vacuolisation centrilobulaire minimale/légère du cytoplasme (hépatocytes centrilobulaires) donnant au cytoplasme une apparence mousseuse.

Après 90 minutes d'inhalation continue de méthoxyflurane pendant 14 jours consécutifs chez le chien, aucune anomalie rénale saillante n'a été notée et dans le foie, il y a eu une accumulation minimale / légère de glycogène centrilobulaire.

Des DSENO (ou NOAEL en anglais) de 396 mg/kg et 153 mg/kg ont été rapportés respectivement chez le rat et le chien pour les études ci-dessus. Les DSENO chez le rat et le chien représentent une marge d'exposition de 0,3 fois sur la base des données d'ASC et une marge d'exposition de 0,2 fois sur la base des valeurs de Cmax par rapport à la dose clinique maximale proposée de 6 mL en un jour. Ces effets rénaux et hépatiques ont cependant été observés avec des administrations prolongées et répétées sur 14 jours et les expositions totales sont supérieures à celles anticipées par une utilisation clinique normale du produit.