Classe pharmacothérapeutique : autres analgésiques et antipyrétiques. Code ATC : N02BG09.

(N : système nerveux central)


* Effets pharmacodynamiques

La vapeur de méthoxyflurane inhalée produit un effet antalgique à de faibles concentrations. Après administration de méthoxyflurane, une somnolence peut apparaître. Pendant l'administration de méthoxyflurane, le rythme cardiaque est généralement régulier. Le méthoxyflurane provoque une sensibilisation minime du myocarde à l'adrénaline. A dose antalgique thérapeutique, le soulagement de la douleur peut entrainer une baisse de la pression artérielle. Cette baisse peut être accompagnée d'une bradycardie.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de PENTHROX ont été démontrées dans MEOF-001, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée versus placebo dans le traitement des douleurs aiguës chez des patients présentant un traumatisme mineur admis dans un service d'urgence. 300 patients ont été inclus (149 ont reçu du méthoxyflurane et 149 ont reçu un placebo selon un ratio 1:1). Les patients étaient éligibles pour l'étude lorsqu'ils avaient un score de douleur compris entre = 4 et = 7 sur l'échelle d'évaluation numérique. Les scores moyens de douleur (Echelle Visuelle Analogique - EVA) observés à l'inclusion étaient similaires dans le groupe méthoxyflurane (64,8) et dans le groupe placebo (64,0). Le critère principal d'efficacité, la variation moyenne de la douleur estimée par l'EVA entre la valeur initiale et à 5, 10, 15 et 20 minutes, était supérieure dans le groupe méthoxyflurane (-23,1, -28,9, -34,0 et -35,0 respectivement) par rapport au groupe placebo (-11,3, -14,8, -15,5 et -19,0 respectivement). Dans l'ensemble, il existait une différence hautement significative entre le groupe méthoxyflurane et le groupe placebo (effet thérapeutique estimé : -15,1 ; 95 % IC -19,2 à -11,0 ; p < 0,0001). L'effet thérapeutique maximal a été observé à 15 minutes (effet thérapeutique estimé à -18,5). Une analyse a été effectuée dans laquelle un répondeur était défini comme un patient bénéficiant d'une amélioration minimale de 30 % à partir de la valeur initiale de l'EVA. Les résultats de cette analyse ont indiqué que le pourcentage de répondeurs à 5, 10, 15 et 20 minutes était significativement plus élevé dans le groupe méthoxyflurane (51,0 %, 57,7 %, 63,8 %, 63,8 %) par rapport au groupe placebo (23,5 %, 30,9 %, 33,6 %, 37,6 %), avec un p<0,0001 à chaque intervalle de temps. Un total de 126 patients (84,6 %) dans le groupe méthoxyflurane a ressenti un début de soulagement de la douleur après 1-10 inhalations comparé à 76 patients (51 %) dans le groupe placebo.

* Absorption

Les coefficients de partage du méthoxyflurane sont les suivants :
- coefficient eau/gaz : 4,5
- coefficient sang/gaz : 13
- coefficient huile/gaz : 825

Le méthoxyflurane pénètre dans les poumons sous forme de vapeur et est rapidement transporté dans le sang ; le délai d'action antalgique est donc rapide. Dans une étude pharmacocinétique sur des volontaires sains, les courbes de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps ont montré une augmentation extrêmement rapide des concentrations de méthoxyflurane dans le plasma. Après inhalation intermittente pendant une heure d'une dose unique de 3 mL de méthoxyflurane, le profil artériel est démontré par une tmax à 0,25 heure (plage 0,08-0,75 heure), une Cmax de 32,39 microgrammes/mL (ET 13,546 microgrammes/mL, CV 41,8 %) et une ASC de 28,95 h.microgrammes/mL (plage de 12,3-52,6 h.microgrammes/mL).


* Distribution

Le coefficient huile/gaz du méthoxyflurane est élevé, d'où une forte lipophilie du méthoxyflurane. Le méthoxyflurane a une grande propension à diffuser dans les tissus adipeux dans lesquels il forme un réservoir à partir duquel il est libéré lentement pendant plusieurs jours.


* Biotransformation

Le corps humain métabolise le méthoxyflurane. Le méthoxyflurane est métabolisé par déchloration et O-déméthylation dans le foie, par l'intermédiaire des enzymes CYP 450, en particulier CYP 2E1, CYP 2B6 et CYP 2A6. Le méthoxyflurane est métabolisé en ions fluorures libres, en acide oxalique, en acide difluorométhoxyacétique et en acide dichloroacétique. Les ions fluorures libres et l'acide oxalique peuvent tous les deux provoquer des lésions rénales à des concentrations supérieures à celles obtenues par l'administration d'une dose antalgique unique. Le méthoxyflurane est plus susceptible de se métaboliser que d'autres éthers méthyléthyliques halogénés et possède une plus grande propension à se diffuser dans les tissus adipeux. Ainsi, le méthoxyflurane est lentement relargué à partir de ce réservoir pendant plusieurs jours sous une forme disponible pour une biotransformation.


* Élimination

Dans l'étude pharmacocinétique réalisée sur des volontaires sains ayant inhalé 3 mL de méthoxyflurane pendant une heure, on a observé un pic précoce des courbes de concentration plasmatique artérielle et veineuse en fonction du temps de méthoxyflurane, suivi de son élimination rapide du plasma, les concentrations de méthoxyflurane veineuses revenant à leur niveau de référence dans les 24 heures suivant l'administration. Les concentrations artérielles et veineuses des métabolites, des dérivés inorganiques fluorés ont augmenté moins rapidement que celles du méthoxyflurane (tmax médian de 1,5 heure) et ces substances ont été progressivement éliminées du plasma, des concentrations importantes ayant été mesurées dans le plasma veineux 48 heures après l'administration du méthoxyflurane. Après inhalation intermittente pendant une heure d'une dose unique de 3 mL de méthoxyflurane, la demi-vie médiane veineuse du méthoxyflurane est de 3,16 heures (plage de 1,06-7,89 heures) ; celle des dérivés inorganiques fluorés est de 33,30 heures (plage de 23,50-51,20 heures). Les profils pharmacocinétiques pour le méthoxyflurane et pour les dérivés inorganiques fluorés ont affiché une variabilité inter-sujets élevée.

Environ 60 % du méthoxyflurane absorbé est excrété dans l'urine sous forme de dérivé organique fluoré, de fluorure et d'acide oxalique. Le reste est expiré sous forme inchangée ou sous forme de dioxyde de carbone. Des concentrations sanguines de fluorure plus élevées et plus précoces peuvent être atteintes chez les personnes obèses comparées aux personnes non obèses, ainsi que chez les personnes âgées.

* Génotoxicité et cancérogenicité

Le methoxyflurane n'est pas considéré comme étant mutagène comme indiqué dans l'études d'Ames in vitro et l'étude du micronucleus chez le rat in vivo.

Il n'existe pas de preuve claire que le méthoxyflurane ait des propriétés cancérigènes. Par ailleurs, ce risque potentiel est réduit par le fait que ce médicament est destiné à être administré en une seule fois ou de manière intermittente sur une brève période.


* Reprotoxicité et toxicité développementale

Le méthoxyflurane n'affecte pas les spermatozoïdes chez la souris. Dans des études chez la souris et le rat, le méthoxyflurane a traversé le placenta cependant sans démontrer de propriétés embryotoxique ou tératogène. Toutefois, un retard du développement fœtal (diminutions du poids du fœtus et de l'ossification) a été observé après l'administration de doses répétées pendant 9 jours. La dose sans effet nocif observé (DSENO, ou NOAEL en anglais) du développement embryo-fœtal était de 0,006 % (104 mg/kg) - 4 h/jour chez les souris et proche de 0,01 % (245 mg/kg) - 8 h/jour chez les rats. Les DSENOs déterminées chez la souris et chez le rat correspondent à une marge de 1 à 2 fois sur une base de calcul en mg/kg et de 0,1 à 0,3 fois sur une base de calcul en mg/m2 par rapport à la dose clinique maximale proposée. Étant donné que ce médicament n'est pas prévu pour une utilisation quotidienne, le risque de développement fœtal retardé est considéré comme étant très faible.

Des études publiées sur les animaux (y compris les primates) à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée démontrent que l'utilisation d'agents anesthésiques pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement, qui peut être associée à des déficiences cognitives prolongées. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue.


* Effets rénaux et hépatiques

L'administration continue de doses anesthésiques élevées de méthoxyflurane à des rats a été associée à une nécrose tubulaire rénale et à un gonflement mitochondrial. Une administration intermittente répétée ou continue, de concentrations sub-anesthésiques de méthoxyflurane a été associée à des modifications hépatiques limitées et généralement réversibles (stéatose hépatique, augmentation des ALAT/ASAT) chez plusieurs espèces.

Après 6 heures d'inhalation continue de méthoxyflurane pendant 14 jours consécutifs chez le rat, les reins ont été limités à une vacuolisation minimale des tubules corticaux et dans le foie, il y a eu une expansion de vacuolisation centrilobulaire minimale/légère du cytoplasme (hépatocytes centrilobulaires) donnant au cytoplasme une apparence mousseuse.

Après 90 minutes d'inhalation continue de méthoxyflurane pendant 14 jours consécutifs chez le chien, aucune anomalie rénale saillante n'a été notée et dans le foie, il y a eu une accumulation minimale / légère de glycogène centrilobulaire.

Des DSENO (ou NOAEL en anglais) de 396 mg/kg et 153 mg/kg ont été rapportés respectivement chez le rat et le chien pour les études ci-dessus. Les DSENO chez le rat et le chien représentent une marge d'exposition de 0,3 fois sur la base des données d'ASC et une marge d'exposition de 0,2 fois sur la base des valeurs de Cmax par rapport à la dose clinique maximale proposée de 6 mL en un jour. Ces effets rénaux et hépatiques ont cependant été observés avec des administrations prolongées et répétées sur 14 jours et les expositions totales sont supérieures à celles anticipées par une utilisation clinique normale du produit.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament réservé à l’usage professionnel.

Soulagement d'urgence des douleurs modérées à sévères associées à un traumatisme chez des patients adultes conscients.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Après le remplissage de l'inhalateur, rebouchez le flacon de ce médicament. Mettez l'inhalateur et le flacon usagés de ce médicament dans le sac en plastique fourni, fermez-le et éliminez-les conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Administration par inhalation.

Les instructions pour la préparation de l'inhalateur et pour la bonne administration sont présentées ci-dessous.

1. Vérifiez que la chambre de Charbon Actif (CA) est insérée dans l'orifice du diffuseur sur le haut de l'inhalateur.

2. Dévissez le bouchon du flacon à la main. Vous pouvez également utiliser la base de l'inhalateur pour desserrer le bouchon en effectuant un demi-tour. A la main, séparez l'inhalateur du flacon et enlevez le bouchon.

3. Inclinez l'inhalateur à 45° et versez la totalité du flacon dans la base de l'inhalateur tout en le faisant tourner.

4. Mettez la dragonne autour du poignet du patient. Le patient inspire et expire ce médicament à travers l'embout buccal de l'inhalateur pour obtenir un effet antalgique. Les premières inspirations doivent être légères puis le patient peut respirer normalement à travers l'inhalateur.

5. Le patient expire dans l'inhalateur. La vapeur expirée passe à travers la chambre de Charbon Actif pour adsorber le méthoxyflurane expiré.

6. Si un effet antalgique plus puissant est nécessaire, le patient peut boucher avec son doigt l'orifice du diffuseur sur la chambre de Charbon Actif, pendant l'inspiration.

7. Si le soulagement de la douleur doit continuer après l'utilisation d'un flacon de 3 mL, utilisez un deuxième flacon si disponible. Vous pouvez également utiliser un second flacon d'un nouveau dispositif. Utiliser alors de la même manière que le premier flacon selon les étapes 2 et 3 décrites précédemment.
Il n'est pas nécessaire d'enlever la chambre de charbon actif. Mettez le flacon utilisé dans le sac plastique mis à disposition.

8. Il doit être indiqué au patient d'inhaler de façon intermittente pour atteindre une antalgie adéquate. Une inhalation continue réduira la durée d'utilisation. La dose minimale efficace pour obtenir l'antalgie doit être administrée.

9. Remettez le bouchon sur le flacon de ce médicament. Mettez l'inhalateur et le flacon usagé dans le sac en plastique fermé hermétiquement et jetez-le conformément à la réglementation en vigueur (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation").

Médecins, infirmier(ière), ambulancier et toutes personnes formées à l'administration de ce médicament doivent fournir et expliquer la notice d'information du produit au patient.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'utilisation en tant qu'agent anesthésique.

Antécédents de signes de lésions hépatiques après utilisation de méthoxyflurane ou après une anesthésie par un hydrocarbure halogéné.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

En raison de la dose totale contenue dans ce médicament et de la durée du soulagement de la douleur, ce médicament n'est pas approprié au soulagement des accès douloureux paroxystiques et des exacerbations des douleurs chroniques.

Ce médicament n'est pas non plus approprié au soulagement des douleurs associées à des épisodes traumatiques répétés et rapprochés chez un même patient.

- Utilisation en tant qu'agent anesthésique.

- Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre anesthésique fluoré ou à tout autre excipient mentionné à la rubrique "Composition".

- Hyperthermie maligne : hyperthermie maligne connue ou prédisposition génétique du patient.

- Antécédents d'effets indésirables graves du patient ou dans sa famille après administration d'anesthésiques inhalés.

- Antécédents de signes de lésions hépatiques après utilisation de méthoxyflurane ou après une anesthésie par un hydrocarbure halogéné.

- Atteinte rénale cliniquement significative.

- Altération du niveau de conscience quelle qu'en soit la cause, y compris traumatisme crânien, consommation de drogues ou d'alcool.

- Evidence clinique d'une instabilité cardiovasculaire.

- Evidence clinique d'une dépression respiratoire.

Le risque étant potentiellement plus élevé chez les personnes âgées souffrant d'hypotension et de bradycardie, l'utilisation doit être prudente dans cette tranche d'âge en raison d'une possible diminution de la pression artérielle.

L'auto-administration de méthoxyflurane aux doses antalgiques sera limitée par l'apparition d'effets sur le SNC, comme la sédation.
De plus, les effets sur le SNC peuvent être un facteur de risque d'abus.

* Troubles rénaux

Afin d'assurer un usage analgésique de ce médicament en toute sécurité, les précautions suivantes doivent être prises :
- Utilisez la plus faible dose efficace pour soulager la douleur
- Utilisez avec précaution chez les personnes âgées et les patients ayant des facteurs de risque de maladies rénales
- Utilisez avec prudence chez les patients ayant un état clinique qui prédisposerait à une lésion rénale.

Le méthoxyflurane provoque une néphrotoxicité importante à des doses élevées. La néphrotoxicité serait associée aux ions fluorures inorganiques, produits de la dégradation métabolique. Lorsqu'administré comme indiqué dans son indication analgésique, une dose unique de 3 mL de methoxyflurane produit une concentration sérique en ions fluorures inorganiques inférieure à 10 micromol/L. Par le passé, lorsque le méthoxyflurane était utilisé comme agent anesthésique, il a été démontré que la toxicité était associée à une concentration sérique d'ions fluorures inorganiques supérieure à 40 micromol/L.

Cette néphrotoxicité est également corrélée au taux de métabolisation. Par conséquent, les facteurs qui augmentent le taux de métabolisation, tels que les médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, ou des variations génétiques présentes dans des sous-groupes de patients métaboliseurs rapides, peuvent augmenter le risque de toxicité du méthoxyflurane (Cf. rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").


* Troubles hépatiques

Le méthoxyflurane est métabolisé par le foie ; par conséquent une exposition accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique peut provoquer une toxicité. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de signes de lésions hépatiques suite à une utilisation de méthoxyflurane ou à une anesthésie par hydrocarbure halogéné (Cf. rubrique "Contre-indications"). Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies hépatiques sous-jacentes ou des risques de dysfonctionnement hépatique (tels que les inducteurs enzymatiques - voir également rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").

Il a été rapporté que des antécédents d'exposition aux anesthésiques halogénés (y compris au méthoxyflurane quand il était autrefois utilisé comme agent anesthésique), pouvaient augmenter le risque de lésion hépatique, en particulier si l'intervalle est inférieur à 3 mois.

Une évaluation clinique méticuleuse est nécessaire lorsque ce médicament doit être utilisé plus fréquemment qu'une fois tous les 3 mois.


* Dépression du système cardiovasculaire / Patients âgés

Les effets potentiels sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque sont des effets de classe connus de doses élevées de méthoxyflurane utilisées en anesthésie, et d'autres anesthésiques. Ces effets ne semblent pas être significatifs aux doses antalgiques. Suite à l'administration de méthoxyflurane en tant qu'antalgique, il n'y a pas de tendance particulière de modifications de la pression artérielle systolique quel que soit le groupe d'âge. Toutefois, le risque étant potentiellement plus élevé chez les personnes âgées souffrant d'hypotension et de bradycardie, l'utilisation doit être prudente dans cette tranche d'âge en raison d'une possible diminution de la pression artérielle.


* Effets sur le système nerveux central

Les effets pharmacodynamiques secondaires y compris les effets potentiels sur le Système Nerveux Central (SNC) comme la sédation, l'euphorie, l'amnésie, la capacité de concentration, l'altération de la coordination sensitivo-motrice et les changements d'humeur sont également des effets de classe connus. L'auto-administration de méthoxyflurane aux doses antalgiques sera limitée par l'apparition d'effets sur le SNC, comme la sédation. Bien que la possibilité d'effets sur le SNC peut être considéré comme un facteur de risque d'abus potentiel, les cas rapportés sont très rares dans l'utilisation post-commercialisation.


* Utilisation fréquente et répétée

En raison de la dose totale contenue dans ce médicament (Cf. rubrique "Posologie") et de la durée du soulagement de la douleur, ce médicament n'est pas approprié au soulagement des accès douloureux paroxystiques et des exacerbations des douleurs chroniques. Ce médicament n'est pas non plus approprié au soulagement des douleurs associées à des épisodes traumatiques répétés et rapprochés chez un même patient.


* Hydroxytoluène butylé E321

Ce médicament contient un excipient stabilisant appelé hydroxytoluène butylé (E321). L'hydroxytoluène butylé peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses (Cf. rubrique "Composition").


* Exposition professionnelle

Les professionnels de santé régulièrement exposés aux patients utilisant des inhalateurs doivent être informés de toute recommandation pertinente en matière de santé et sécurité au travail, concernant l'utilisation d'agents d'inhalation. Afin de réduire l'exposition professionnelle au méthoxyflurane, l'inhalateur doit toujours être utilisé avec la chambre de Charbon Actif qui adsorbe le méthoxyflurane expiré. Des utilisations répétées de l'inhalateur sans la chambre de Charbon Actif engendrent un risque supplémentaire. Une élévation des enzymes hépatiques, de l'urée et de l'acide urique dans le sang a été rapportée au sein du personnel des services de maternité, dans les salles d'accouchement où le méthoxyflurane était autrefois utilisé au cours du travail et de l'accouchement.

Des réactions sans gravité et à caractère transitoire telles que sensations vertigineuses, céphalées, nausées ou malaises, ainsi que des réactions d'hypersensibilité au méthoxyflurane ou à d'autres ingrédients ont été rapportées chez des professionnels de santé exposés à ce médicament . Les mesures des niveaux d'exposition au méthoxyflurane réalisées sur le personnel hospitalier ont montré des niveaux nettement inférieurs à ceux associés à une néphrotoxicité.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique").

Lorsque le méthoxyflurane était utilisé dans l'antalgie obstétricale chez les femmes enceintes, un seul cas de dépression respratoire néonatale, associé à une concentration élevée de méthoxyflurane fœtale, avait été rapporté. Toutefois, lorsque de faibles concentrations étaient administrées ou lorsque des concentrations plus élevées étaient administrées sur de courtes durées, conformément à la posologie recommandée, il avait été observé que le méthoxyflurane a peu d'effet sur le fœtus. Parmi toutes les études finalisées en antalgie obstétricale, aucune complication fœtale imputée à l'utilisation antalgique de méthoxyflurane n'avait été signalée chez les mères.

Comme pour tous les médicaments, le méthoxyflurane doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre.

* Fertilité

Aucune donnée clinique concernant les effets du méthoxyflurane sur la fertilité n'est disponible. Des données limitées issues d'études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la morphologie du sperme.

Les données sur l'excrétion de méthoxyflurane dans le lait maternel sont insuffisantes. L'administration du méthoxyflurane doit être réalisée avec prudence chez la femme qui allaite.

Ce médicament pourrait avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Vertiges, somnolence et endormissement peuvent se manifester à la suite de l'administration de méthoxyflurane (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ni utiliser de machines s'ils se sentent endormis ou étourdis.