Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC proposé : non encore attribué.


* Mécanisme d'action

Inotuzumab ozogamicin est un médicament composé d'un anticorps ciblant le CD22 conjugué à une molécule cytotoxique (ADC - Antibody Drug Conjugate). Inotuzumab est une immunoglobuline humanisée de classe G sous-type 4 (IgG4) reconaissant le CD22 humain. La N-acétyl-gamma-calichéamicine, molécule de petite taille, est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. La N-acétyl-gamma-calichéamicine est fixée de façon covalente à l'anticorps par un lien clivable dans des conditions de pH acide. Le lien de covalence est composé de l'acide 4-(4'-acétylphénoxy)-butanoïque (AcBut) et de l'hydrazide du 3-méthyl-3-mercaptobutane (dénommé diméthylhydrazide). Des données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse d'inotuzumab ozogamicin est dûe à la liaison de l'ADC au CD22 exprimé sur les cellules tumorales, suivie par l'internalisation du complexe ADC-CD22, et de la libération intracellulaire du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine par clivage hydrolytique de la liaison covalente. L'activation du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine induit des cassures de l'ADN double brin, induisant l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.


* Effets pharmacodynamiques

Inotuzumab ozogamicin a montré une cytotoxicité puissante, sélective et dose-dépendante contre des lignées cellulaires de LAL in vitro. Dans des modèles non cliniques murins, inotuzumab ozogamicin induit la régression de xénogreffes sous-cutanées de LAL et bloque la dissémination systémique de la LAL


* Efficacité et sécurité clinique

- Patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ayant antérieurement reçu un ou deux protocoles de traitement pour LAL - Étude 1

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicin chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique internationale randomisée et menée en ouvert (Étude 1). Les patients éligibles étaient âgés de > ou = 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, à chromosome Philadelphie positif ou négatif. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires > ou = 5 % et avoir reçu antérieurement un ou deux protocoles de chimiothérapie d'induction pour LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B à chromosome Philadelphie positif devaient être en échec d'au moins un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase et une chimiothérapie standard. Les données 1 présentent le schéma posologique utilisé pour le traitement des patients.

Les critères de jugement principaux étaient la RC/RCi, évalués par un comité indépendant de revue ou d'adjudication des critères (Endpoint Adjudication Committee [EAC]), et la survie globale (SG). Les critères de jugement secondaires incluaient la négativité de la maladie résiduelle minimale (Minimal Residual Disease [MRD]), la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP).

Au total, 326 patients ont été randomisés dans l'étude. Parmi les 218 premiers patients randomisés ayant reçu soit inotuzumab ozogamicin (N=109), soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur parmi lesquelles FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC (N=109) et qui ont été évalués sur le critère de réponse RC/RCi par l'EAC, 142 (65 %) avaient reçu un protocole de traitement antérieur pour LAL et 74 (34 %) en avaient reçu deux. L'âge médian des patients était de 47 ans (18 à 76 ans), 186 (85 %) patients présentaient une LAL à chromosome Philadelphie négatif, la durée de la première rémission avait été < 12 mois chez 133 patients (61 %) et 39 (18 %) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicin ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Tous les patients évaluables présentaient une LAL à précurseurs B avec expression de CD22, avec > 90 % des patients évaluables exprimant le CD22 sur > 70 % des blastes leucémiques, déterminé par cytométrie de flux réalisée par un laboratoire central avant l'initiation du traitement.

Les données 6 décrivent les résultats d'efficacité de cette étude.

Seuls les patients chez lesquels une RC/RCi a été observée ont été considérés comme répondeurs. Au total, chez respectivement 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC une RC ou une RCi a été obtenue aux cycles 1 et 2 dans le bras inotuzumab ozogamicin, et chez respectivement 29/32 (91 %) et 1/32 (3 %) des patients répondeurs selon l'EAC une RC ou une RCi a été obtenue aux cycles 1 et 2 dans le bras de chimiothérapie au choix de l'investigateur.

La survie sans progression est significativement améliorée dans le bras inotuzumab ozogamycin versus le bras chimiothérapie standard (HR =0.45 [95% CI 0.34-0.61], p<0.001). La médiane de survie sans progression est de 5.0 mois [95% CI 3.7 – 5.6] dans le bras Inotuzumab Ozogamicin versus 1.8 mois [95% CI, 1.5-2.2] dans le bras chimiothérapie standard.

Le hazard-ratio de la survie globale est de 0.77 [95% CI 0.58-1.03, p=0,04].

La médiane de survie globale est de 7.7 mois dans le bras Inotuzumab Ozogamicin [95% CI 6.0-9.2] versus 6.7 mois [95% CI 4.9-8.3] dans le bras chimiothérapie standard.

Données 6. Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu inotuzumab ozogamicin ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

- RC (a) - inotuzumab ozogamicin (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 39 (35,8) [26,8-45,5]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 18,3 [5,2-31,5]
.. Valeur de p (c) : 0,0011
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 38
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 5,4 [4,2-9,5]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,403 [0,153-0,106 0]
.. Valeur de p (f) : 0,0292

. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 35
.. Taux (%) : 35/39 (89,7)
.. [IC à 95 %] : [75,8-97,1]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

- RC (a) - HIDAC, FLAG ou MSN/Ara-C (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 19 (17,4) [10,8-25,9]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 18,3 [5,2-31,5]
.. Valeur de p (c) : 0,0011
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 19
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 3,3 [1,4-7,7]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,403 [0,153-0,106 0]
.. Valeur de p (f) : 0,0292
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 6
.. Taux (%) : 6/19 (31,6)
.. [IC à 95 %] : [12,6-56,6]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

- RCi (b) - inotuzumab ozogamicin (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 49 (45,0) [35,4-54,8]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 33,0 [20,3-45,8]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 47
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 4,2 [3,0-5,3]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,509 [0,214-1,2012]
.. Valeur de p (f) : 0,0609
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 34
.. Taux (%) : 34/49 (69,4)
.. [IC à 95 %] : [54,6-81,7]
.. Valeur de p (c) : 0,0034

- RCi (b) - HIDAC, FLAG ou MSN/Ara-C (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 13 (11,9) [6,5-19,5]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 33,0 [20,3-45,8]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 12
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 1,7 [0,3-5,6]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,509 [0,214-1,2012]
.. Valeur de p (f) : 0,0609
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 3
.. Taux (%) : 3/13 (23,1)
.. [IC à 95 %] : [5,0-53,8]
.. Valeur de p (c) : 0,0034

- RC/RCi (a),(b) - inotuzumab ozogamicin (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 88 (80,7) [72,1-87,7]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 51,4 [38,4-64,3]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 85
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 4,6 [3,9-5,4]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,546 [0,309-0,962]
.. Valeur de p (f) : 0,0169
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 69
.. Taux (%) : 69/88 (78,4)
.. [IC à 95 %] : [68,4-86,5]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001

- RC/RCi (a),(b) - HIDAC, FLAG ou MSN/Ara-C (N=109)

.. n (%) [IC À 95 %] : 32 (29,4) [21,0-38,8]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 51,4 [38,4-64,3]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 31
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 3,1 [1,4-4,9]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,546 [0,309-0,962]
.. Valeur de p (f) : 0,0169
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 9
.. Taux (%) : 9/32 (28,1)
.. [IC à 95 %] : [13,7-46,7]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001

- Négativité pour MRD (g) chez les 218 premiers patients randomisés
. inotuzumab ozogamicin (N=109)
.. n (%) : 71 (65,1)
.. [IC à 95 %] : [55,4-74,0]
.. Valeur de p (c) : <0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109)
.. n (%) : 16 (14,7)
.. [IC à 95 %] : [8,6-22,7]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

- GCSH
. inotuzumab ozogamicin (N=109)
.. n (%) : 45 (41,3)
.. [IC à 95 %] : [31,9-51,1]
.. Valeur de p (c) : <0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109)
.. n (%) : 12 (11,0)
.. [IC à 95 %] : [5,8-18,4]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

LAL : leucémie lymphoblastique aiguë ; Ara-C : cytarabine ; IC : intervalle de confiance ; FLAG : fludarabine + cytarabine + facteur de croissance des lignées de granulocytes ; RC : rémission complète ; RCi : rémission complète avec récupération hématologique incomplète ; DdR : durée de la rémission ; EAC : Endpoint Adjudication Committee (Comité d'adjudication des critères) ; HIDAC : cytarabine à forte dose ; RR : risque relatif ; MXN : mitoxantrone ; GCSH : greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD : Minimal Residual Disease (maladie résiduelle minimale) ; N/n : nombre de patients ; SSP : survie sans progression,

(a) Une RC, selon l'EAC, était définie par un taux de blastes médullaires < 5 % avec absence de blastes leucémiques périphériques, récupération complète de la numération formule sanguine (plaquettes > ou = 100 x 10 puissance 9/l et numération des neutrophiles [NN] > ou = 1 x 10 puissance 9/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire (statut extramédullaire de la maladie C1),
(b) Une RCi, selon l'EAC, était définie par un taux de blastes médullaires < 5 % avec absence de blastes leucémiques périphériques, récupération partielle de la numération formule sanguine (plaquettes <100 x 10 puissance 9/l et/ou NN <1 x 10 puissance 9/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire (statut extramédullaire de la maladie C1),
(c) Valeur de p unilatérale au moyen d'un test du Chi2,
(d) Pour les patients chez qui une RC/RCi a été obtenue selon l'évaluation de l'investigateur, la DdR a été définie par le temps écoulé entre la date de la première réponse ,RCa ou RCib, selon l'évaluation de l'investigateur à la date d'apparition d'un événement déterminant la SPP ou la date de la censure si aucun événement déterminant la SSP n'avait été documenté,
(e) Estimation au moyen d'une régression de Cox stratifiée,
(f) Valeur de p unilatérale au moyen d'un test log-rank stratifié,
(g) La négativité de la MRD a été définie en cytométrie de flux par un taux de cellules leucémiques de <1 x 10-4 (<0,01 %) des cellules nucléées médullaires,
(h) Taux défini comme le nombre de patients ayant obtenu la négativité de la MRD et le statut de rémission respectif selon l'EAC divisé par le nombre de patients ayant obtenu le statut de rémission respectif selon l'EAC.
Des critères d'évaluations rapportés par les patients (PRO) ont été évalués à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ)-C30). Les scores concernant l'activité physique et l'activité quotidienne sont significativement plus élevés dans le bras inotuzumab ozogamicin que dans le bras chimiothérapie au choix de l'investigateur.


* Patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ayant antérieurement reçu au moins deux protocoles de traitement pour LAL - Étude 2

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicin ont été évaluées lors d'une étude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert avec un seul bras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de > ou = 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.

Dans la phase 1 de l'étude, la dose d'inotuzumab ozogamicin recommandée a été déterminée à 1,8 mg/m2/cycle administrée à la dose de 0,8 mg/m2 au jour J1 et de 0,5 mg/m2 aux jours J8 et J15 d'un cycle de 28 jours avec une réduction de la dose à l'obtention d'une RC/RCi.

Parmi les 35 patients de la phase 2 qui ont reçu inotuzumab ozogamicin à la dose recommandée, 16 patients (46 %) avaient reçu deux protocoles de traitement antérieurs pour LAL et 17 (49 %) en avaient reçu plus de deux. L'âge médian était de 34 ans (20 à 79 ans), et la durée de la première rémission avait été < 12 mois chez 8 patients (23 %).

Parmi ces 35 patients, 24/35 (69 % [IC à 95 % : 50,7-83,2]) ont obtenu une RC/RCi. Sur les 24 patients chez qui une RC/RCi a été obtenue, 18/24 (75 %) ont également obtenu la négativité de la MRD. La Durée de Réponse médiane a été de 3,8 mois (IC à 95 % : 2,2-5,8), la SSP médiane de 3,7 mois (IC à 95 % : 2,6-4,7) et la SG médiane de 6,4 mois (IC à 95 % : 4,5-7,9).


* Électrophysiologie cardiaque

Une analyse pharmacocinétique portant sur la corrélation entre l'exposition et la réponse au traitement a été menée chez 250 patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ou d'autres hémopathies malignes ayant reçu respectivement 1,8 mg/m2/cycle d'inotuzumab ozogamicin administrée en trois doses réparties aux jours J1, (0,8 mg/m2), J8 (0,5 mg/m2) et J15 (0,5 mg/m2) ou 1,8 mg/m2/cycle administré une fois toutes les 4 semaines. Dans cette analyse, l'intervalle QTcF médian (intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque au moyen de la formule de Fridericia) a augmenté de 2,53 millisecondes (msec) par rapport à la valeur initiale (97,5ème percentile : 4,92 msec) à la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) estimée pour les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (371 ng/ml) et de 3,87 msec (97,5ème percentile : 7,54 msec) à 1,5 fois la Cmax moyenne de 569 ng/ml.
Dans une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, des cas d'augmentation de l'intervalle QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale de base ont été mesurés chez 3/137 (2 %) patients. Aucun patient n'a présenté une valeur de QTcF > 500 msec.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec inotuzumab ozogamicin dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par l'inotuzumab ozogamicine à la dose initiale recommandée de 1,8 mg/m2/cycle (Cf. rubrique "Posologie"), une exposition à l'état d'équilibre a été atteinte avant de démarrer le Cycle 4. La concentration sérique maximale (Cmax) moyenne d'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml (362). L'aire sous la courbe (ASC) concentration/temps totale simulée moyenne par cycle à l'état d'équilibre était de 100 microgrammes x h/ml (32,9).


* Distribution

In vitro, la liaison du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %. In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez l'être humain, le volume de distribution total d'inotuzumab ozogamicine était d'environ 12 l.


* Biotransformation

In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide était principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'être humain, les concentrations de N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide étaient généralement inférieures à la limite de quantification (50 pg/ml), mais des concentrations sporadiques mesurables de calichéamicine non conjuguée allant jusqu'à 276 pg/ml ont été observées chez certains patients.


* Élimination

La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine était convenablement caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec composants de clairance linéaire et temps-dépendante. Chez 234 patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0,0333 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale (t 1/2) à la fin du Cycle 4 était d'environ 12,3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine d'un facteur 5,3 a été observée entre les Cycles 1 et 4.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, il a été démontré que la surface corporelle affectait de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine est administrée en fonction de la surface corporelle (Cf. rubrique "Posologie").


* Âge, origine ethnique et sexe

D'après une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'affectaient pas de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine.


* Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) de catégorie B1 (taux de bilirubine totale < ou = LSN et taux d'ASAT > LSN ; n = 133) ou B2 (taux de bilirubine totale > 1,0 - 1,5 × LSN et taux quelconque d'ASAT ; n = 17) s'est avérée similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale/ASAT < ou = LSN ; n = 611) (Cf. rubrique "Posologie"). Chez 3 patients atteints d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie C (taux de bilirubine totale > 1,5 - 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT) et chez 1 patient atteint d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie D (taux de bilirubine totale > 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas être diminuée.


* Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr 60 - 89 ml/min ; n = 237), une insuffisance rénale modérée (Clcr 30 - 59 ml/min ; n = 122) ou une insuffisance rénale sévère (Clcr 15 - 29 ml/min ; n = 4) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > ou = 90 ml/min ; n = 402) Cf. rubrique "Posologie"). L'inotuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) Cf. rubrique "Posologie").


* Électrophysiologie cardiaque

Une évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a suggéré une corrélation entre l'augmentation des concentrations sériques d'inotuzumab ozogamicine et l'allongement des intervalles QTc chez les patients présentant une LAL ou un lymphone non hodgkinien (LNH). La médiane (limite supérieure de l'IC à 95 %) de variation de l'intervalle QTcF à une concentration Cmax suprathérapeutique était de 3,87 msec (7,54 msec).

Au cours d'une étude clinique randomisée menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (Étude 1), des augmentations maximales des intervalles QTcF de > ou = 30 msec et > ou = 60 msec par rapport aux valeurs initiales ont été mesurées chez 30/162 (19 %) patients et 4/162 (3 %) patients dans le groupe respectif inotuzumab ozogamicine, versus 18/124 (15 %) patients et 3/124 (2 %) patients dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. Des augmentations des intervalles QTcF de > 450 msec et > 500 msec ont été observées chez 26/162 (16 %) patients et zéro patient du groupe inotuzumab ozogamicine, versus 12/124 (10 %) patients et 1/124 (1 %) patient du groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement (Cf.
rubrique "Effets indésirables).

* Toxicité en administration répétée

Chez l'animal, les organes cibles primaires comprenaient le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes avec les modifications hématologiques associées, les reins, et le système nerveux. Les autres modifications observées comprenaient des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins (Cf. ci-dessous) et des lésions hépatiques néoplasiques et prénéoplasiques (voir ci-dessous). La plupart des effets se sont avérés réversibles à partiellement réversibles, à l'exception des effets sur le foie et le système nerveux. La pertinence des résultats irréversibles observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.

L'inotuzumab ozogamicine s'est révélée clastogène in vivo dans la moelle osseuse des souris mâles. Ceci est cohérent avec l'induction connue d'une rupture de brins d'ADN par la calichéamicine. Le Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide (l'agent cytotoxique libéré par l'inotuzumab ozogamicine) a montré un pouvoir mutagène au cours d'un test in vitro de mutation réverse sur les bactéries (test d'Ames).


* Potentiel de carcinogénicité

Aucune étude formelle de carcinogénicité portant sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours des études de toxicité, des rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, une altération hépatocellulaire et des adénomes hépatocellulaires dans le foie à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à environ 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC à la fin de la période d'administration s'étendant sur 26 semaines. La pertinence de ces résultats observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.


* Toxicité sur la reproduction

L'administration d'inotuzumab ozogamicine à des rats femelles à une dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) avant l'accouplement et au cours de la première semaine de gestation a entraîné une toxicité embryo-fœtale, y compris une augmentation des résorptions et une diminution du nombre des embryons viables. La dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entraîné un retard de croissance fœtale, ainsi qu'une réduction du poids fœtal et des retards d'ossification du squelette. Un léger retard de croissance intra-utérine s'est également produit chez le rat à environ 0,4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

L'inotuzumab ozogamicine est considérée comme susceptible d'altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez les hommes et les femmes sur la base des résultats non cliniques (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). Au cours des études de toxicité en doses répétées menées chez les rats et les singes, les résultats relatifs à la reproduction chez les femelles montraient une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets sur les organes reproducteurs féminins chez les rats et les singes s'élevait à environ 2,2 et 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Au cours des études de toxicité en doses répétées chez les rats, les résultats relatifs à la reproduction chez les mâles ont montré une dégénérescence testiculaire, associée à une hypospermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été identifiée pour les effets sur les organes reproducteurs masculins, ayant été observés à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.