Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC proposé : non encore attribué.


* Mécanisme d'action

Inotuzumab ozogamicin est un médicament composé d'un anticorps ciblant le CD22 conjugué à une molécule cytotoxique (ADC - Antibody Drug Conjugate). Inotuzumab est une immunoglobuline humanisée de classe G sous-type 4 (IgG4) reconaissant le CD22 humain. La N-acétyl-gamma-calichéamicine, molécule de petite taille, est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. La N-acétyl-gamma-calichéamicine est fixée de façon covalente à l'anticorps par un lien clivable dans des conditions de pH acide. Le lien de covalence est composé de l'acide 4-(4'-acétylphénoxy)-butanoïque (AcBut) et de l'hydrazide du 3-méthyl-3-mercaptobutane (dénommé diméthylhydrazide). Des données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse d'inotuzumab ozogamicin est dûe à la liaison de l'ADC au CD22 exprimé sur les cellules tumorales, suivie par l'internalisation du complexe ADC-CD22, et de la libération intracellulaire du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine par clivage hydrolytique de la liaison covalente. L'activation du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine induit des cassures de l'ADN double brin, induisant l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.


* Effets pharmacodynamiques

Inotuzumab ozogamicin a montré une cytotoxicité puissante, sélective et dose-dépendante contre des lignées cellulaires de LAL in vitro. Dans des modèles non cliniques murins, inotuzumab ozogamicin induit la régression de xénogreffes sous-cutanées de LAL et bloque la dissémination systémique de la LAL


* Efficacité et sécurité clinique

- Patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ayant antérieurement reçu un ou deux protocoles de traitement pour LAL - Étude 1

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicin chez des patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique internationale randomisée et menée en ouvert (Étude 1). Les patients éligibles étaient âgés de > ou = 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, à chromosome Philadelphie positif ou négatif. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires > ou = 5 % et avoir reçu antérieurement un ou deux protocoles de chimiothérapie d'induction pour LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B à chromosome Philadelphie positif devaient être en échec d'au moins un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase et une chimiothérapie standard. Les données 1 présentent le schéma posologique utilisé pour le traitement des patients.

Les critères de jugement principaux étaient la RC/RCi, évalués par un comité indépendant de revue ou d'adjudication des critères (Endpoint Adjudication Committee [EAC]), et la survie globale (SG). Les critères de jugement secondaires incluaient la négativité de la maladie résiduelle minimale (Minimal Residual Disease [MRD]), la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP).

Au total, 326 patients ont été randomisés dans l'étude. Parmi les 218 premiers patients randomisés ayant reçu soit inotuzumab ozogamicin (N=109), soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur parmi lesquelles FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC (N=109) et qui ont été évalués sur le critère de réponse RC/RCi par l'EAC, 142 (65 %) avaient reçu un protocole de traitement antérieur pour LAL et 74 (34 %) en avaient reçu deux. L'âge médian des patients était de 47 ans (18 à 76 ans), 186 (85 %) patients présentaient une LAL à chromosome Philadelphie négatif, la durée de la première rémission avait été < 12 mois chez 133 patients (61 %) et 39 (18 %) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicin ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Tous les patients évaluables présentaient une LAL à précurseurs B avec expression de CD22, avec > 90 % des patients évaluables exprimant le CD22 sur > 70 % des blastes leucémiques, déterminé par cytométrie de flux réalisée par un laboratoire central avant l'initiation du traitement.

Les données 6 décrivent les résultats d'efficacité de cette étude.

Seuls les patients chez lesquels une RC/RCi a été observée ont été considérés comme répondeurs. Au total, chez respectivement 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC une RC ou une RCi a été obtenue aux cycles 1 et 2 dans le bras inotuzumab ozogamicin, et chez respectivement 29/32 (91 %) et 1/32 (3 %) des patients répondeurs selon l'EAC une RC ou une RCi a été obtenue aux cycles 1 et 2 dans le bras de chimiothérapie au choix de l'investigateur.

La survie sans progression est significativement améliorée dans le bras inotuzumab ozogamycin versus le bras chimiothérapie standard (HR =0.45 [95% CI 0.34-0.61], p<0.001). La médiane de survie sans progression est de 5.0 mois [95% CI 3.7 – 5.6] dans le bras Inotuzumab Ozogamicin versus 1.8 mois [95% CI, 1.5-2.2] dans le bras chimiothérapie standard.

Le hazard-ratio de la survie globale est de 0.77 [95% CI 0.58-1.03, p=0,04].

La médiane de survie globale est de 7.7 mois dans le bras Inotuzumab Ozogamicin [95% CI 6.0-9.2] versus 6.7 mois [95% CI 4.9-8.3] dans le bras chimiothérapie standard.

Données 6. Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu inotuzumab ozogamicin ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

- RC (a) - inotuzumab ozogamicin (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 39 (35,8) [26,8-45,5]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 18,3 [5,2-31,5]
.. Valeur de p (c) : 0,0011
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 38
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 5,4 [4,2-9,5]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,403 [0,153-0,106 0]
.. Valeur de p (f) : 0,0292

. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 35
.. Taux (%) : 35/39 (89,7)
.. [IC à 95 %] : [75,8-97,1]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

- RC (a) - HIDAC, FLAG ou MSN/Ara-C (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 19 (17,4) [10,8-25,9]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 18,3 [5,2-31,5]
.. Valeur de p (c) : 0,0011
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 19
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 3,3 [1,4-7,7]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,403 [0,153-0,106 0]
.. Valeur de p (f) : 0,0292
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 6
.. Taux (%) : 6/19 (31,6)
.. [IC à 95 %] : [12,6-56,6]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

- RCi (b) - inotuzumab ozogamicin (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 49 (45,0) [35,4-54,8]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 33,0 [20,3-45,8]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 47
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 4,2 [3,0-5,3]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,509 [0,214-1,2012]
.. Valeur de p (f) : 0,0609
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 34
.. Taux (%) : 34/49 (69,4)
.. [IC à 95 %] : [54,6-81,7]
.. Valeur de p (c) : 0,0034

- RCi (b) - HIDAC, FLAG ou MSN/Ara-C (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 13 (11,9) [6,5-19,5]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 33,0 [20,3-45,8]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 12
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 1,7 [0,3-5,6]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,509 [0,214-1,2012]
.. Valeur de p (f) : 0,0609
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 3
.. Taux (%) : 3/13 (23,1)
.. [IC à 95 %] : [5,0-53,8]
.. Valeur de p (c) : 0,0034

- RC/RCi (a),(b) - inotuzumab ozogamicin (N=109)

. Patients répondeurs (RC/RCi)
.. n (%) [IC À 95 %] : 88 (80,7) [72,1-87,7]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 51,4 [38,4-64,3]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 85
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 4,6 [3,9-5,4]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,546 [0,309-0,962]
.. Valeur de p (f) : 0,0169
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 69
.. Taux (%) : 69/88 (78,4)
.. [IC à 95 %] : [68,4-86,5]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001

- RC/RCi (a),(b) - HIDAC, FLAG ou MSN/Ara-C (N=109)

.. n (%) [IC À 95 %] : 32 (29,4) [21,0-38,8]
.. Différence des taux, % [IC à 97,5 %] : 51,4 [38,4-64,3]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001
. RC (a) - DdR (d)
.. n : 31
.. Médiane, mois [IC à 95 %] : 3,1 [1,4-4,9]
.. RR (e) [IC à 95 %] : 0,546 [0,309-0,962]
.. Valeur de p (f) : 0,0169
. Négativité pour MRD (g) chez les patients répondeurs
.. n : 9
.. Taux (%) : 9/32 (28,1)
.. [IC à 95 %] : [13,7-46,7]
.. Valeur de p (c) : < 0,0001

- Négativité pour MRD (g) chez les 218 premiers patients randomisés
. inotuzumab ozogamicin (N=109)
.. n (%) : 71 (65,1)
.. [IC à 95 %] : [55,4-74,0]
.. Valeur de p (c) : <0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109)
.. n (%) : 16 (14,7)
.. [IC à 95 %] : [8,6-22,7]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

- GCSH
. inotuzumab ozogamicin (N=109)
.. n (%) : 45 (41,3)
.. [IC à 95 %] : [31,9-51,1]
.. Valeur de p (c) : <0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109)
.. n (%) : 12 (11,0)
.. [IC à 95 %] : [5,8-18,4]
.. Valeur de p (c) : <0,0001

LAL : leucémie lymphoblastique aiguë ; Ara-C : cytarabine ; IC : intervalle de confiance ; FLAG : fludarabine + cytarabine + facteur de croissance des lignées de granulocytes ; RC : rémission complète ; RCi : rémission complète avec récupération hématologique incomplète ; DdR : durée de la rémission ; EAC : Endpoint Adjudication Committee (Comité d'adjudication des critères) ; HIDAC : cytarabine à forte dose ; RR : risque relatif ; MXN : mitoxantrone ; GCSH : greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD : Minimal Residual Disease (maladie résiduelle minimale) ; N/n : nombre de patients ; SSP : survie sans progression,

(a) Une RC, selon l'EAC, était définie par un taux de blastes médullaires < 5 % avec absence de blastes leucémiques périphériques, récupération complète de la numération formule sanguine (plaquettes > ou = 100 x 10 puissance 9/l et numération des neutrophiles [NN] > ou = 1 x 10 puissance 9/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire (statut extramédullaire de la maladie C1),
(b) Une RCi, selon l'EAC, était définie par un taux de blastes médullaires < 5 % avec absence de blastes leucémiques périphériques, récupération partielle de la numération formule sanguine (plaquettes <100 x 10 puissance 9/l et/ou NN <1 x 10 puissance 9/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire (statut extramédullaire de la maladie C1),
(c) Valeur de p unilatérale au moyen d'un test du Chi2,
(d) Pour les patients chez qui une RC/RCi a été obtenue selon l'évaluation de l'investigateur, la DdR a été définie par le temps écoulé entre la date de la première réponse ,RCa ou RCib, selon l'évaluation de l'investigateur à la date d'apparition d'un événement déterminant la SPP ou la date de la censure si aucun événement déterminant la SSP n'avait été documenté,
(e) Estimation au moyen d'une régression de Cox stratifiée,
(f) Valeur de p unilatérale au moyen d'un test log-rank stratifié,
(g) La négativité de la MRD a été définie en cytométrie de flux par un taux de cellules leucémiques de <1 x 10-4 (<0,01 %) des cellules nucléées médullaires,
(h) Taux défini comme le nombre de patients ayant obtenu la négativité de la MRD et le statut de rémission respectif selon l'EAC divisé par le nombre de patients ayant obtenu le statut de rémission respectif selon l'EAC.
Des critères d'évaluations rapportés par les patients (PRO) ont été évalués à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ)-C30). Les scores concernant l'activité physique et l'activité quotidienne sont significativement plus élevés dans le bras inotuzumab ozogamicin que dans le bras chimiothérapie au choix de l'investigateur.


* Patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ayant antérieurement reçu au moins deux protocoles de traitement pour LAL - Étude 2

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicin ont été évaluées lors d'une étude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert avec un seul bras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de > ou = 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.

Dans la phase 1 de l'étude, la dose d'inotuzumab ozogamicin recommandée a été déterminée à 1,8 mg/m2/cycle administrée à la dose de 0,8 mg/m2 au jour J1 et de 0,5 mg/m2 aux jours J8 et J15 d'un cycle de 28 jours avec une réduction de la dose à l'obtention d'une RC/RCi.

Parmi les 35 patients de la phase 2 qui ont reçu inotuzumab ozogamicin à la dose recommandée, 16 patients (46 %) avaient reçu deux protocoles de traitement antérieurs pour LAL et 17 (49 %) en avaient reçu plus de deux. L'âge médian était de 34 ans (20 à 79 ans), et la durée de la première rémission avait été < 12 mois chez 8 patients (23 %).

Parmi ces 35 patients, 24/35 (69 % [IC à 95 % : 50,7-83,2]) ont obtenu une RC/RCi. Sur les 24 patients chez qui une RC/RCi a été obtenue, 18/24 (75 %) ont également obtenu la négativité de la MRD. La Durée de Réponse médiane a été de 3,8 mois (IC à 95 % : 2,2-5,8), la SSP médiane de 3,7 mois (IC à 95 % : 2,6-4,7) et la SG médiane de 6,4 mois (IC à 95 % : 4,5-7,9).


* Électrophysiologie cardiaque

Une analyse pharmacocinétique portant sur la corrélation entre l'exposition et la réponse au traitement a été menée chez 250 patients atteints de LAL en rechute ou réfractaire ou d'autres hémopathies malignes ayant reçu respectivement 1,8 mg/m2/cycle d'inotuzumab ozogamicin administrée en trois doses réparties aux jours J1, (0,8 mg/m2), J8 (0,5 mg/m2) et J15 (0,5 mg/m2) ou 1,8 mg/m2/cycle administré une fois toutes les 4 semaines. Dans cette analyse, l'intervalle QTcF médian (intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque au moyen de la formule de Fridericia) a augmenté de 2,53 millisecondes (msec) par rapport à la valeur initiale (97,5ème percentile : 4,92 msec) à la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) estimée pour les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (371 ng/ml) et de 3,87 msec (97,5ème percentile : 7,54 msec) à 1,5 fois la Cmax moyenne de 569 ng/ml.
Dans une étude clinique contrôlée avec inotuzumab ozogamicin chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, des cas d'augmentation de l'intervalle QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale de base ont été mesurés chez 3/137 (2 %) patients. Aucun patient n'a présenté une valeur de QTcF > 500 msec.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec inotuzumab ozogamicin dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par l'inotuzumab ozogamicine à la dose initiale recommandée de 1,8 mg/m2/cycle (Cf. rubrique "Posologie"), une exposition à l'état d'équilibre a été atteinte avant de démarrer le Cycle 4. La concentration sérique maximale (Cmax) moyenne d'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml (362). L'aire sous la courbe (ASC) concentration/temps totale simulée moyenne par cycle à l'état d'équilibre était de 100 microgrammes x h/ml (32,9).


* Distribution

In vitro, la liaison du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %. In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez l'être humain, le volume de distribution total d'inotuzumab ozogamicine était d'environ 12 l.


* Biotransformation

In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide était principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'être humain, les concentrations de N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide étaient généralement inférieures à la limite de quantification (50 pg/ml), mais des concentrations sporadiques mesurables de calichéamicine non conjuguée allant jusqu'à 276 pg/ml ont été observées chez certains patients.


* Élimination

La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine était convenablement caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec composants de clairance linéaire et temps-dépendante. Chez 234 patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0,0333 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale (t 1/2) à la fin du Cycle 4 était d'environ 12,3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine d'un facteur 5,3 a été observée entre les Cycles 1 et 4.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, il a été démontré que la surface corporelle affectait de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine est administrée en fonction de la surface corporelle (Cf. rubrique "Posologie").


* Âge, origine ethnique et sexe

D'après une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'affectaient pas de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine.


* Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) de catégorie B1 (taux de bilirubine totale < ou = LSN et taux d'ASAT > LSN ; n = 133) ou B2 (taux de bilirubine totale > 1,0 - 1,5 × LSN et taux quelconque d'ASAT ; n = 17) s'est avérée similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale/ASAT < ou = LSN ; n = 611) (Cf. rubrique "Posologie"). Chez 3 patients atteints d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie C (taux de bilirubine totale > 1,5 - 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT) et chez 1 patient atteint d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie D (taux de bilirubine totale > 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas être diminuée.


* Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr 60 - 89 ml/min ; n = 237), une insuffisance rénale modérée (Clcr 30 - 59 ml/min ; n = 122) ou une insuffisance rénale sévère (Clcr 15 - 29 ml/min ; n = 4) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > ou = 90 ml/min ; n = 402) Cf. rubrique "Posologie"). L'inotuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) Cf. rubrique "Posologie").


* Électrophysiologie cardiaque

Une évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a suggéré une corrélation entre l'augmentation des concentrations sériques d'inotuzumab ozogamicine et l'allongement des intervalles QTc chez les patients présentant une LAL ou un lymphone non hodgkinien (LNH). La médiane (limite supérieure de l'IC à 95 %) de variation de l'intervalle QTcF à une concentration Cmax suprathérapeutique était de 3,87 msec (7,54 msec).

Au cours d'une étude clinique randomisée menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (Étude 1), des augmentations maximales des intervalles QTcF de > ou = 30 msec et > ou = 60 msec par rapport aux valeurs initiales ont été mesurées chez 30/162 (19 %) patients et 4/162 (3 %) patients dans le groupe respectif inotuzumab ozogamicine, versus 18/124 (15 %) patients et 3/124 (2 %) patients dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. Des augmentations des intervalles QTcF de > 450 msec et > 500 msec ont été observées chez 26/162 (16 %) patients et zéro patient du groupe inotuzumab ozogamicine, versus 12/124 (10 %) patients et 1/124 (1 %) patient du groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement (Cf.
rubrique "Effets indésirables).

* Toxicité en administration répétée

Chez l'animal, les organes cibles primaires comprenaient le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes avec les modifications hématologiques associées, les reins, et le système nerveux. Les autres modifications observées comprenaient des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins (Cf. ci-dessous) et des lésions hépatiques néoplasiques et prénéoplasiques (voir ci-dessous). La plupart des effets se sont avérés réversibles à partiellement réversibles, à l'exception des effets sur le foie et le système nerveux. La pertinence des résultats irréversibles observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.

L'inotuzumab ozogamicine s'est révélée clastogène in vivo dans la moelle osseuse des souris mâles. Ceci est cohérent avec l'induction connue d'une rupture de brins d'ADN par la calichéamicine. Le Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide (l'agent cytotoxique libéré par l'inotuzumab ozogamicine) a montré un pouvoir mutagène au cours d'un test in vitro de mutation réverse sur les bactéries (test d'Ames).


* Potentiel de carcinogénicité

Aucune étude formelle de carcinogénicité portant sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours des études de toxicité, des rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, une altération hépatocellulaire et des adénomes hépatocellulaires dans le foie à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à environ 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC à la fin de la période d'administration s'étendant sur 26 semaines. La pertinence de ces résultats observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.


* Toxicité sur la reproduction

L'administration d'inotuzumab ozogamicine à des rats femelles à une dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) avant l'accouplement et au cours de la première semaine de gestation a entraîné une toxicité embryo-fœtale, y compris une augmentation des résorptions et une diminution du nombre des embryons viables. La dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entraîné un retard de croissance fœtale, ainsi qu'une réduction du poids fœtal et des retards d'ossification du squelette. Un léger retard de croissance intra-utérine s'est également produit chez le rat à environ 0,4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

L'inotuzumab ozogamicine est considérée comme susceptible d'altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez les hommes et les femmes sur la base des résultats non cliniques (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). Au cours des études de toxicité en doses répétées menées chez les rats et les singes, les résultats relatifs à la reproduction chez les femelles montraient une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets sur les organes reproducteurs féminins chez les rats et les singes s'élevait à environ 2,2 et 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Au cours des études de toxicité en doses répétées chez les rats, les résultats relatifs à la reproduction chez les mâles ont montré une dégénérescence testiculaire, associée à une hypospermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été identifiée pour les effets sur les organes reproducteurs masculins, ayant été observés à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.

* Conditions de prescription et de délivrance

- Liste I.

Réf. : Arrêté du 6 octobre 2017 portant classement sur les listes des substances vénéneuses (JO du 13/10/2017) : sont classés sur la liste I des substances vénéneuses les produits suivants sous toutes leurs formes : inotuzumab ozogamicin.

- Médicament réservé à l'usage hospitalier.
- Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang. - Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Inotuzumab ozogamicin est indiqué en monothérapie dans le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique (LAL) à précurseur B chez l'adulte éligible à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Inotuzumab ozogamicin est indiqué en monothérapie dans le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique (LAL) à précurseur B pour les patients en rechute ou réfractaire ou inéligible à l'ensemble des traitements disponibles autorisés notamment le blinatumomab et les inhibiteurs de tyrosine kinase.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

-> Instructions concernant la reconstitution, la dilution et l'administration

Utiliser une technique aseptique appropriée lors des procédures de reconstitution et de dilution. L'inotuzumab ozogamicine (dont la densité est de 1,02 g/ml à 20 °C/68 °F) est sensible à la lumière et doit être protégée des rayons ultraviolets au cours de la reconstitution, de la dilution et de l'administration du traitement.

Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être < ou = 8 heures, avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution.

- Reconstitution
. Calculer la dose (en mg) et le nombre de flacons de ce médicament nécessaires.
. Reconstituer chaque flacon de 1 mg à l'aide de 4 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une solution à usage unique de 0,25 mg/ml de ce médicament.
. Remuer doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas secouer.
. Inspecter visuellement la solution reconstituée en vue de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement trouble, incolore et essentiellement exempte de particules visibles. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou d'une coloration anormale.
. Ce médicament ne contient aucun conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

- Dilution
. Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié, en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue. À conserver à l'abri de la lumière. Toute solution reconstituée non utilisée doit être jetée.
. Ajouter la solution reconstituée dans un récipient pour perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), jusqu'à l'obtention d'un volume nominal total de 50 ml. La concentration finale doit être comprise entre 0,01 et 0,1 mg/ml. À conserver à l'abri de la lumière. Il est recommandé d'utiliser un récipient pour perfusion constitué de polychlorure de vinyle (PVC) (avec di-2-éthylhexylphtalate [DEHP] ou sans DEHP), de polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou d'éthylène-acétate de vinyle (EVA).
. Retourner doucement le récipient pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer.
. La solution diluée doit être utilisée immédiatement, conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être < ou = 8 heures, avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

Les données 8 présentent les durées et conditions de conservation relatives à la reconstitution, la dilution et l'administration de ce médicament.

Données 8. Durées et conditions de conservation relatives à la solution de ce médicament reconstituée et diluée.

- Délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration < ou = 8 heures (a)

- Solution reconstituée : Utiliser la solution reconstituée immédiatement ou après l'avoir conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum. À conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

- Solution diluée
. Après le début de la dilution : Utiliser la solution diluée immédiatement ou après l'avoir conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être < ou = 8 heures, avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution. À conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
. Administration : Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), la laisser revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant 1 heure environ avant l'administration. Administrer la solution diluée par perfusion de 1 heure à un débit de 50 ml/h à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C). À conserver à l'abri de la lumière.

(a) Avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution.

- Élimination
Ce médicament est exclusivement à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation".

* Mode d'administration

Inotuzumab ozogamicin est destiné à une administration intraveineuse. La perfusion doit être administrée en 1 heure.

Inotuzumab ozogamicin ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Inotuzumab ozogamicin doit être reconstitué puis dilué avant l'administration. Pour les instructions concernant la
reconstitution et la dilution de ce médicament avant administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation"


* Administration (Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation")

Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il faut la laisser revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant environ 1 heure avant de l'administrer.
- Il n'est pas nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Néanmoins, si la solution diluée doit subir une filtration, l'utilisation de filtres à base de polyéthersulfone (PES), de polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou de polysulfone hydrophile (HPS) est recommandée. Ne pas utiliser de filtres composés de nylon ou d'un mélange d'esters de cellulose (MCE).
- Conserver la poche intraveineuse à l'abri de la lumière à l'aide d'un revêtement bloquant le passage de la lumière ultraviolette (c.-à-d., poches de couleur ambrée, marron foncé ou verte, ou feuille d'aluminium) au cours de la perfusion. Il n'est pas nécessaire de conserver la tubulure de perfusion à l'abri de la lumière.
- Perfuser la solution diluée pendant 1 heure à un débit de 50 ml/h à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C). À conserver à l'abri de la lumière. L'utilisation de tubulures de perfusion constituées de PVC (avec ou sans DEHP), de polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou de polybutadiène est recommandée.

Ne pas mélanger ou administrer ce médicament en perfusion avec d'autres médicaments.

Ne pas administrer inotuzumab ozogamicin par injection rapide ou bolus intraveineux.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement avec inotuzumab ozogamicin et pendant au moins 3 mois après de la dernière dose.

Inotuzumab ozogamicin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel du traitement apporté à la mère justifie les risques potentiels engagés pour le foetus.

Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.

Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Patients présentant des antécédents de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS) sévère ou évolutive confirmée.
- Patients présentant une maladie hépatique évolutive grave (par ex., cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active).

Les informations de tolérance chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1,5 x LSN et un taux de transaminases ASAT/ALAT >2,5 x LSN avant l'administration sont limitées. Interrompre l'administration jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux < ou = 1,5 x LSN et des transaminases ASAT/ALAT à un taux < ou = 2,5 x LSN, avant chaque dose, sauf en cas de maladie de Gilbert ou d'une hémolyse. Arrêter définitivement le traitement si la bilirubine totale ne revient pas à un taux < ou = 1,5 x LSN ou les transaminases ASAT/ALAT à un taux < ou = 2,5 x LSN

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer de ne pas débuter une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicin et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de traitement par inotuzumab ozogamicin et de la poursuivre pendant au moins 8 mois après la dernière dose.

Les femmes doivent demander des conseils en matière de préservation de la fertilité avant l'initiation d'un traitement.

Il est recommandé aux hommes dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de traitement par inotuzumab ozogamicin et de la poursuivre pendant au moins 5 mois après de la dernière dose.

Les hommes doivent demander des conseils en matière de préservation de la fertilité avant l'initiation d'un traitement.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT).

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Hépatotoxicité, y compris MVO/SOS

Une hépatotoxicité, notamment une MVO hépatique/SOS sévère, menaçant le pronostic vital, et parfois d'issue fatale, a été rapportée chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par inotuzumab ozogamicine (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Inotuzumab ozogamicine a significativement augmenté le risque de MVO/SOS, le rendant supérieur à celui des schémas de chimiothérapeutique standard dans cette population de patients. Ce risque était plus prononcé chez les patients ayant bénéficié ultérieurement d'une GCSH.

Dans les sous-groupes suivants, la fréquence de MVO/SOS rapportée après une GCSH était = 50 % :
- Patients ayant reçu un schéma de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants ;
- Patients âgés de 65 ans ou plus ;
- Patients présentant un taux de bilirubine sérique > ou = LSN avant une GCSH.

L'utilisation de schémas de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants doit être évitée. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué attentivement avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients pour lesquels une future utilisation de schémas de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants semble probablement inévitable.

Pour les patients dont le taux de bilirubine sérique est > ou = LSN avant la GCSH, le rapport bénéfice/risque doit être évalué attentivement au préalable d'une GCSH post-traitement par inotuzumab ozogamicine . Si ces patients doivent bénéficier d'une GCSH, les signes et symptômes d'une MVO/SOS doivent être étroitement surveillés (Cf. rubrique "Posologie").

D'autres facteurs intrinsèques au patient et susceptibles d'être associés à une majoration du risque de MVO/SOS après une GCSH : une GCSH antérieure, un âge > ou = 55 ans, des antécédents de maladie hépatique et/ou d'hépatite survenue avant l'instauration du traitement, l'administration d'un traitement de rattrapage ultérieur, et un plus grand nombre de cycles de traitement.

Une considération approfondie est recommandée avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients ayant bénéficié d'une GCSH auparavant. Aucun des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et traités par inotuzumab ozogamicine au cours des essais cliniques n'avait bénéficié d'une GCSH au cours des 4 mois précédents.

Les patients présentant des antécédents de maladie hépatique doivent faire l'objet d'évaluations rigoureuses (par ex., échographie, dépistage des hépatites virales) avant l'instauration du traitement par inotuzumab ozogamicine et ce, afin d'exclure toute maladie hépatique évolutive grave (Cf. rubrique "Contre-indications").

En raison du risque de MVO/SOS, pour les patients éligibles à une GCSH, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles ; un troisième cycle peut être envisagé pour les patients n'obtenant pas une RC ou une RCh, et n'atteignant pas une négativité de la MRD après 2 cycles (Cf. rubrique "Posologie").

Les signes ou symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés chez tous les patients, en particulier après une GCSH. Les signes évocateurs peuvent être une élévation de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant s'avérer douloureuse), une prise de poids rapide et une ascite. La surveillance exclusive de la bilirubine totale ne permet pas d'identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés chez tous les patients, notamment l'ALAT, l'ASAT, la bilirubine totale et les phosphatases alcalines, avant et après l'administration de chaque dose d'inotuzumab ozogamicine. Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique doit faire l'objet d'une surveillance fréquente des tests de la fonction hépatique et de survenue de tout signe ou symptôme clinique d'hépatotoxicité. Pour les patients devant bénéficier d'une GCSH, les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés attentivement au cours du premier mois suivant la GCSH, puis moins fréquemment par la suite, selon les pratiques médicales en vigueur. L'élévation des paramètres de la fonction hépatique peut nécessiter l'interruption des administrations, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (Cf. rubrique "Posologie").

Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de survenue d'une MVO/SOS (Cf. rubrique "Posologie").
En cas de survenue d'une MVO/SOS sévère, le patient doit être pris en charge selon les pratiques médicales en vigueur.


* Myélosuppression/cytopénies

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, une neutropénie, une thrombopénie, une anémie, une leucopénie, une neutropénie fébrile, une lymphopénie et une pancytopénie, dont certaines menaçant le pronostic vital, ont été rapportées (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des complications associées à une neutropénie et une thrombopénie (y compris infections et événements de saignement/hémorragiques, respectivement) ont été rapportées dans certains cas (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Avant d'effectuer l'administration de chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, une numération formule sanguine doit être réalisée et tout signe ou symptôme d'infection au cours du traitement et après une GCSH (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), de saignement/hémorragie et tout autre effet de myélosuppression doit être surveillé au cours du traitement. Des anti-infectieux prophylactiques doivent être administrés et des tests de surveillance doivent être effectués, de façon appropriée, pendant et après le traitement.

La prise en charge d'une infection sévère, de saignements/hémorragies et d'autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie, peut nécessiter le recours à une interruption des administrations, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement (Cf. rubrique "Posologie").


* Réactions liées à la perfusion

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des réactions liées à la perfusion ont été rapportées (Cf. rubrique "Effets indésirables".

Avant l'administration du traitement, une prémédication à base de corticostéroïdes, d'antipyrétiques et d'antihistaminiques est recommandée (Cf. rubrique "Posologie").

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant la perfusion et pendant encore 1 heure à minima après la fin de celle-ci en vue de détecter la survenue éventuelle de réactions liées à la perfusion, y compris de symptômes tels que : hypotension, bouffées de chaleur ou problèmes respiratoires. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, une interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques doivent être envisagées (Cf. rubrique "Posologie"). En cas de réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital, le traitement doit être arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, un SLT, pouvant menacer le pronostic vital ou être d'issue fatale, a été rapporté (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Pour les patients ayant une masse tumorale importante, une prémédication visant à réduire les taux d'acide urique et une bonne hydratation sont recommandées avant l'administration du traitement (Cf. rubrique "Posologie").

Les patients doivent être surveillés pour la survenue de signes ou symptômes de SLT et pris en charge selon les pratiques médicales en vigueur.


* Allongement de l'intervalle QT

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, un allongement de l'intervalle QT a été observé (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques")..

Ce médicament doit être instauré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de, ou des prédispositions d'allongement de l'intervalle QT, et prenant des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (Cf. rubrique "Interactions") ainsi que chez les patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et une mesure des électrolytes doivent être réalisés avant de débuter le traitement et une surveillance doit être effectuée régulièrement au cours du traitement (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Amylase et lipase augmentées

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des augmentations du taux d'amylase et de lipase ont été rapportées (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés pour les augmentations de l'amylase et de la lipase. Toute maladie hépatobiliaire éventuelle doit être évaluée et prise en charge, selon les pratiques médicales en vigueur.


* Immunisations

L'innocuité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants pendant ou après un traitement par inotuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pour une période d'au moins 2 semaines précédant le début du traitement par inotuzumab ozogamicine, pendant le traitement et jusqu'à la récupération des lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.


* Excipients

- Quantité de sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) pour 1 mg d'inotuzumab ozogamicine, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

Ce médicament peut être préparé ultérieurement en vue d'une administration, dilué avec des solutions contenant du sodium (Cf. rubriques "Posologie" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation") et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez les femmes enceintes. Au vu des études pré-cliniques relatives à la sécurité, l'inotuzumab ozogamicine est susceptible d'induire des effets délétères sur l'embryon et le foetus s'il est administré chez une femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le foetus. Les femmes enceintes, ou les patientes débutant une grossesse au cours du traitement par inotuzumab ozogamicine, ou les patients de sexe masculin recevant le traitement et dont la partenaire est enceinte, doivent être informés du risque potentiel pour le foetus.

- Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par ce médicament.

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par ce médicament et pendant au moins 8 mois après l'administration de la dernière dose. Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.

- Fertilité
D'après les études pré-cliniques, le traitement par l'inotuzumab ozogamicine peut entraîner une
altération de la fertilité masculine et féminine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Aucune information concernant la
fertilité chez les patients n'est disponible. Avant de débuter le traitement, les hommes et les femmes
doivent se renseigner au sujet de la préservation de la fertilité.

Le passage d'inotuzumab ozogamicin dans le lait maternel n'a pas été étudié ainsi que ses effets potentiels sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement avec inotuzumab ozogamicin et pendant au moins 3 mois après de la dernière dose (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ce médicament a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent ressentir une fatigue pouvant survenir au cours du traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.