Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviral à action directe, code ATC : J05AP55


* Mécanisme d'action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Le velpatasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. Les études in vitro de sélection de résistance et de résistance croisée indiquent que le mode d'action du velpatasvir consiste à cibler la NS5A.


* Activité antivirale

Les valeurs de concentration efficace 50 (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des sources de laboratoire sont présentées en détail ci-dessous. Les valeurs CE50 du sofosbuvir et du velpatasvir contre les isolats cliniques sont présentées ci-après.

Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

Génotype du réplicon : 1a
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 40
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,014

Génotype du réplicon : 1b
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 110
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,016

Génotype du réplicon : 2a
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 50
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,005-0,016 (c)

Génotype du réplicon : 2b
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 15 (b)
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,002-0,006 (c)

Génotype du réplicon : 3a
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 50
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,004

Génotype du réplicon : 4a
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 40
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,009

Génotype du réplicon : 4d
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : ND
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,004

Génotype du réplicon : 5a
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 15 (b)
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,021-0,054 (d)

Génotype du réplicon : 6a
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : 14 (b)
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,006-0,009

Génotype du réplicon : 6e
CE50 du sofosbuvir, nM (a) : ND
CE50 du velpatasvir, nM (a) : 0,130 (d)

ND = non disponible

(a). Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
(b). Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.
(c). Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
(d). Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.

Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires contenant de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats cliniques

Génotype du réplicon : 1a
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 67
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : 62 (29-128)
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 23
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,019 (0,011-0,078)

Génotype du réplicon : 1b
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 29
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : 102 (45-170)
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 34
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,012 (0,005-0,500)

Génotype du réplicon : 2a
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 15
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : 29 (14-81)
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 8
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,011 (0,006-0,364)

Génotype du réplicon : 2b
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : ND
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : ND
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 16
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,002 (0,0003-0,007)

Génotype du réplicon : 3a
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 106
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : 81 (24-181)
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 38
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,005 (0,002-1,871)

Génotype du réplicon : 4a
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : ND
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : ND
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 5
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,002 (0,001-0,004)

Génotype du réplicon : 4d
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : ND
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : ND
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 10
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,007 (0,004-0,011)

Génotype du réplicon : 4r
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : ND
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : ND
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 7
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,003 (0,002-0,006)

Génotype du réplicon : 5a
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : ND
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : ND
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 42
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,005 (0,001-0,019)

Génotype du réplicon : 6a
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : ND
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : ND
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 26
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,007 (0,0005-0,113)

Génotype du réplicon : 6e
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : ND
Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) : ND
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Nombre d'isolats cliniques : 15
Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniquesCE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) : 0,024 (0,005-0,433)

ND = non disponible

La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 l'activité anti-VHC du velpatasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

L'évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir n'a montré aucun effet antagoniste pour réduire les niveaux d'ARN du VHC dans les cellules réplicons.


* Résistance

- Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les essais biochimiques, la capacité du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase NS5B recombinante à partir des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a été réduite par rapport à sa capacité à inhiber la polymérase de type sauvage NS5B recombinante, comme indiqué par une augmentation de 8,5 à 24 fois dans la concentration inhibitrice 50 (CI50).

La sélection in vitro des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir a été réalisée en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants associés à la résistance NS5A ont été associés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93. Les variants associés à la résistance (VAR) sélectionnés dans 2 ou plusieurs génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de NS5A connus a démontré que des substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune substitution individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.

- Dans les études cliniques
. Etudes chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Dans une analyse poolée des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traités par sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines des trois études de phase 3, 12 patients (2 avec le génotype 1 et 10 avec le génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Un autre patient avec une infection par un VHC de génotype 3 à l'inclusion a été réinfecté par le génotype 1a du VHC au moment de l'échec virologique et a été exclu de l'analyse virologique. Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6 n'a présenté d'échec virologique.

Parmi les 2 patients de génotype 1 en échec virologique, un patient présentait un virus avec un VAR de la NS5A Y93N et l'autre patient présentait un virus avec des VAR de la NS5A L31I/V et Y93H au moment de l'échec virologique. Les deux patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion. Aucune VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS5B n'a été observée au moment de l'échec chez les 2 patients.

Parmi les 10 patients de génotype 3 en échec virologique, la substitution Y93H a été observée chez les 10 patients en échec (6 avaient la substitution Y93H en post-traitement et 4 patients la substitution Y93H à l'inclusion et en post-traitement). Aucun VAR de l'IN de la NS5B n'a été observé au moment de l'échec chez les 10 patients.

. Etudes chez les patients avec une cirrhose décompensée
Dans une étude de phase 3 chez des patients avec une cirrhose décompensée traités par sofosbuvir + velpatasvir + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (1 avec le génotype 1 et 2 avec le génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Aucun patient présentant une infection par le VHC, de génotype 2 ou 4, du groupe traité pendant 12 semaines par sofosbuvir + velpatasvir + RBV n'a connu d'échec virologique.

Le patient en échec virologique avec le VHC de génotype 1 ne présentait pas de VAR de la NS5A ou de la NS5B au moment de l'échec.

Parmi les 2 patients de génotype 3 en échec virologique, un patient présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Un autre patient présentait le virus avec la substitution Y93H à l'inclusion et au moment de l'échec virologique et il a également développé de bas niveaux (< 5 %) de VAR de l'IN de la NS5B N142T et E237G au moment de l'échec. Les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance du traitement.

Dans cette étude, 2 patients traités par sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (<5 %) ainsi que la substitution L159F.


* Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement

- Etudes chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1 035 patients traités par sofosbuvir/velpatasvir dans les trois études cliniques de phase 3, 1023 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus car ils n'avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12), ni présenté d'échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse poolée des études de phase 3, le virus de 380/1 023 (37 %) patients présentaient des VAR de la NS5A à l'inclusion. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70 %, 63 % et 52 %, respectivement) par rapport aux patients infectés par un VHC du génotype 1 (23 %), du génotype 3 (16 %) et du génotype 5 (18 %).

Les VAR observés à l'inclusion n'ont eu aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé ci-dessous. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion avaient un taux de RVS12 plus faible comparés aux patients sans la substitution Y93H après le traitement avec sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines, comme résumé ci-après. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l'inclusion, chez 9 % des patients traités par sofosbuvir + velpatasvir.

RVS12 chez les patients avec ou sans le VAR de la NS5A à l'inclusion par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)

sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines

Avec n'importe quel VAR de la NS5A à l'inclusion
Génotype 1 : 97 % (73/75)
Génotype 3 : 88 % (38/43)
Génotypes 2, 4, 5 et 6 : 100 % (262/262)
Total : 98 % (373/380)

Sans aucun VAR de la NS5A à l'inclusion
Génotype 1 : 100 % (251/251)
Génotype 3 : 97 % (225/231)
Génotypes 2, 4, 5 et 6 : 100 % (161/161)
Total : 99 % (637/643)

RVS12 chez les patients avec ou sans la substitution Y93H à l'inclusion, seuil de détection 1 % (ensemble de population pour l'analyse de la résistance) ASTRAL 3

sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines

. Global
Tous les sujets (n = 274) : 95,3 % (263/274)
Cirrhotiques (n = 80) : 91,3 % (73/80)
Non cirrhotiques (n = 197) : 97,9 % (190/194)
IC à 9 5%
Tous les sujets (n = 274) : 92,9 % à 98,0 %
Cirrhotiques (n = 80) : 82,8 % à 96,4 %
Non cirrhotiques (n = 197) : 92,8 % à 98,6 %

. RVS avec la substitution Y93H
Tous les sujets (n = 274) : 84,0 % (21/25)
Cirrhotiques (n = 80) : 50,0 % (2/4)
Non cirrhotiques (n = 197) : 90,5 % (19/21)
IC à 95 %
Tous les sujets (n = 274) : 63,9 % à 95,5 %
Cirrhotiques (n = 80) : 6,8 % à 93,2 %
Non cirrhotiques (n = 197) : 69,6 % à 98,8 %

. RVS sans la substitution Y93H
Tous les sujets (n = 274) : 96,4 % (242/249)
Cirrhotiques (n = 80) : 93,4 % (71/76)
Non cirrhotiques (n = 197) : 98,8 % (171/173)
IC à 95 %
Tous les sujets (n = 274) : 94,3 % à 98,9 %
Cirrhotiques (n = 80) : 85,3 % à 97,8 %
Non cirrhotiques (n = 197) : 95,9 % à 99,9 %

Le VAR de l'IN de la NS5B S282T n'a été détecté dans la séquence de la NS5B à l'inclusion chez aucun patient des études de phase 3. La RVS12 a été obtenue chez la totalité des 77 patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion, y compris les substitutions N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, et S282G+V321I.

- Etudes chez les patients avec une cirrhose décompensée (score de CPT B)
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par sofosbuvir + velpatasvir + RBV, 85 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A ; 2 patients ont été exclus car ils n'avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue RVS12, ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients traités par sofosbuvir + velpatasvir + RBV pendant 12 semaines, 29 % (25/85) des patients présentaient un virus avec des VAR de la NS5A à l'inclusion : 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) et 50 % (1/2) pour les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4, respectivement.

La RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, dans le groupe sofosbuvir + velpatasvir + RBV pendant 12 semaines pour cette étude est présentée ci-dessous.

RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)

sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines

Avec n'importe quel VAR de la NS5A à l'inclusion
Génotype 1 : 100 % (19/19)
Génotype 3 : 50 % (1/2)
Génotype 2 ou 4 : 100 % (4/4)
Total : 96 % (24/25)

Sans aucun VAR de la NS5A à l'inclusion
Génotype 1 : 98 % (46/47)
Génotype 3 : 91 % (10/11)
Génotype 2 ou 4 : 100 % (2/2)
Total : 98 % (58/60)

L'unique patient de génotype 3 qui présentait des VAR de la NS5A à l'inclusion et qui n'a pas réussi à obtenir une RVS12 présentait une substitution Y93H de la NS5A à l'inclusion ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.

Trois patients du groupe sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines présentaient les VAR de l'IN de la NS5B (N142T et L159F) à l'inclusion et les trois patients ont obtenu une RVS12.


* Population pédiatrique

La présence de VAR de la NS5A et de la NS5B n'a pas eu d'incidence sur la réponse au traitement ; tous les patients qui présentaient des VAR de la NS5A (n = 29) ou des VAR de l'IN de la NS5B (n = 6) à l'inclusion ont obtenu une RVS après 12 semaines de traitement par sofosbuvir/velpatasvir.


* Résistance croisée

Les données in vitro indiquent que la majorité des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir sont restées sensibles au velpatasvir. Le velpatasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au velpatasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité de sofosbuvir + velpatasvir n'a pas été évaluée chez les patients en échec d'un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de sofosbuvir + velpatasvir a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, une étude de phase 3 chez les patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec une cirrhose décompensée, une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1 et un essai de phase 2 chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, comme résumé ci-dessous.

Etudes réalisées avec le sofosbuvir + velpatasvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

Etude : ASTRAL-1
Population : génotypes 1, 2, 4, 5 et 6
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée
Groupes d'étude (Nombre de patients traités) :
Sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines (624)
Placebo pendant 12 semaines (116)

Etude : ASTRAL-2
Population : génotype 2
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée
Groupes d'étude (Nombre de patients traités) :
Sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines (134)
SOF+RBV 12 semaines (132)

Etude : ASTRAL-3
Population : génotype 3
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée
Groupes d'étude (Nombre de patients traités) :
Sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines (277)
SOF+RBV 24 semaines (275)

Etude : ASTRAL-4
Population : génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6
NT et PT ayant une cirrhose décompensée avec un score de CPT B
Groupes d'étude (Nombre de patients traités) :
Sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines (90)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV pendant 12 semaines (87)
Sofosbuvir + velpatasvir pendant 24 semaines (90)

Etude : ASTRAL-5
Population : génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6
NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée, présentant une co-infection VHC/VIH-1
Groupes d'étude (Nombre de patients traités) :
Sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines (106)

Etude : GS-US-342-4062
Population : NT et PT avec ou sans cirrhose, présentant une IRT nécessitant une dialyse
Groupes d'étude (Nombre de patients traités) :
Sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines (59)

NT = patients naïfs de tout traitement ; PT = patients préalablement traités (y compris ceux chez lesquels un traitement à base de peginterféron alfa + ribavirine avec ou sans un inhibiteur de protéase du VHC a échoué)

La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 mg administrés quotidiennement en deux doses pour les patients < 75 kg et 1 200 mg pour ceux > ou = 75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec le sofosbuvir + velpatasvir dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la dose de ribavirine ont été effectués conformément aux informations de prescription de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.

- Etudes cliniques chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
. Patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 - (étude 1138) ASTRAL-1
ASTRAL-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo évaluant 12 semaines de traitement avec le sofosbuvir + velpatasvir par rapport à 12 semaines sous placebo chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6. Les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4 ou 6 ont été randomisés dans un rapport de 5:1 entre le traitement avec le sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines et le placebo pendant 12 semaines. Les patients infectés par un VHC de génotype 5 ont été inclus dans le groupe sofosbuvir + velpatasvir. La randomisation était stratifiée selon le génotype du VHC (1, 2, 4, 6 et indéterminé) et la présence ou l'absence de cirrhose.

La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe sofosbuvir + velpatasvir et le groupe placebo. Parmi les 740 patients traités, l'âge médian était de 56 ans (bornes : 18-82) ; 60 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient caucasiens, 9 % étaient noirs ; 21 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53 %, 17 %, 19 %, 5 % et 7 %, respectivement ; 69 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 74 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/mL ; 19 % présentaient une cirrhose compensée ; et 32 % étaient des patients préalablement traités.

Les données suivantes présentent la RVS12 pour l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS12.

RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC.

Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 624)

RVS12
Total (tous les GT) (n = 624) : 99 % (618/624)
GT-1 GT-1a (n = 210) : 98 % (206/210)
GT-1 GT-1b (n = 118) : 99 % (117/118)
GT-1 Total (n = 328) : 98 % (323/328)
GT-2 (n = 104) : 100 % (104/104)
GT-4 (n = 116) : 100 % (116/116)
GT-5 (n = 35) : 97 % (34/35)
GT-6 (n = 41) : 100 % (41/41)

Résultat pour les patients sans RVS12

Echec virologi-que sous traitement
Total (tous les GT) (n = 624) : 0/624
GT-1 GT-1a (n = 210) : 0/210
GT-1 GT-1b (n = 118) : 0/118
GT-1 Total (n = 328) : 0/328
GT-2 (n = 104) : 0/104
GT-4 (n = 116) : 0/116
GT-5 (n = 35) : 0/35
GT-6 (n = 41) : 0/41

Rechute (a)
Total (tous les GT) (n = 624) : < 1 % (2/623)
GT-1 GT-1a (n = 210) : < 1 % (1/209)
GT-1 GT-1b (n = 118) : 1 % (1/118)
GT-1 Total (n = 328) : 1 % (2/327)
GT-2 (n = 104) : 0/104
GT-4 (n = 116) : 0/116
GT-5 (n = 35) : 0/35
GT-6 (n = 41) : 0/41

Autres (b)
Total (tous les GT) (n = 624) : 1 % (4/624)
GT-1 GT-1a (n = 210) : 1 % (3/210)
GT-1 GT-1b (n = 118) : 0/118
GT-1 Total (n = 328) : 1 % (3/328)
GT-2 (n = 104) : 0/104
GT-4 (n = 116) : 0/116
GT-5 (n = 35) : 3 % (1/35)
GT-6 (n = 41) : 0/41

GT = génotype

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autre" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

- Patients adultes infectés par un VHC de génotype 2 - (étude 1139) ASTRAL-2
ASTRAL-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir + velpatasvir par rapport à un traitement de 12 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 2. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec le sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 12 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).

La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 266 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (bornes : 23-81) ; 59 % des patients étaient de sexe masculin ; 88 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ; 33 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; 62 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 80 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/mL ; 14 % présentaient une cirrhose compensée et 15 % étaient des patients préalablement traités.

Les données suivantes présentent la RVS12 pour l'étude ASTRAL-2.

RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)

RVS12
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 134) : 99 % (133/134)
SOF+RBV 12 semaines (n = 132) : 94 % (124/132)

Résultat pour les patients sans RVS12

Echec virologique sous traitement
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 134) : 0/134
SOF+RBV 12 semaines (n = 132) : 0/132

Rechute (a)
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 134) : 0/133
SOF+RBV 12 semaines (n = 132) : 5 % (6/132)

Autres (b)
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 134) : 1 % (1/134)
SOF+RBV 12 semaines (n = 132) : 2 % (2/132)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autre" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

Le traitement avec sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p = 0,018) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 12 semaines (différence de traitement + 5,2 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 0,2 % à + 10,3 %).

- Patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 - (étude 1140) ASTRAL-3
ASTRAL-3 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir + velpatasvir par rapport à un traitement de 24 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 3. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).

La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 552 patients traités, l'âge médian était de 52 ans (bornes : 19-76) ; 62 % des patients étaient de sexe masculin ; 89 % étaient caucasiens, 9 % étaient asiatiques ; 1 % étaient noirs ; 20 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; 61 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 70 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/mL ; 30 % présentaient une cirrhose compensée et 26 % étaient des patients préalablement traités.

Les données suivantes présentent la RVS12 pour l'étude ASTRAL-3.

RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

RVS12
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 277) : 95 % (264/277)
SOF+RBV 24 semaines (n = 275) : 80 % (221/275)

Résultat pour les patients sans RVS12

Echec virologique sous traitement
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 277) : 0/277
SOF+RBV 24 semaines (n = 275) : < 1 % (1/275)

Rechute (a)
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 277) : 4 % (11/276)
SOF+RBV 24 semaines (n = 275) : 14 % (38/272)

Autres (b)
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 277) : 1 % (2/277)
SOF+RBV 24 semaines (n = 275) : 5 % (15/275)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autre" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

Le traitement avec sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p < 0,001) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 24 semaines (différence de traitement + 14,8 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 9,6 % à + 20,0 %).

Les RVS12 pour une sélection de sous-groupes sont présentées ci-dessous.

RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

RVS12

Sans cirrhose
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines sujets naïfs de tout traitement (n = 206) : 98 % (160/163)
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines préalablement traités (n = 71) : 91 % (31/34)
SOF+RBV 24 semaines (a) sujets naïfs de tout traitement (n = 201) : 90 % (141/156)
SOF+RBV 24 semaines (a) préalablement traités (n = 69) : 71 % (22/31)

Avec cirrhose
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines sujets naïfs de tout traitement (n = 206) : 93 % (40/43)
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines préalablement traités (n = 71) : 89 % (33/37)
SOF+RBV 24 semaines (a) sujets naïfs de tout traitement (n = 201) : 73 % (33/45)
SOF+RBV 24 semaines (a) préalablement traités (n = 69) : 58 % (22/38)

(a). Cinq patients du groupe SOF+RBV 24 semaines, dont le statut cirrhotique n'était pas connu, ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

- Etudes cliniques chez les patients avec une cirrhose décompensée - (étude 1137) ASTRAL-4
ASTRAL-4 était une étude randomisée, en ouvert chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et ayant une cirrhose avec un score de CPT B. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 entre un traitement avec sofosbuvir + velpatasvir pendant 12 semaines, un traitement avec sofosbuvir + velpatasvir + RBV pendant 12 semaines ou un traitement avec sofosbuvir + velpatasvir pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon le génotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 et indéterminé) du VHC.

La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement. Sur les 267 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (bornes : 40-73) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 90 % étaient caucasiens, 6 % étaient noirs ; 42 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2. Les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, ou 6 étaient de 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, et < 1 % (1 patient) respectivement. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été inclus. 76 % des patients avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 56 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/mL ; 55 % étaient des patients préalablement traités ; 90 % et 95 % des patients présentaient une cirrhose avec un score de CPT B et un score MELD (modèle d'insuffisance rénale terminale) < ou = 15 à l'inclusion respectivement.

Les données suivantes présentent la RVS12 pour l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.

RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.

RVS12 globale
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 90) : 83 % (75/90)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines (n = 87) : 94 % (82/87)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines (n = 90) : 86 % (77/90)

Génotype 1
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 90) : 88 % (60/68)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines (n = 87) : 96 % (65/68)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines (n = 90) : 92 % (65/71)

Génotype 1a
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 90) : 88 % (44/50)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines (n = 87) : 94 % (51/54)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines (n = 90) : 93 % (51/55)

Génotype 1b
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 90) : 89 % (16/18)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines (n = 87) : 100 % (14/14)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines (n = 90) : 88 % (14/16)

Génotype 3
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 90) : 50 % (7/14)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines (n = 87) : 85 % (11/13)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines (n = 90) : 50 % (6/12)

Génotypes 2, 4 et 6
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 90) : 100 % (8/8) (a)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines (n = 87) : 100 % (6/6) (b)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines (n = 90) : 86 % (6/7) (c)

(a). n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4
(b). n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4
(c). n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.

Les données suivantes présentent le résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.

Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 n'a connu d'échec virologique.

Résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4.

Echec virologique (rechute et échec pendant le traitement)

Génotype 1a
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines : 7 % (5/68)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines : 1 % (1/68)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines : 4 % (3/71)

Génotype 1a
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines : 6 % (3/50)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines : 2 % (1/54)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines : 4 % (2/55)

Génotype 1b
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines : 11 % (2/18)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines : 0 % (0/14)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines : 6 % (1/16)

Génotype 3
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines : 43 % (6/14)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines : 15 % (2b/13)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines : 42 % (5c/12)

Autre (d)
Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines : 5 % (4/82)
Sofosbuvir + velpatasvir + RBV 12 semaines : 2 % (2/81)
Sofosbuvir + velpatasvir 24 semaines : 5 % (4/83)

(a). Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.
(b). Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.
(c). Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.
(d). "Autre" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.

Les changements des paramètres observés dans le système de scores de CPT chez les patients ayant obtenu une RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 (ensemble des 3 traitements) sont présentés ci-dessous.

Changements des paramètres des scores de CPT entre l'inclusion et la 12e et la 24e semaine post-traitement chez les patients ayant obtenu une RVS12, ASTRAL-4

. 12e semaine post-traitement (N = 236), %(n/N)

Diminution du score (amélioration)
Albumine : 34,5 % (79/229)
Bilirubine : 17,9 % (41/229)
INR : 2,2 % (5/229)
Ascites : 7,9 % (18/229)
Encéphalopathie : 5,2 % (12/229)

Aucun changement
Albumine : 60,3 % (138/229)
Bilirubine : 76,4 % (175/229)
INR : 96,5 % (221/229)
Ascites : 89,1 % (204/229)
Encéphalopathie : 91,3 % (209/229)

Augmentation du score (aggravation)
Albumine : 5,2 % (12/229)
Bilirubine : 5,7 % (13/229)
INR : 1,3 % (3/229)
Ascites : 3,1 % (7/229)
Encéphalopathie : 3,5 % (8/229)

Pas d'évaluation
Albumine : 7
Bilirubine : 7
INR : 7
Ascites : 7
Encéphalopathie : 7

. 24e semaine post-traitement (N = 236),% (n/N)

Diminution du score (amélioration)
Albumine : 39,4 % (84/213)
Bilirubine : 16,4 % (35/213)
INR : 2,3 % (5/213)
Ascites : 15,0 % (32/213)
Encéphalopathie : 9,4 % (20/213)

Pas de changement
Albumine : 54,0 % (115/213)
Bilirubine : 80,8 % (172/213)
INR : 94,8 % (202/213)
Ascites : 81,2 % (173/213)
Encéphalopathie : 88,3 % (188/213)

Augmentation du score (aggravation)
Albumine : 6,6 % (14/213)
Bilirubine : 2,8 % (6/213)
INR : 2,8 % (6/213)
Ascites : 3,8 % (8/213)
Encéphalopathie : 2,3 % (5/213)

Pas d'évaluation
Albumine : 23
Bilirubine : 23
INR : 23
Ascites : 23
Encéphalopathie : 23

Remarque :
La fréquence des ascites à l'inclusion était : 20 % aucune ascite, 77 % ascites légères/modérées, 3 % ascites sévères.
La fréquence d'encéphalopathies à l'inclusion était : 38 % aucune encéphalopathie, 62 % encéphalopathies de grade 1.

- Etudes cliniques chez les patients présentant une co-infection VHC/VIH-1 - ASTRAL-5 (étude 1202)
Lors de l'étude ASTRAL-5, le traitement de 12 semaines par sofosbuvir + velpatasvir a été évalué chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 qui étaient co-infectés par le VIH-1 (les génotypes 5 et 6 du VHC pouvaient participer à cette étude, mais aucun patient porteur de ces génotypes n'a été inclus).
Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comportant l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine administrée avec un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), de la rilpivirine, du raltégravir ou l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat.

Sur les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (bornes : 25-72) ; 86 % des patients étaient de sexe masculin ; 51 % étaient caucasiens, 45 % étaient noirs ; 22 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2 ; 19 patients (18 %) présentaient une cirrhose compensée et 29 % étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lympocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/microlitre (bornes : 183 - 1513 lymphocytes/microlitre).

Les données suivantes présentent la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.

RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.

Sofosbuvir + velpatasvir 12 semaines (n = 106)

RVS12
Total (tous les GT) (n = 106) : 95 % (101/106)
GT-1 GT-1a (n = 66) : 95 % (63/66)
GT-1 GT-1b (n = 12) : 92 % (11/12)
GT-1 Total (n = 78) : 95 % (74/78)
GT-2 (n = 11) : 100 % (11/11)
GT-3 (n = 12) : 92 % (11/12)
GT-4 (n = 5) : 100 % (5/5)

Résultat pour les patients sans RVS

Echec virologique sous traitement
Total (tous les GT) (n = 106) : 0/106
GT-1 GT-1a (n = 66) : 0/66
GT-1 GT-1b (n = 12) : 0/12
GT-1 Total (n = 78) : 0/78
GT-2 (n = 11) : 0/11
GT-3 (n = 12) : 0/12
GT-4 (n = 5) : 0/5

Rechute (a)
Total (tous les GT) (n = 106) : 2 % (2/103)
GT-1 GT-1a (n = 66) : 3 % (2/65)
GT-1 GT-1b (n = 12) : 0/11
GT-1 Total (n = 78) : 3 % (2/76)
GT-2 (n = 11) : 0/11
GT-3 (n = 12) : 0/11
GT-4 (n = 5) : 0/5

Autre (b)
Total (tous les GT) (n = 106) : 3 % (3/106)
GT-1 GT-1a (n = 66) : 2 % (1/66)
GT-1 GT-1b (n = 12) : 8 % (1/12)
GT-1 Total (n = 78) : 3 % (2/78)
GT-2 (n = 11) : 0/11
GT-3 (n = 12) : 8 % (1/12)
GT-4 (n = 5) : 0/5

GT = génotype
(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autre" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.

La RVS12 a été obtenue chez 19 des 19 patients avec une cirrhose. Aucun patient n'a présenté de rebond de la charge virale du VIH-1 pendant l'étude et les taux de lymphocytes CD4+ sont restés stables au cours du traitement.


* Etudes cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale (étude 4062)

L'étude 4062 était un essai clinique en ouvert qui a évalué 12 semaines de traitement par sofosbuvir+velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse. Les proportions de patients infectés par un génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé du VHC étaient 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, et 9 %, respectivement. A l'inclusion, 29 % des patients présentaient une cirrhose, 22 % étaient des patients préalablement traités, 32 % avaient eu une transplantation rénale, 92 % étaient sous hémodialyse, et 8 % étaient sous dialyse péritonéale ; la durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (bornes : 0-40 ans). Le taux global de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un a terminé le traitement par sofosbuvi +velpatasvir et a rechuté et deux ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.


* Population pédiatrique

L'efficacité de 12 semaines de traitement par l'association sofosbuvir/velpatasvir chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus a été évaluée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 chez 214 patients présentant une infection par le VHC.

- Patients âgés de 12 à < 18 ans
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 102 patients âgés de 12 à < 18 ans infectés par un génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 du VHC. Un total de 80 patients (78 %) étaient naïfs de tout traitement et 22 patients (22 %) avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 15 ans (bornes : 12-17) ; 51 % des patients étaient de sexe féminin ; 73 % étaient caucasiens, 9 % étaient noirs et 11 % étaient asiatiques ; 14 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 22,7 kg/m2 (bornes : 12,9-48,9 kg/m2) ; le poids moyen était de 61 kg (bornes : 22-147 kg) ; 58 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800000 UI/mL ; les proportions de sujets infectés par un génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 du VHC étaient de 74 %, 6 %, 12 %, 2 % et 6 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (89 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux de RVS était globalement de 95 % (97/102), 93 % (71/76) chez les patients infectés par un génotype 1 du VHC et de 100 % chez les patients infectés par un génotype 2 (6/6), un génotype 3 (12/12), un génotype 4 (2/2) et un génotype 6 (6/6) du VHC. Un patient qui avait arrêté le traitement prématurément a présenté une récidive ; les quatre autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).

- Patients âgés de 6 à < 12 ans
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 71 patients âgés de 6 à < 12 ans infectés par un génotype 1, 2, 3 et 4 du VHC. Un total de 67 patients (94 %) étaient naïfs de tout traitement et 4 patients (6 %) avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 8 ans (bornes : 6-11) ; 54 % des patients étaient de sexe feminin ; 90 % étaient caucasiens, 6 % étaient noirs et 1 % étaient asiatiques ; 10 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 17,4 kg/m2 (bornes : 12,8-30,9 kg/m2) ; le poids moyen était de 30 kg (bornes : 18-78 kg) ; 48 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800000 UI/mL ; les proportions de patients infectés par un génotype 1, 2, 3 ou 4 du VHC étaient de 76 %, 3 %, 15 % et 6 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (94 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux de RVS était globalement de 93 % (66/71), 93 % (50/54) chez les patients infectés par un génotype 1 du VHC, 91 % (10/11) chez les patients infectés par un génotype 3 du VHC et 100 % chez les patients infectés par un génotype 2 (2/2) et un génotype 4 (4/4) du VHC. Un patient a connu un échec virologique sous traitement ; les quatre autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).

- Patients âgés de 3 à < 6 ans
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 41 patients naïfs de traitement âgés de 3 à < 6 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4. L'âge médian était de 4 ans (bornes : 3-5) ; 59 % des patients étaient de sexe féminin ; 78 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs et 10 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 17,0 kg/m2 (bornes : 13,9-22,0 kg/m2) ; le poids moyen était de 19 kg (bornes : 13-35 kg) ; 49 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 étaient de 78 %, 15 %, 5 % et 2 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux de RVS était globalement de 83 % (34/41), 88 % (28/32) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 50 % (3/6) chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 (2/2) et de génotype 4 (1/1). Aucun patient n'a connu d'échec virologique sous traitement ni de rechute. Les sept patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).


* Personnes âgées

Les études cliniques portant sur le sofosbuvir/velpatasvir ont inclus 156 patients âgés de 65 ans et plus (12 % du nombre total de patients dans les études cliniques de phase 3). Les taux de réponse observés chez les patients de > ou = 65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les groupes de traitement.

* Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale de sofosbuvir/velpatasvir, le sofosbuvir a été rapidement absorbé et le pic plasmatique médian a été atteint 1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 3 heures après l'administration de la dose. Les pics plasmatiques médians de velpatasvir ont été atteints 3 heures après l'administration.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1428) et le velpatasvir (n = 1425) étaient respectivement de 1260, 13970 et 2970 ng x heure/mL. La Cmax à l'équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/mL. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l'ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37 % et 41 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.

. Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une administration à jeun, l'administration d'une dose unique de sofosbuvir+velpatasvir avec un repas à teneur modérée en matières grasses (environ 600 kcal, 30 % de matières grasses) ou à teneur élevée en matières grasses (environ 800 kcal, 50 % de matières grasses) a entraîné une augmentation de 34 % et de 21 % de l'ASC0-inf du velpatasvir, respectivement et une augmentation de 31 % et de 5 % de la Cmax du velpatasvir, respectivement. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir de 60 % et 78 % respectivement, mais n'a pas affecté de manière significative la Cmax du sofosbuvir. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses n'a pas modifié l'ASC0-inf du GS-331007, mais a entraîné une diminution de 25 % et de 37 % de sa Cmax, respectivement. Les taux de réponse dans les études de phase 3 étaient similaires chez les patients infectés par le VHC traités par sofosbuvir/velpatasvir avec ou sans nourriture. Le sofosbuvir/velpatasvir peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.


* Distribution

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 microgrammes/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14 chez des sujets sains, le ratio de radioactivité carbone 14 sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est de > 99,5 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 0,09 à 1,8 microgrammes/mL. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de velpatasvir marqué au carbone 14 chez des sujets sains, le ratio de radioactivité carbone 14 sanguine/plasmatique était compris entre 0,52 et 0,67.


* Biotransformation

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupe carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidinenucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des substrats ni des inhibiteurs de l'UGT1A1 ni des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14, le GS-331007 représentait environ > 90 % de l'exposition systémique totale.

Le velpatasvir est un substrat du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de velpatasvir marqué au carbone 14, la majorité (> 98 %) de la radioactivité plasmatique était due à la molécule mère. Le velpatasvir monohydroxylé et le velpatasvir déméthylé étaient les métabolites identifiés dans le plasma humain. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.


* Elimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14, la récupération totale moyenne de la radioactivité marqué au carbone 14 était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés respectivement dans les urines, les fèces et l'air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de sofosbuvir+velpatasvir étaient respectivement de 0,5 et 25 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg de velpatasvir marqué au carbone 14, la récupération totale moyenne de la radioactivité carbone 14 était de 95 %, dont environ 94 % et 0,4 % récupérés dans les fèces et les urines, respectivement. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant une moyenne de 77 % de la dose administrée, suivie par le velpatasvir monohydroxylé (5,9 %) et le velpatasvir déméthylé (3,0 %). Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de la molécule mère était une voie principale d'élimination pour le velpatasvir. La demi-vie terminale médiane du velpatasvir après l'administration de sofosbuvir/velpatasvir était d'environ 15 heures.


* Linéarité/non-linéarité

L'ASC du velpatasvir augmente d'une manière presque proportionnelle sur la plage de doses comprise entre 25 mg et 150 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 200 mg et 1200 mg.


* Potentiel in vitro pour les interactions médicamenteuses sofosbuvir/velpatasvir

Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats de transporteurs de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas. Le velpatasvir est également un substrat de l'OATP1B. In vitro, un métabolisme lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a été observé.

Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3 et son implication dans les interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite principalement au processus d'absorption. A une concentration plasmatique cliniquement pertinente, le velpatasvir n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) des transporteurs hépatiques, de la protéine cotransporteuse du taurocholate de sodium (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ou du transporteur de cations organiques (OCT) 1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3, de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2) ou de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, ou des CYP ou des enzymes d'uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE1.


* Pharmacocinétique chez les populations particulières

- Origine ethnique et sexe
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n'a été relevée pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir.

- Personnes âgées
L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la tranche d'âge analysée (18-82 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir.

- Insuffisance rénale
L'effet des divers degrés d'insuffisance rénale (IR) sur les expositions aux composants du sofosbuvir+velpatasvir en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale, comme indiqué dans le texte ci-après, est résumé ci-dessous.

Effet des divers degrés d'insuffisance rénale sur les expositions (ASC) aux sofosbuvir, GS-331007 et velpatasvir en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale

Sofosbuvir
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/min/1,73 m2) : 1,6 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/ 1,73m2) : 2,1 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2) : 2,7 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : 1,3 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : 1,6 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : environ 2 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 1,8 fois augmenté

GS-331007
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/min/1,73 m2) : 1,6 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/ 1,73m2) : 1,9 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2) : 5,5 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : > ou = 10 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : > ou = 20 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : environ 7 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 18 fois augmenté

Velpatasvir
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/min/1,73 m2) : -
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/ 1,73m2) : -
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2) : 1,5 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : -
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : -
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : -
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 1,4 fois augmenté

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients adultes non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53 %. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée.

Chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère traités par 200 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) ou 400 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir (n = 18) pendant 12 semaines, les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 étaient cohérentes avec celles observées chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault).

Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) pendant 12 semaines, et comparées à des patients sans insuffisance rénale dans les essais de phase 2/3 portant sur l'association sofosbuvir/velpatasvir.

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg/jour de velpatasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC, présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (catégories B et C selon le score CPT). Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, l'exposition plasmatique totale du velpatasvir (ASCinf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au velpatasvir (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Poids corporel
Chez les adultes, le poids corporel n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir ou au velpatasvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations.

- Population pédiatrique
Les expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus recevant une fois par jour des doses orales de l'association sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg ou 200 mg/50 mg étaient similaires à celles des adultes recevant une fois par jour des doses de l'association sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg.

La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir n'a pas été établie chez l'enfant âgé de moins de 3 ans (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

-> Sofosbuvir

L'exposition au sofosbuvir dans les études effectuées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase, et l'exposition du principal métabolite GS-331007 a été utilisée à la place afin d'estimer les marges de sécurité.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micro-noyau de souris. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le sofosbuvir. Le sofosbuvir n'a pas d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé cancérigène sur la souris et le rat dans les études de 2 ans à des expositions au GS-331007 jusqu'à 15 et 9 fois supérieures à l'exposition clinique respectivement.


-> Velpatasvir

Le velpatasvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micro-noyau de rat.

Le velpatasvir ne s'est pas révélé cancérogène lors des études menées pendant 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et pendant 2 ans sur des rats soumis, respectivement, à des expositions au moins 50 fois et 5 fois supérieures à l'exposition humaine.

Le velpatasvir n'a pas eu d'effet sur l'accouplement et la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez la souris et le rat lors des études sur la toxicité du développement avec le velpatasvir à des expositions correspondant à une ASC d'environ 31 et 6 fois plus élevées, respectivement, que l'exposition humaine à la dose clinique recommandée. Cependant, un effet tératogène potentiel a été mis en évidence chez le lapin, avec une augmentation du nombre total de malformations viscérales chez les animaux exposés à des expositions correspondant à une ASC allant jusqu'à 0,7 fois l'exposition humaine à la dose clinique recommandée. Le velpatasvir n'a eu aucun effet néfaste sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal à des expositions ASC d'environ 5 fois plus élevées que l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.


* Rétrocession

- Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 01/04/2017).


* Modalités de prescription et de dispensation des spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement des hépatites B ou C chroniques

Circulaire DGS/SD 3 A/DHOS/DSS n° 2002-590 du 5 décembre 2002 relative à la vente au public par les établissements publics de santé ou participant au service public hospitalier des spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement des hépatites B ou C chroniques.

Ce médicament est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients âgés de 3 ans et plus (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier, avec ou sans nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 3 heures suivant la prise de leur dose de sofosbuvir/velpatasvir, ils doivent prendre un autre comprimé. S'ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose de sofosbuvir/velpatasvir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose de sofosbuvir/velpatasvir et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante de sofosbuvir/velpatasvir comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose de sofosbuvir/velpatasvir.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Le sofosbuvir/velpatasvir ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine et millepertuis) (Cf. rubrique "Interactions").

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Le sofosbuvir/velpatasvir peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (Cf. rubriques "Effets indésirables", "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). En cas d'utilisation de sofosbuvir/velpatasvir en association avec la ribavirine, veuillez consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Le sofosbuvir/velpatasvir peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (Cf. rubriques "Effets indésirables", "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). En cas d'utilisation de sofosbuvir/velpatasvir en association avec la ribavirine, veuillez consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Utilisation avec certains traitements anti-VIH
Il a été montré que le sofosbuvir/velpatasvir augmente l'exposition au ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par sofosbuvir/velpatasvir en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante sofosbuvir/velpatasvir avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de sofosbuvir/velpatasvir n'ont pas été évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (Cf. rubriques "Effets indésirables" et Propriétés pharmacodynamiques").

Le sofosbuvir/velpatasvir ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.

- Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.

L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par sofosbuvir/velpatasvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par sofosbuvir/velpatasvir.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

- Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Patients en échec d'un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A
Il n'existe pas de données cliniques soutenant l'efficacité du sofosbuvir/velpatasvir pour le traitement des patients en échec d'un traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A. Cependant, sur la base des variants associés à une résistance à la NS5A (VAR) généralement observés chez les patients en échec d'un traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A, la pharmacologie in vitro de velpatasvir, et les résultats du traitement par sofosbuvir/velpatasvir chez les patients naïfs d'inhibiteurs de la NS5A avec des VAR NS5A présents à l'inclusion dans les études ASTRAL, le traitement par sofosbuvir/velpatasvir + RBV pendant 24 semaines peut être envisagé chez les patients en échec d'un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A et qui sont considérés comme à haut risque de progression clinique de la maladie et n'ayant pas d'autres options de traitement.

- Insuffisance rénale
Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Le sofosbuvir/velpatasvir peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). En cas d'utilisation de sofosbuvir/velpatasvir en association avec la ribavirine, veuillez consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

- Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp ou des CYP
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de sofosbuvir/velpatasvir. La co-administration de ce type de médicaments avec le sofosbuvir/velpatasvir n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

- Utilisation avec certains traitements anti-VIH
Il a été montré que le sofosbuvir/velpatasvir augmente l'exposition au ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement anti-VIH contenant du ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par sofosbuvir/velpatasvir en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou le ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante sofosbuvir/velpatasvir avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir disoproxil, ou avec le ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

- Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d'action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe est instauré.

- Cirrhose avec un score de CPT C
La sécurité d'emploi et l'efficacité de sofosbuvir/velpatasvir n'ont pas été évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (Cf. rubriques "Effets indésirables" et Propriétés pharmacodynamiques").

- Patients ayant eu une transplantation hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de sofosbuvir/velpatasvir dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été évaluées. Le traitement par sofosbuvir/velpatasvir conformément à la posologie recommandée (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration") doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

- Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

* Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir chez la femme enceinte.

-> Sofosbuvir
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

-> Velpatasvir
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Par mesure de précaution, l'utilisation de sofosbuvir/velpatasvir n'est pas recommandée pendant la grossesse.

* Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet de sofosbuvir/velpatasvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir ou du velpatasvir sur la fertilité.

Si la ribavirine est co-administrée avec sofosbuvir/velpatasvir, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des recommandations détaillées concernant la grossesse, la contraception et l'allaitement.

* Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites ou le velpatasvir sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, sofosbuvir/velpatasvir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Sofosbuvir/velpatasvir n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.