Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur nécrosant des tumeurs alpha (TNF alpha), code ATC : L04AB01

Ce médicament est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF. Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux
TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'étanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.


* Mécanisme d'action

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé de l'étanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. L'étanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.


* Efficacité et sécurité cliniques

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d'une étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite axiale non radiographique et de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.

- Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de l'étanercept a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par l'étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : étanercept 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11% respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : étanercept 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 étanercept vs placebo à tous les moments de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15 % des patients recevant l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5 % des patients sous placebo. Parmi les patients recevant l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaine(s) après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L'étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par l'étanercept comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par l'étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant l'étanercept sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant l'étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études en ouvert (phase d'extension des études thérapeutiques).

L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec l'étanercept 25 mg, l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. À l'inclusion, les patients avaient un
degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par l'étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants ; le score d'érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. L'étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe étanercept à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

Progression radiographique : comparaison étanercept vs méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté < 3 ans (Cf. RCP)


Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par étanercept seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.

Les patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés ci-dessous). Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparé à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Résultats d'efficacité clinique à 12 mois : comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients avec une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

- Méthotrexate (n = 228)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 58,8 %
ACR 50 = 36,4 %
ACR 70 = 16,7 %

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,5
Score semaine 52 (b) : 3,0
Rémission (c) : 14 %

. HAQ
Inclusion : 1,7
Semaine 52 : 1,1

- Etanercept (n = 223)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 65,5 %
ACR 50 = 43,0 %
ACR 70 = 22,0 %

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,7
Score semaine 52 (b) : 3,0
Rémission (c) : 18 %

. HAQ
Inclusion : 1,7
Semaine 52 : 1,0

- Etanercept + méthotrexate (n = 231)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 74,5 % (d,e)
ACR 50 = 63,2 % (d,e)
ACR 70 = 39,8 % (d,e)

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,5
Score semaine 52 (b) : 2,3 (d,e)
Rémission (c) : 37 % (d,e)

. HAQ
Inclusion : 1,8
Semaine 52 : 0,8 (d,e)

a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux :
d = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs méthotrexate et
e = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs etanercept.

L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (Cf. ci-dessous).

Évolution radiographique : comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois) (Cf. RCP)

Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec l'étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS < ou = 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe étanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p < 0,05). La différence entre étanercept seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.

La tolérance et l'efficacité de l'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de l'étanercept ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.

- Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité de l'étanercept a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif (> ou = 3 articulations gonflées et > ou = 3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale (AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être > ou = 2 cm.

Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des traitements de fond (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis > ou = 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante < ou = 25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d'étanercept (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant 6 mois. À la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés ci-dessous.

-> Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique dans l'essai contrôlé contre placebo

- N
. Placebo : n = 104
. Etanercept (a) : n = 101

- ACR 20 ; mois 3
. Placebo : 15 %
. Etanercept (a) : 59 % (b)

- ACR 20 ; mois 6
. Placebo : 13 %
. Etanercept (a) : 50 % (b)

- ACR 50 ; mois 3
. Placebo : 4 %
. Etanercept (a) : 38 % (b)

- ACR 50 ; mois 6
. Placebo : 4 %
. Etanercept (a) : 37 % (b)

- ACR 70 ; mois 3
. Placebo : 0 %
. Etanercept (a) : 11 % (b)

- ACR 70 ; mois 6
. Placebo : 1 %
. Etanercept (a) : 9 % (c)

- PsARC ; mois 3
. Placebo : 31 %
. Etanercept (a) : 72 % (b)

- PsARC ; mois 6
. Placebo : 23 %
. Etanercept (a) : 70 % (b)

(a) : Etanercept 25 mg SC deux fois par semaine
(b) : p < 0,001, etanercept vs placebo
(c) : p < 0,01, etanercept vs placebo

Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. L'étanercept a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était significativement amélioré à tous les moments d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept par rapport au groupe placebo (p < 0,001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS < ou = 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe étanercept comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p < ou = 0,001). L'effet de l'étanercept sur l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.

Évolution moyenne annualisée (ES) du score total de Sharp depuis l'inclusion

- Moment : Mois 12
. Placebo (n = 104) : 1,00 (0,29)
. Étanercept (n = 101) : -0,03 (0,09) (a)

ES = erreur standard.
(a) p = 0,0001.

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par l'étanercept pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.

Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la forme mutilante, les preuves d'efficacité de l'étanercept sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.

Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.


- Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité de l'étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l'administration à deux fois par semaine d'étanercept 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par l'étanercept. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) > ou = 30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA > ou = 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'étanercept (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie souscutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.

Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration > ou = 20 % d'au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l'absence d'aggravation du domaine restant. Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les mêmes critères.

Comparé au placebo, le traitement avec l'étanercept a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement.

-> Réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé contre placebo

- N
. Placebo : N = 139
. Etanercept : N = 138

- ASAS 20 ; 2 semaines
. Placebo : 22 %
. Etanercept : 46 % (a)

- ASAS 20 ; 3 mois
. Placebo : 27 %
. Etanercept : 60 % (a)

- ASAS 20 ; 6 mois
. Placebo : 23 %
. Etanercept : 58 % (a)

- ASAS 50 ; 2 semaines
. Placebo : 7 %
. Etanercept : 24 % (a)

- ASAS 50 ; 3 mois
. Placebo : 13 %
. Etanercept : 45 % (a)

- ASAS 50 ; 6 mois
. Placebo : 10 %
. Etanercept : 42 % (a)

- ASAS 70 ; 2 semaines
. Placebo : 2 %
. Etanercept : 12 % (b)

- ASAS 70 ; 3 mois
. Placebo : 7 %
. Etanercept : 29 % (b)

- ASAS 70 ; 6 mois
. Placebo : 5 %
. Etanercept : 28 % (b)

(a) : p < 0,001, etanercept vs placebo
(b) : p = 0,002, etanercept vs palcebo

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu l'étanercept, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.

Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d'effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, la tolérance et l'efficacité de l'étanercept 50 mg (deux injections souscutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus l'étanercept 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.

- Patients adultes atteints de spondylarthrite axiale non radiographique
L'efficacité de l'étanercept dans la spondylarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en double aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification ASAS pour la spondylarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg d'étanercept par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d'efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d'au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie d'une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu'à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacroiliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l'inflammation à l'inclusion et aux semaines 12 et 104.

Comparé au placebo, le traitement avec l'étanercept a montré une amélioration statistiquement significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus à la semaine 12 sont présentés ci-dessous.

Efficacité d'étanercept contre placebo dans l'étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients ayant atteint les objectifs

Réponse clinique en double aveugle à la semaine 12

- ASAS (**) 40
. Placebo (N = 106 à 109(*)) :15,7
. Etanercept (N = 103 à 105(*)) : 32,4 (b)

- ASAS 20
. Placebo (N = 106 à 109(*)) :36,1
. Etanercept (N = 103 à 105(*)) : 52,4 (c)

- ASAS 5/6
. Placebo (N = 106 à 109(*)) :10,4
. Etanercept (N = 103 à 105(*)) : 33,0 (a)

- Rémission partielle ASAS
. Placebo (N = 106 à 109(*)) :11,9
. Etanercept (N = 103 à 105(*)) : 24,8 (c)

- BASDAI (***)50
. Placebo (N = 106 à 109(*)) :23,9
. Etanercept (N = 103 à 105(*)) : 43,8 (b)

(*) Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
(**) ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
(***) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
(a) : p < 0,001, (b) : < 0,01 et (c) : < 0,05 respectivement entre étanercept et le placebo

À la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été observée chez les patients recevant l'étanercept. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale était de 3,8 pour les patients traités par l'étanercept (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par l'étanercept était de 4,64 pour l'ASI (n = 153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n = 154).

Comparé au placebo, l'étanercept a permis une amélioration significativement plus importante de la plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.

Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés, indicateurs de spondyloarthropathie axiale.

- Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation de l'étanercept est recommandée chez les patients définis à la rubrique "Indications". Les patients "en échec" dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L'efficacité de l'étanercept versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement l'étanercept aux autres traitements systémiques. À la place, l'efficacité et la tolérance de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.

L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'étanercept (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI > ou = 10 au moment de la sélection. L'étanercept a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses d'étanercept décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par l'étanercept (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.

L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d'étanercept, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l'étude 1, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) comparativement au groupe traité par placebo (2 %) (p < 0,0001). À 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par l'étanercept avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5 % des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2,3 et 4 sont présentés ci-dessous.

-> Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

- Etude 2

. Réponse PASI 50 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 14
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 58 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 70
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 74 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 77

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 34 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 44
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 49 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 59

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 5
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 34 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 39
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 49 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 55

- Etude 3

. Réponse PASI 50 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 9
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 64 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 77 (*)

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 3
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 34 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 49 (*)

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 39 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 57 (*)

- Etude 4

. Réponse PASI (50 %)
.. Placebo semaine 12 (n = 46) : 9
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 96) : 69 (*)
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 90) (a) : 83

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 46) : 2
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 96) : 38 (*)
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 90) (a) : 71

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 : 39 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 : 64

(*) p < ou = 0,0001 comparé au placebo
(a) Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans l'étude 2 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir ce médicament 25 mg deux fois/sem à partir de la semaine 13 jusqn'à la semaine 24.
(b) Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient l'étanercept, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI > ou = 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par l'étanercept chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose d'étanercept abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l'étude 4, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) comparativement au groupe traité par placebo (2 %) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.

Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles l'étanercept a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.


* Anticorps contre l'étanercept

Des anticorps contre l'étanercept ont été détectés dans le sérum de patients traités par l'étanercept. Ces anticorps ont généralement été non neutralisants et transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.


* Population pédiatrique

- Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul antiinflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par dose) d'étanercept administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la
deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous étanercept, soit recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une amélioration de 30 % d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation de 30 % d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation de 30 % de 3 des 6 critères et une amélioration de 30 % d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients (24 %) maintenus sous étanercept ont eu une rechute clinique contre 20 sur 26 patients (77 %) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique était de 116 jours pour les patients ayant reçu l'étanercept et de 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous étanercept ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois, alors que ceux sous placebo ne se sont pas
améliorés.

Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée cidessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par étanercept pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.

La sécurité à long terme d'une monothérapie par étanercept (n=103), d'étanercept plus méthotrexate (n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.

Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par étanercept à une dose de 0,8 mg/kg (jusqu'à un maximum de 50 mg par dose) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l'AJI.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par l'étanercept chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par l'étanercept. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets d'un arrêt ou d'une diminution de la dose recommandée d'étanercept après un traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.

- Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité de l'étanercept a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère (défini par un score PGA > ou = 3, une surface cutanée atteinte > ou = 10 %, et un PASI > ou = 12). Les patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.

Les patients recevaient soit l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe étanercept comparativement au groupe placebo.

Résultats à 12 semaines chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

- PASI 75, n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (n = 106) : 60 (57 %) (a)
. Placebo (n = 105) : 12 (11 %)

- PASI 50, n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (n = 106) : 79 (75 %) (a)
. Placebo (n = 105) : 24 (23 %)

- PGA "blanchi" ou "quasi blanchi", n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (n = 106) : 56 (53 %) (a)
. Placebo (n = 105) : 14 (13 %)

Abréviation : PGA-Evaluation globale par le médecin
(a) : p < 0,0001 comparé au placebo.

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires.

Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.

Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients rerandomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe étanercept. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.

La sécurité et l'efficacité à long terme de l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite cidessus.

L'expérience à long terme avec l'étanercept était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.

Les concentrations sériques d'étanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique de dosage d'immunoabsorption par enzyme liée (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA), qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.


* Absorption

L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état déquilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique par voie sous-cutanée de 25 mg d'etanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 +/- 0,66 microgrammes/ml, l'aire sous la courbe étant de 235 +/- 96,6 microgrammes.heure/ml.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'etanercept une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg d'etanercept deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétiques de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'équilibre ont été de 466 microgrammes.h/ml et de 474 microgrammes.h/ml respectivement pour etanercept 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour etanercept 25 mg deux fois par semaine (n = 148).


* Distribution

La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 10,4 l.


* Elimination

L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'etanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.

Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.


* Linéarité

La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'existe aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.

- Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.

- Personnes âgées
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de population a été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.


* Population pédiatrique

- Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'etanercept dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'etanercept/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants aient des taux notablement plus bas.

- Patients pédiatriques de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 microg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.

Les études de toxicité d'etanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo etanercept a été considéré comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec etanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'etanercept ou de toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose recommandée de 25 mg.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Prescription initiale réservée à certains spécialistes.
Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en dermatologie, en médecine interne ou en rhumatologie.

Ce médicament en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).

Ce médicament peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.

Il a été montré que ce médicament, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Ce médicament est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.

Il a été montré que ce médicament, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré que l'etanercept améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

L'indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est la suivante :

- Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :
. un échec (c'est-à-dire patients non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques (MTX, ciclosporine et acitrétine) et la photothérapie et
. une surface corporelle atteinte étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux antiinflammatoires
non stéroïdiens (AINS).

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.


La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue aux indications suivantes (JO du 24/11/2017)

- enfants et adolescents ayant un poids égal ou supérieur à 62,5 kg
- arthrite juvénile idiopathique

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue aux indications suivantes (JO du 24/11/2017)

- enfants et adolescents ayant un poids égal ou supérieur à 62,5 kg
- arthrite juvénile idiopathique

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue aux indications suivantes (JO du 24/11/2017)

- enfants et adolescents ayant un poids égal ou supérieur à 62,5 kg
- arthrite juvénile idiopathique

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.


La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue aux indications suivantes (JO du 24/11/2017)

- enfants et adolescents ayant un poids égal ou supérieur à 62,5 kg
- arthrite juvénile idiopathique

Ce médicament est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue aux indications suivantes (JO du 24/11/2017)

- enfants et adolescents ayant un poids égal ou supérieur à 62,5 kg
- psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Avant l'injection, la seringue préremplie à usage unique de ce médicament doit atteindre la température ambiante (environ 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que la seringue préremplie atteint la température ambiante. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.

Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique "Mode d'emploi".

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

* Mode d'administration

Ce médicament est administré par injection sous-cutanée

* Mode d'emploi (Cf. Notice)

Veuillez lire attentivement le mode d'emploi avant de commencer à utiliser ce médicament ainsi qu'à chaque fois que vous recevez un renouvellement de votre ordonnance. De nouvelles informations pourraient être disponibles.

- N'essayez pas de vous administrer vous-même l'injection avant que votre médecin ou votre infirmier/ère ne vous ait montré comment procéder à l'injection.
Une seringue préremplie à usage unique contient une dose de 50 mg de ce médicament ou une dose de 25 mg de ce médicament.

Choisissez une surface de travail propre et bien éclairée et rassemblez tout l'équipement dont vous aurez besoin :
- Une nouvelle seringue préremplie de ce médicament
. Ne secouez pas la seringue préremplie.

Non compris dans l'emballage :
- 1 tampon alcoolisé
- Conteneur pour objets tranchants

A. Avant de commencer

1. Examinez la seringue préremplie :
Contrôlez la date de péremption sur l'étiquette de la seringue préremplie.
. N'utilisez pas la seringue préremplie si la date de péremption est dépassée.
. N'utilisez pas la seringue préremplie si celle-ci est tombée sur une surface dure. Des composants à l'intérieur de la seringue préremplie pourraient être brisés.
. N'utilisez pas la seringue préremplie si le capuchon de l'aiguille manque ou n'est pas solidement attaché.

2. Examinez la solution :
Contrôlez le médicament dans la seringue préremplie.
Le médicament doit être limpide ou légèrement opalescent, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes.
. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes.

3. Laissez le médicament atteindre la température ambiante :
Retirez une seringue préremplie du réfrigérateur et laissez-la venir à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant de procéder à l'injection.
Ceci est important afin de rendre l'injection du médicament plus facile et plus confortable.
. Ne retirez pas le capuchon de l'aiguille avant d'être prêt à procéder à l'injection.
. N'utilisez pas de sources de chaleur pour réchauffer ce médicament (p. ex. dans un micro-ondes ou dans de l'eau chaude).

4. Choix du site d'injection :
La seringue préremplie de ce médicament est prévue pour une injection sous-cutanée. Le médicament doit être injecté dans la cuisse, l'abdomen ou la zone arrière du haut des bras
Changez de site à chaque injection.

Si vous faites l'injection dans l'abdomen, choisissez un site situé au moins à 5 cm du nombril.
. Ne faites pas l'injection dans des régions où la peau est rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
. Ne faites pas l'injection dans des cicatrices ou des vergetures.
. Si vous avez un psoriasis, ne faites pas l'injection directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte d'écailles ou présente des lésions.

B. Étapes de l'injection

Étape 1 :
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.

Étape 2 :
Nettoyez la peau au site d'injection avec un tampon alcoolisé.
Ne touchez plus cette zone avant de faire l'injection.

Étape 3 :
Retirez le capuchon de l'aiguille et jetez-le dans la poubelle ou le conteneur à objets tranchants..
. Veillez à ne pas tordre ou plier le capuchon de l'aiguille lors de son retrait, car ceci pourrait endommager
l'aiguille.
. Ne touchez pas la tige du piston en retirant le capuchon de l'aiguille.
. Ne remettez jamais le capuchon sur l'aiguille.

Étape 4 :
Pincez doucement la peau au site d'injection. Maintenez la seringue préremplie à un angle de 45 degrés par rapport à la peau. D'un mouvement rapide, comme un lancer de fléchette, enfoncez entièrement l'aiguille dans la peau.
Vous pouvez relâcher la peau pincée après l'insertion complète de l'aiguille.

Étape 5 :
Enfoncez doucement le piston pour injecter la totalité de la solution de ce médicament.

Étape 6 :
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle que lors de son
introduction.
. Ne remettez jamais le capuchon sur l'aiguille. Remettre le capuchon pourrait causer une blessure par piqûre
d'aiguille.

C. Soins à apporter au site d'injection
Si un saignement survient au site d'injection, appliquez un tampon de gaze sur le site d'injection.
. Ne frottez pas le site d'injection.

Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le site d'injection d'un pansement.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par ce médicament ne doit pas être instauré.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Ainsi, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Septicémie ou risque de septicémie.
- Un traitement par ce médicament ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris les infections chroniques ou localisées.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception appropriée pour éviter d'être enceinte.

L'utilisation de l'etanercept pendant l'allaitement pourrait être envisagée en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par étanercept, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec l'étanercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par étanercept développant une nouvelle infection. Le traitement par étanercept doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'étanercept chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire étanercept avec précaution aux patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.


* Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept.

Avant de débuter un traitement par ce médicament, une recherche de tuberculose active ou inactive ("latente") doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par étanercept ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive ("latente"), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier étanercept, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par étanercept doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par étanercept.


* Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris l'étanercept. Cela inclut les cas de réactivation de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un traitement par étanercept. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B, des précautions devant être prises lors de l'administration d'étanercept à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n'est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par étanercept doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique doit être instauré.


* Aggravation d'hépatite C

Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant de l'étanercept. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.


* Traitement concomitant avec l'anakinra

L'administration concomitante de l'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à l'étanercept lorsqu'il est administré seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l'association de ce médicament et de l'anakinra n'est pas recommandée (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").


* Traitement concomitant avec l'abatacept

L'administration concomitante de l'abatacept et de l'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent, cette association n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").


* Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l'administration d'étanercept ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par étanercept doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.


* Immunosuppression

Il est possible que les anti-TNF, y compris l'étanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par l'étanercept, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ni aucun changement dans la numération de la formule sanguine n'ont été observés.

Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par étanercept et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.

La tolérance et l'efficacité de l'étanercept chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.


* Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

- Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôles. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant l'étanercept (initiation du traitement < ou = 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

- Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont l'étanercept. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement rapportés après commercialisation chez des patients traités par l'étanercept. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque de cancer cutané.

En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant l'étanercept par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.


* Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par étanercept. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par l'étanercept. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept étaient capables d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant, les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leur titre d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par l'étanercept. La signification clinique de ces résultats est inconnue.


* Formation d'auto-anticorps

Ce médicament est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par étanercept ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/entourage doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement et pâleur) chez les patients sous étanercept, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est
confirmée, le traitement par étanercept doit être arrêté.


* Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par l'étanercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). De très rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par l'étanercept chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire étanercept chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante.


* Traitement associé

Dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'association de l'étanercept et du méthotrexate n'a pas montré de données de tolérance inattendues, et le profil de tolérance de l'étanercept associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec l'étanercept et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de l'étanercept en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.

L'utilisation de l'étanercept en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.


* Insuffisance rénale et hépatique

Sur la base de données de pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.


* Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser étanercept avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous étanercept. Ont été rapportés également de rares cas (< 0,1 %) d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant l'étanercept dans le traitement de l'ICC ont été interrompues précocement du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données d'une de ces études suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient de l'étanercept.


* Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, l'étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par l'étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, Benepali ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.


* Granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par l'étanercept ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que l'étanercept est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par l'étanercept que dans le groupe contrôle. Ce médicament n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.


* Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.


* Populations particulières

- Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables, d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant de l'étanercept comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la survenue des infections.

- Population pédiatrique
. Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par l'étanercept (Cf. Vaccinations ci-dessus).

. Maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) et uvéite chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Des cas de MICI et d'uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d'AJI traités par l'étanercept (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose et peut donc être considéré comme "sans sodium".

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de 1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays, la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée, de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Etanercept ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par etanercept pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière dose d'etanercept reçue par la mère.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par étanercept pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière dose d'étanercept reçue par la mère.

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter une grossesse pendant un traitement par étanercept et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'étanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Des informations limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'etanercept a été détecté à de faibles taux dans le lait maternel. L'utilisation de l'etanercept pendant l'allaitement pourrait être envisagée en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Bien que l'on s'attende à ce que l'exposition systémique chez un nourrisson allaité soit faible en raison de la dégradation importante de l'etanercept dans le tractus gastro-intestinal, les données disponibles concernant l'exposition systémique chez le nourrisson allaité sont limitées. Par conséquent, l'administration de vaccins vivants (par exemple, BCG) à un nourrisson allaité lorsque la mère reçoit de l'etanercept pourrait être envisagée 16 semaines après l'arrêt de l'allaitement (ou à un moment antérieur si les taux sériques d'etanercept chez le nourrisson sont indétectables).

Ce médicament n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.