C lasse pharm acothérapeutique : A gents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD -1/PD L -1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1 ). C ode ATC : L01FF02


* Mécanisme d'action

Ce mécament est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T. Ce médicament potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, par le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral.

L'effet anti-angiogénique du lenvatinib (multi ITK) en association avec l'effet de stimulation immunitaire du pembrolizumab (anti PD-1) entraîne un microenvironnement tumoral avec une plus grande activation des cellules T pour aider à contrer la résistance primaire et acquise à l'immunothérapie et peut améliorer les réponses tumorales par rapport à l'un des traitements seuls. Dans les modèles précliniques murins, les inhibiteurs de PD-1 plus ITK ont démontré une activité anti-tumorale améliorée par rapport à l'un des agents seuls.


* Efficacité et sécurité clinique

Des doses de pembrolizumab de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ont été évaluées dans des études cliniques effectuées dans le mélanome ou dans le CBNPC préalablement traité. Sur la base de la modélisation et de la simulation des relations dose/exposition pour l'efficacité et la tolérance pour le pembrolizumab, il n'y a pas de différences cliniquement significatives d'efficacité ou de tolérance entre les doses de 200 mg toutes les 3 semaines, de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 400 mg toutes les 6 semaines en monothérapie (Cf. rubrique "Posologie").

-> Mélanome

- KEYNOTE-006 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome naïfs de traitement par ipilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-006, une étude de phase III
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du mélanome avancé chez des patients naïfs d'ipilimumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n = 278). Pour les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas requis.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines.

Sur les 834 patients, 60 % étaient des hommes, 44 % étaient âgés > ou = 65 ans (l'âge médian était de 62 ans [18 - 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Soixante-cinq pourcent des patients présentaient un stade M1c, 9 % avaient un antécédent de métastases cérébrales, 66 % n'avaient reçu aucun traitement antérieur et 34 % avaient reçu un traitement antérieur. Trente-et-un pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 69 % avaient un statut de performance ECOG de 0, et 32 % avaient des LDH élevées. Des mutations BRAF étaient rapportées chez 302 (36 %) patients. Parmi les patients porteurs de tumeurs avec mutation BRAF, 139 (46 %) avaient reçu un traitement préalable par inhibiteur de BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] en utilisant les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], version 1.1) et la survie globale (Overall Survival OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response rate ORR) et la durée de réponse. Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab lors de l'analyse finale effectuée après un suivi minimum de 21 mois. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale, sont représentées en Figures 1 et 2.

Données 3 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-006

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre de patients avec évènement (%)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 119 (43 %)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 122 (44 %)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 142 (51 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 0,68 (0,53 – 0,86)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 0,68 (0,53 – 0,87)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : ---
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : < 0,001
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : < 0,001
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : ---
. Médiane en mois (IC 95%)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : Non atteinte (24 – ND)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : Non atteinte (22 – ND)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 16 (14 – 22)

- Critère d'évaluation : PFS
. Nombre de patients avec évènement (%)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 183 (66 %)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 181 (65 %)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 202 (73 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95%)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 0,61 (0,50 – 0,75)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 0,61 (0,50 – 0,75)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : ---
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : < 0,001
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : < 0,001
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : ---
. Médiane en mois (IC 95%)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 4,1 (2,9 – 7,2)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 5,6 (3,4 – 8,2)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 2,8 (2,8 – 2,9)

- Critère d'évaluation : Meilleure réponse objective
. ORR % (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 36 % (30 – 42)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 37 % (31 – 43)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 13 % (10 – 18)
. % Réponse complète
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 13 %
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 12 %
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 5 %
. % Réponse partielle
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 23 %
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 25 %
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 8 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse (tt)
. Médiane en mois (intervalle)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : Non atteinte (2,0 – 22,8+)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : Non atteinte (1,8 – 22,8+)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : Non atteinte (1,1+ – 23,8+)
. % en cours à 18 mois
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 277 : 68 % (§)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 279 : 71 % (§)
.. Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 278 : 70 % (§)

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
(t) Sur la base du test de Log rank stratifié
(tt) Sur la base des patients ayant une meilleure réponse globale telle que réponse complète ou partielle confirmées
(§) Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
ND = Non disponible

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE–006 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE–006 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

- KEYNOTE-002 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome précédemment traités par ipilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-002, une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée dans le traitement du mélanome avancé chez des patients précédemment traités par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel). L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur ; d'autres critères d'exclusion étaient : antécédent d'effet indésirable d'origine immunologique sévère ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, défini comme toute toxicité de Grade 4 ou une toxicité de Grade 3 nécessitant une traitement par corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente) pendant plus de 12 semaines ; un effet indésirable en cours de Grade > ou = 2 d'un traitement préalable par ipilimumab ; une hypersensibilité sévère antérieure avec d'autres anticorps monoclonaux ; un antécédent de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle ; une infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; un statut de performance ECOG > ou = 2.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie et ayant une progression de leur maladie vérifiée de façon indépendante après la première évaluation programmée de la maladie pouvaient bénéficier d'un crossover et recevoir 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.

Sur les 540 patients, 61 % étaient des hommes, 43 % avaient = 65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 15 à 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pourcent présentaient un stade M1c, 73 % avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32 % en avaient reçu 3 ou plus. Quarante-cinq pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 40 % avaient des LDH élevés et 23 % avaient une tumeur mutée BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue clinicoradiologique (IRO) en utilisant les critères RECIST version 1.1, et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de la réponse. Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité lors de l'analyse finale chez les patients précédemment traités par ipilimumab, et la courbe de Kaplan-Meier de PFS est représentée en Figure 3. Les deux bras pembrolizumab étaient supérieurs à la chimiothérapie en termes de PFS, et il n'y avait pas de différence entre les doses de pembrolizumab. Lors de l'analyse finale de l'OS, non ajustée pour les effets confondants potentiels du cross-over, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiothérapie. Parmi les patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 55 % ont bénéficié d'un cross-over et ont donc reçu un traitement par pembrolizumab.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-002

- Critère d'évaluation : PFS
. Nombre de patients avec évènement (%)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 150 (83 %)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 144 (80 %)
.. Chimiothérapie - n = 179 : 172 (96 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 0,58 (0,46 – 0,73)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 0,47 (0,37 – 0,60)
.. Chimiothérapie - n = 179 : ---
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : < 0,001
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : < 0,001
.. Chimiothérapie - n = 179 : ---
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 2,9 (2,8 – 3,8)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 3,0 (2,8 – 5,2)
.. Chimiothérapie - n = 179 : 2,8 (2,6 – 2,8)

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre de patients avec évènement (%)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 123 (68 %)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 :117 (65 %)
.. Chimiothérapie - n = 179 : 128 (72 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 0,86 (0,67 – 1,10)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 :0,74 (0,57 – 0,96) ---
.. Chimiothérapie - n = 179 : ---
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 0,1173
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 0,0106 (tt)
.. Chimiothérapie - n = 179 : ---
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 13,4 (11,0 – 16,4)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 :14,7 (11,3 – 19,5)
.. Chimiothérapie - n = 179 : 11,0 (8,9 – 13,8)

- Critère d'évaluation : Meilleure réponse globale
. ORR % (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 22 % (16 – 29)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 28 % (21 – 35)
.. Chimiothérapie - n = 179 : 5 % (2 – 9)
. % Réponse complète
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 3 %
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 7 %
.. Chimiothérapie - n = 179 : 0 %
. % Réponse partielle
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 19 %
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 20 %
.. Chimiothérapie - n = 179 : 5 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse
. Médiane en mois (intervalle)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 22,8 (1,4+ – 25,3+)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : Non atteinte (1,1+ – 28,3+)
.. Chimiothérapie - n = 179 : 6,8 (2,8 – 11.3)
. % en cours à 12 mois
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 180 : 73 % (d)
.. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 181 : 79 % (d)
.. Chimiothérapie - n = 179 : 0 % (d)

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
(t) Sur la base du test de Log rank stratifié
(tt) Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
(§) Sur la base des patients ayant une meilleure réponse globale telle que réponse complète ou partielle confirmée, issue de
l'analyse finale
(d) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement de l'étude KEYNOTE-002 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)


* KEYNOTE-001 : Etude ouverte chez les patients atteints d'un mélanome, naïfs de traitement et précédemment traités par ipilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé ont été étudiées dans une étude ouverte non contrôlée, KEYNOTE-001. L'efficacité a été évaluée pour 276 patients de deux cohortes définies, l'une ayant inclus des patients précédemment traités par ipilimumab (et par un inhibiteur de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et l'autre ayant inclus des patients naïfs de traitement par ipilimumab. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines. Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les critères d'exclusion étaient similaires à ceux de KEYNOTE-002.

Sur les 89 patients ayant reçu 2 mg/kg de pembrolizumab qui étaient précédemment traités par ipilimumab, 53 % étaient des hommes, 33 % étaient âgés de > ou = 65 ans et l'âge médian était de 59 ans (de 18 à 88 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf deux. Quatre-vingt-quatre pourcent présentaient un stade M1c et 8 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Soixante-dix-huit pourcent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé et 35 % des patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 13 % de la population de l'étude. Tous les patients présentant des tumeurs mutées BRAF avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Sur les 51 patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab qui étaient naïfs de traitement par ipilimumab, 63 % étaient des hommes, 35 % étaient âgés de > ou = 65 ans et l'âge médian était de 60 ans (de 35 à 80 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf un. Soixante-trois pourcent présentaient un stade M1c et 2 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Quarante-cinq pourcent n'avaient reçu aucun traitement antérieur pour le mélanome avancé. Des mutations BRAF ont été rapportées chez 20 (39 %) patients. Parmi les patients présentant des tumeurs mutées BRAF, 10 (50 %) avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, tel qu'évalué par une revue indépendante en utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de contrôle de la maladie (incluant réponse complète, réponse partielle et maladie stable), la durée de la réponse, la PFS et l'OS. La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 semaines. Les données ci-dessous résument les critères clés d'évaluation de l'efficacité chez les patients déjà traités ou naïfs de traitement par ipilimumab, recevantpembrolizumab à une dose de 2 mg/kg, sur la base d'un suivi minimum d'une durée de 30 mois pour tous lespatients.

Données 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-001

- Critère d'évaluation : Meilleure réponse globale (*) selon IRO (t)
. Taux de réponse globale (ORR) %, (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 26 % (17 – 36)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 35 % (22 – 50)
. Réponse complète
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 7 %
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 12 %
. Réponse partielle
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 19 %
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 24 %
. Taux de contrôle de la maladie % (tt)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 48 %
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 49 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse (§)
. Médiane en mois (intervalle)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 30,5 (2,8+ – 30,6+)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 27,4 (1,6+ – 31,8+)
. % en cours à 24 mois (d)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 75 %
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 71 %

- Critère d'évaluation : Survie sans progression (PFS)
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 4,9 (2,8 – 8,3)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 4,7 (2,8 –13,8)
. PFS à 12 mois
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 34 %
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 38 %

- Critère d'évaluation : Survie globale (OS)
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 18,9 (11 – non disponible)
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 28,0 (14 – non disponible)
. OS à 24 mois
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab - n = 89 : 44 %
.. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab - n = 51 : 56 %

(*) Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indépendante à l'initiation
(t) IRO = évaluation intégrée radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 1.1
(tt) Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
(§) Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante, à partir de la date où la réponse a été enregistrée pour la 1ère fois ; n = 23 pour les patients préalablement traités par ipilimumab ; n = 18 pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab
(d) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Les résultats pour les patients précédemment traités par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab (n = 52) ayant reçu 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.


* Analyse des sous-populations

- Statut de mutation BRAF dans le mélanome
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 414 ; 77 %) ou mutés BRAF avec un traitement BRAF préalable (n = 126 ; 23 %), comme résumée dans les Données 6.

Données 6 : Résultats d'efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE-002

BRAF de type sauvage

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - (n = 136) : 0,50 (0,39 – 0,66)
. Chimiothérapie - (n = 137) : ---
- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - (n = 136) : 0,78 (0,58 – 1,04)
. Chimiothérapie - (n = 137) : ---
- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - (n = 136) : 26 %
. Chimiothérapie - (n = 137) : 6 %

Mutation BRAF avec traitement BRAF préalable

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - (n = 44) : 0,79 (0,50 – 1,25)
. Chimiothérapie - (n = 42) : ---
- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - (n = 44) : 1,07 (0,64 – 1,78)
. Chimiothérapie - (n = 42) : ---
- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines - (n = 44) : 9 %
. Chimiothérapie - (n = 42) : 0 %

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 525 ; 63 %), mutés BRAF sans traitement BRAF préalable (n = 163 ; 20 %) et mutés BRAF avec traitement BRAF préalable (n = 139 ; 17 %), comme résumée dans les Données 7.

Données 7 : Résultats d'efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE-006

BRAF de type sauvage

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,61 (0,49 – 0,76)
. Ipilimumab (n = 170) : ---

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,68 (0,52 – 0,88)
. Ipilimumab (n = 170) : ---

- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 38 %
. Ipilimumab (n = 170) : 14 %

Mutation BRAF sans traitement BRAF préalable

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,52 (0,35 – 0,78)
. Ipilimumab (n = 55) : ---

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,70 (0,40 – 1,22)
. Ipilimumab (n = 55) : ---

- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 41 %
. Ipilimumab (n = 55) : 15 %

Mutation BRAF avec traitement BRAF préalable

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,76 (0,51 – 1,14)
. Ipilimumab (n = 52) : ---

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95 %)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,66 (0,41 – 1,04)
. Ipilimumab (n = 52) : ---

- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 24 %
. Ipilimumab (n = 52) : 10 %

- Statut PD-L1 dans le mélanome
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez les patients PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur > ou = 1 % des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables - MEL score) vs PDL1 négatifs. L'expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d'immunohistochimie avec l'anticorps anti-PDL1 22C3. Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (79 %), 69 % (n = 294) étaient PD-L1 positifs et 31 % (n = 134) étaient PD-L1 négatifs. Les Données 8 résument les résultats d'efficacité selon l'expression PD-L1.

Données 8 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans l'étude KEYNOTE-002

PD-L1 positif

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95%)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,55 (0,40 – 0,76)
. Chimiothérapie : ---
- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95%)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,90 (0,63 – 1,28)
. Chimiothérapie : ---
- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 25 %
. Chimiothérapie : 4 %

PD-L1 négatif

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95%)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,81 (0,50 – 1,31)
. Chimiothérapie : --
- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95%)
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 1,18 (0,70 – 1,99)
. Chimiothérapie : ---
- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 10 %
. Chimiothérapie : 8 %

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez les patients PD-L1 positifs (n = 671 ; 80 %) vs PD-L1 négatifs (n = 150 ; 18 %). Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (98 %), 82 % étaient PD-L1 positifs et 18 % étaient PD-L1 négatifs. Les Données 9 résument les résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1.

Données 9 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans l'étude KEYNOTE-006

PD-L1 positif

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95%)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,53 (0,44 – 0,65)
. Ipilimumab : ---
- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95%)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,63 (0,50 – 0,80)
. Ipilimumab : ---
- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 40 %
. Ipilimumab : 14 %

PD-L1 négatif

- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de la PFS (IC 95%)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,53 (0,44 – 0,65)
. Ipilimumab : ---
- Critère d'évaluation : Hazard ratio (*) de l'OS (IC 95%)
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 0,63 (0,50 – 0,80)
. Ipilimumab : ---
- Critère d'évaluation : ORR %
. Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé) : 24 %
. Ipilimumab : 13 %

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié

- Mélanome oculaire
Chez 20 sujets atteints de mélanome oculaire inclus dans l'étude KEYNOTE-001, aucune réponse objective n'a été rapportée ; une maladie stable a été rapportée chez 6 patients.

KE YN O TE -716 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome réséqué de stade IIB ou IIC

L'efficacité du pem brolizum ab a été évaluée dans KEYNOTE -716, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un m élanom e réséqué de stade IIB ou IIC . U n total de 976 patients a été randomisé (1:1) pour recev oir pem brolizum ab 200 m g toutes les trois semaines (ou la dose pédiatrique [12 à 17 ans] de 2 m g/kg par voie intraveineuse [jusqu'à un maximum de 200 mg] toutes les trois semaines) (n = 487) ou un placebo (n = 489), sur une durée maximale d'un an ou jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. L a random isation a été stratifiée selon le stade T défini par la classification de l'A merican Joint C om m ittee on C ancer (A JC C ), 8 ème édition. L es patients présentant une m aladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur, ou un m élanom e m uqueux ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant reçu un traitem ent antérieur pour leur m élanom e autre que la chirurgie étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié d'une im agerie tous les six m ois à com pter de la random isation jusqu'à la 4 èm e année, et une im agerie à 5 ans à com pter de la random isation ou jusqu'à la récidive, selon l'évènement survenant en premier.

Parmi les 976 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge m édian de 61 ans (intervalle : 16 à 87 ; 39 % âgés de 65 ans ou plus ; 2 patients adolescents [un par bras de traitem ent]) ; 60 % d'hommes ; et statut de performance E C O G de 0 (93 % ) et 1 (7 % ). Soixante-quatre pour cent avaient une m aladie au stade IIB et 35 % au stade IIC .

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (RFS) évaluée par l'investigateur dans la population totale, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie sans métastase à distance (D M F S ) et l'OS dans l'ensemble de la population. L 'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de cette analyse. L 'étude a initialement démontré une amélioration statistiquem ent significative de la R F S (H R 0,65 ; IC 95 % : 0,46 - 0,92 ; p = 0,00658) chez les patients randomisés dans le bras pem brolizum ab en com paraison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. L es résultats de la RFS rapportés lors de son analyse finale prédéfinie, réalisée après un suivi médian de 20,5 m ois sont résumés ci-dessous. Les résultats de la R FS actualisés après un suivi médian de 26,9 m ois étaient cohérents avec l'analyse finale de la R F S pour les patients randomisés dans le bras pembrolizum ab en com paraison au placebo (H R 0,64 ; IC 95 % : 0,50 - 0,84). Les résultats de la D M FS lors de l'analyse intermédiaire réalisée après un suivi m édian de 26,9 mois sont rapportés ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-716

RFS

- Nombre (% ) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 487 : 72 (15 % )
. Placebo - n = 489 : 115 (24 % )

- Médiane en m ois (IC 95% )
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 487 : NA (NA – NA )
. Placebo - n = 489 : NA (29,9 – NA )

- Hazard ratio (*) (IC 95% ) : 0,61 (0,45 – 0,82)

- Valeur de p (log-rank stratifié) (t) : 0,00046

DMFS

Nombre (% ) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 487 : 63 (13 % )
. Placebo - n = 489 : 95 (19 % )

- Médiane en mois (IC 95% )
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 487 : NA (NA – NA )
. Placebo - n = 489 : NA (NA – NA )

- Hazard ratio (*) (IC 95% ) : 0,64 (0,47 – 0,88)

- Valeur de p (log-rank stratifié) : 0,00292

(*) Sur la base du m odèle "Cox proportional hazard" stratifié
(t) Valeur de p nom inale sur la base du test de log -rank stratifié selon le stade T défini par la classification de l'American Joint Committee on C ncer (A JC C ), 8 ème édition N A = non atteint

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans KEYNOTE-716 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-M eier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-716 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

KEYNOTE -054 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome complètement réséqué de stade III

L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-054, une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients avec un mélanome complètement réséqué de stade IIIA (métastases dans les ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC. Un total de 1 019 patients adultes ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (n = 514) ou un placebo (n = 505) pendant au maximum un an jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation était stratifiée, selon le stade de la maladie d'après l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), édition 7 (IIIA versus IIIB versus IIIC avec 1-3 ganglions lymphatiques positifs versus IIIC avec = 4 ganglions lymphatiques positifs) et la région géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que désignés). Les patients devaient avoir subi un curage ganglionnaire et, si indiqué, une radiothérapie dans les 13 semaines avant le début du traitement. Les patients avec une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur, ou avec un mélanome des muqueuses ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome autre que la chirurgie ou l'interféron pour des mélanomes primitifs épais sans preuve d'atteinte des ganglions lymphatiques étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié d'un examen par imagerie toutes les 12 semaines après la première dose de pembrolizumab pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3ème à la 5ème année et, ensuite, annuellement.

Parmi les 1 019 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 54 ans (25 % âgés de 65 ans ou plus) ; 62 % d'hommes ; et statut de performance ECOG de 0 (94 %) et 1 (6 %). Seize pourcents avaient une maladie au stade IIIA, 46 % au stade IIIB, 18 % au stade IIIC (1-3 ganglions lymphatiques positifs) et 20 % au stade IIIC (> ou = 4 ganglions lymphatiques positifs) ; 50 % étaient positifs à la mutation BRAF V600 et 44 % présentaient un gène BRAF de type sauvage. L'expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d'IHC avec l'anticorps anti-PDL1 22C3 ; 84 % des patients avaient un mélanome PD-L1 positif (expression de PD-L1 dans > ou = 1 % des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables). Le même score a été utilisé pour le mélanome métastatique (MEL score).

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans récidive (RFS) évaluée par l'investigateur dans la population totale et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (métastases locales, régionales ou distantes) ou le décès, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie sans métastases à distance (DMFS) et l'OS dans l'ensemble de la population et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives. L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de ces analyses. L'étude a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,57 ; IC 98,4 % : 0,43 – 0,74 ; p < 0,0001) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats d'efficacité actualisés avec un suivi médian de 45,5 mois sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-054

RFS
- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 514 : 203 (40 %)
. Placebo - n = 505 : 288 (57 %)
- Médiane en mois (IC 95%)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 514 : NA
. Placebo - n = 505 : 21,4 (16,3 – 27,0)
- Hazard ratio (*) (IC 98%) : 0,59 (0,49 – 0,70)
DMFS
- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 514 : 173 (34 %)
. Placebo - n = 505 : 245 (49 %)
- Médiane en mois (IC 95%)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 514 : NA
. Placebo - n = 505 : 40,0 (27,7 – NA)
- Hazard ratio (*) : (IC 98%) 0,60 (0,49 – 0,73)
- Valeur de p (log-rank stratifié) : < 0,0001

(*) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
NA = non atteint

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans KEYNOTE-054 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-054 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Les bénéfices de la RFS et de la DMFS ont été systématiquement démontrés dans les sous-groupes, y compris selon l'expression de la tumeur PD-L1, le statut mutationnel BRAF et le stade de la maladie (en utilisant l'AJCC édition 7). Ces résultats étaient cohérents lorsqu'ils ont été reclassifiés dans une analyse post hoc selon la classification actuelle de l'AJCC édition 8.

- CBNPC
. KEYNOTE-024 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC naïfs de traitement
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-024, une étude multicentrique, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC métastatique non préalablement traité. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un score de proportion tumorale (tumour proportion score, TPS) > ou = 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur (n = 151 incluant pemetrexed + carboplatine, pemetrexed + cisplatine, gemcitabine + cisplatine, gemcitabine + carboplatine ou paclitaxel + carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non épidermoïde pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à apparition d'une
toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients avec des anomalies génomiques tumorales d'EGFR ou d'ALK ; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents ; les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ; les patients qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier d'un cross-over et recevoir pembrolizumab.

Parmi les 305 patients de l'étude KEYNOTE-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 65 ans (54 % âgés de 65 ans ou plus) ; 61 % d'hommes ; 82 % de type caucasien et 15 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35 % et 65 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (18 %) et non épidermoïde (82 %) ; stade M1 (99 %) ; et métastases cérébrales (9 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et l'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les données ci-dessous résument les critères clés de l'efficacité pour l'ensemble de la population en intention de traiter (ITT). Les résultats rapportés pour la PFS et l'ORR sont issus de l'analyse intermédiaire réalisée après un suivi médian de 11 mois. Les résultats rapportés pour l'OS sont issus de l'analyse finale réalisée après un suivi médian de 25 mois.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-024

- Critère d'évaluation : PFS
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 73 (47 %)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 116 (77 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 0,50 (0,37 ; 0,68)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 0,50 (0,37 ; 0,68)
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : < 0,001
.. Chimiothérapie (n = 151) : < 0,001
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 10,3 (6,7 ; ND)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 6,0 (4,2 ; 6,2)

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 73 (47 %)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 96 (64 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 0,63 (0,47 ; 0,86)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 0,60 (0,41 ; 0,89)
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 0,002
.. Chimiothérapie (n = 151) : 0,002
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 30,0 (18,3 ; ND)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 14,2 (9,8 ; 19,0)

- Critère d'évaluation : Taux de réponse objective
. ORR % (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 45 % (37 ; 53)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 28 % (21 ; 36)
. % réponse complète
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 4 %
.. Chimiothérapie (n = 151) : 1 %
. % réponse partielle
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 41 %
.. Chimiothérapie (n = 151) : 27 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse (tt)
. Médiane en mois (intervalle)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : Non atteinte (1,9+ ; 14,5+)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 6,3 (2,1+ ; 12,6+)
. % avec durée > ou = 6 mois
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) : 88 % (§)
.. Chimiothérapie (n = 151) : 59 % (p)

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à une chimiothérapie) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(t) Sur la base du test de Log rank stratifié
(tt) Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse globale, une réponse complète ou partielle confirmée
(§) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 43 patients avec des réponses de 6 mois ou plus
(p) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 16 patients avec des réponses de 6 mois ou plus
ND = Non disponible

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Dans une analyse en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie a été moindre chez le petit nombre de patients n'ayant jamais fumé ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

- KEYNOTE-042 : Etude contrôlée chez des patients atteints de CBNPC naïfs de traitement

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont également été évaluées dans KEYNOTE-042, une étude
multicentrique, contrôlée dans le traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, non préalablement traité. Le design de l'étude était similaire à celui de KEYNOTE-024, sauf que les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS > ou = 1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 637) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur (n = 637, incluant pemetrexed+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines pendant les 45 premières semaines et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 1 274 patients de l'étude KEYNOTE-042, 599 (47 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un TPS > ou = 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 599 patients comprenaient : âge médian de 63 ans (45 % âgés de 65 ans ou plus) ; 69 % d'hommes ; 63 % de type caucasien et 32 % de type asiatique ; 17 % de type hispanique ou latino-américain ; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 31 % et 69 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (37 %) et non-épidermoïde (63 %) ; stade IIIA (0,8 %), stade IIIB (9 %), stade IV (90 %) ; et métastases cérébrales traitées (6 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS et l'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS > ou = 1%, par rapport à la chimiothérapie (HR 0,82 ; IC 95 % : 0,71 – 0,93 lors de l'analyse finale) et chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS > ou = 50%, par rapport à la chimiothérapie. Les données ci-dessous résument les critères clés de l'efficacité pour la population avec un TPS > ou = 50% lors de l'analyse finale réalisée après un suivi médian de 15,4 mois. La courbe de Kaplan Meier de l'OS pour la population avec un TPS > ou = 50% basée sur l'analyse finale est représentée dans la Figure 7.

Résultats d'efficacité (PD-L1 TPS > ou = 50%) dans l'étude KEYNOTE-042

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 180 (60 %)
. Chimiothérapie - n = 300 : 220 (73 %)

- Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,70 (0,58 – 0,86)

- Valeur de p (t) : 0,0003

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 20,0 (15,9 – 24,2)
. Chimiothérapie - n = 300 : 12,2 (10,4 – 14,6)

PFS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 238 (80 %)
. Chimiothérapie - n = 300 : 250 (83 %)

- Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,84 (0,70 – 1,01)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 6,5 (5,9 – 8,5)
. Chimiothérapie - n = 300 : 6,4 (6,2 – 7,2)

Taux de réponse objective

- ORR % (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 39 % (34 – 45)
. Chimiothérapie - n = 300 : 32 % (27 – 38)

- Réponse complète %
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 1 %
. Chimiothérapie - n = 300 : 0.3 %

- Réponse partielle %
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 38 %
. Chimiothérapie - n = 300 : 32 %

Durée de réponse (tt)

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 22,0 (2,1+ – 36,5+)
. Chimiothérapie - n = 300 : 10,8 (1,8+ – 30,4+)

- % avec durée > ou = 18 mois
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - n = 299 : 57 %
. Chimiothérapie - n = 300 : 34 %

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(t) Sur la base du test de log rank stratifié
(tt) Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée

Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitment dans KEYNOTE-042 (patients avec un TPS > ou = 50% pour l'expression de PD-L1 , population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Les résultats d'une analyse post hoc exploratoire en sous-groupe indiquaient une tendance vers un moindre
bénéfice de survie avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des patients n'ayant jamais fumé, à la fois dans les 4 premiers mois et pendant toute la durée de traitement. Cependant, en raison de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

. KEYNOTE-189 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC non-épidermoïde

L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée dans KEYNOTE-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double aveugle. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CBNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CBNPC métastatique et l'absence d'anomalies génomiques tumorales d'EGFR ou d'ALK. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur nou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes étaient inéligibles. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir un des traitements suivants :
- Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m2 et, au choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 410) ;
- Placebo avec pemetrexed 500 mg/m2 et, au choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis placebo et pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 206).

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 mois.

L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST et évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou au-delà de l'arrêt de pemetrexed si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Chez les patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu'à une année supplémentaire. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12 puis toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant placebo plus chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier de pembrolizumab en monothérapie.

Parmi les 616 patients de KEYNOTE-189, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 64 ans (49 % âgés de 65 ans ou plus) ; 59 % d'hommes ; 94 % de type caucasien et 3 % de type asiatique ; 43% et 56 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement ; 31 % étaient PD-L1 négatif (TPS < 1 %) ; et 18 % avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l'inclusion. Un total de 67 patients dans le bras placebo plus chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie au moment de la progression de la maladie, et 18 patients supplémentaires ont reçu un inhibiteur de point de contrôle en traitement ultérieur.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Le suivi médian était de 10,5 mois (0,2 à 20,4 mois). Les données 11 résument les résultats principaux d'efficacité. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont représentées en Figures 6 et 7.

Données 11: Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-189

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 258 (63 %)
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 163 (79 %)
- Hazard ratio (*) (IC 95%) : 0,56 (0,46 – 0,69)
- Valeur de p (t) : < 0,00001
- Médiane en mois (IC 95%)
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 22,0 (19,5 – 24,5)
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 10,6 (8,7 – 13,6)

PFS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 337 (82 %)
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 197 (96 %)
- Hazard ratio (*) (IC 95%) : 0,49 (0,41 – 0,59)
- Valeur de p (t) : < 0,00001
- Médiane en mois (IC 95%)
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 9,0 (8,1 – 10,4)
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 4,9 (4,7 – 5,5)

Taux de réponse objective

- ORR (tt) % (IC 95%)
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 48 % (43 – 53)
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 20 % (15 – 26)
- Réponse complète %
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 1,2 %
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 0,5 %
- Réponse partielle %
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 47 %
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 19 %
- Valeur de p (§) : < 0,0001

Durée de réponse

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 12,5 (1,1+ – 34,9+)
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 7,1 (2,4 – 27,8+)
- % avec durée > ou = 12 mois (#)
. Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 410 : 53 %
. Placebo + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platine - n = 206 : 27 %

(*) Un total de 113 patients (57 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de
contrôle en traitement ultérieur
(t) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(tt) Sur la base du test de Log rank stratifié
(§) Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
(d) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut PD-L1, chimiothérapie à base de sels
de platine et statut tabagique
(#) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure 6: Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)

Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)

Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE-189 (*)

TPS < 1 %

- OS Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,51 (0,36 – 0,71)
- PFS Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,67 (0,49 – 0,93)
- ORR %
. Pembrolizumab en association : 33 %
. Chimiothérapie : 14 %

TPS 1 à 49 %

- OS Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,66 (0,46 – 0,96)
- PFS Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,53 (0,38 – 0,74)
- ORR %
. Pembrolizumab en association : 50 %
. Chimiothérapie : 21 %


TPS > ou = 50 %

- OS Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,59 (0,40 – 0,86)
- PFS Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,35 (0,25 – 0,49)
- ORR %
. Pembrolizumab en association : 62 %
. Chimiothérapie : 26 %

(*) Basé sur l'analyse finale
(t) Hazard ratio (pembrolizumab en association comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié

Lors de l'analyse finale, un total de 57 patients âgés de > ou = 75 ans atteints d'un CBNPC ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-189 (35 dans le groupe pembrolizumab en association et 22 dans le groupe contrôle). Un HR = 1,54 [IC 95 % : 0,76 – 3,14] pour l'OS et un HR = 1,12 [IC 95 % : 0,56 – 2,22] pour la PFS pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie a été rapporté dans ce sous-groupe de l'étude. Les données sur l'efficacité et la sécurité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées dans cette population.


* KEYNOTE-407 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC épidermoïde

L'efficacité de pembrolizumab en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel a été étudiée dans l'étude KEYNOTE-407, une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo. Les principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient un CBNPC métastatique épidermoïde, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1 et sans traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon l'expression tumorale de PD-L1 (TPS < 1 % [négatif] versus TPS > ou = 1 %), le choix de l'investigateur : placlitaxel ou nab-paclitaxel, et la région géographique (Asie de l'Est vs non Asie de l'Est). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants, en perfusion intraveineuse :
- Pembrolizumab 200 mg et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Le pembrolizumab était administré avant la chimiothérapie le jour 1.
- Placebo et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis placebo toutes les 3 semaines.

Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable, ou durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique.

Les patients dans le groupe placebo pouvaient bénéficier, au moment de la progression de la maladie, de pembrolizumab en monothérapie.

Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 45 et toutes les 12 semaines ensuite.

Un total de 559 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge médian de 65 ans (29 à 88 ans) : 55 % âgés de 65 ans ou plus ; 81 % d'hommes, 77 % de type caucasien ; statut de performance ECOG de 0 (29 %) et 1 (71 %) ; et 8 % avec des métastases cérébrales traitées à l'inclusion. Trente-cinq pourcents avaient une expression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % (négatif) ; 19 % étaient originaires d'Asie de l'Est ; et 60 % ont reçu du paclitaxel.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 16 résume les critères clés d'efficacité et les figures 10 et 11 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale avec un suivi médian de 14,3 mois. ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-407

OS

- Nombre d'événements (%)
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 168 (60 %)
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 197 (70 %)
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 17,1 (14,4 – 19,9)
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 11,6 (10,1 – 13,7)
- Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,71 (0,58 – 0,88)
- Valeur de p (t) : 0,0006

PFS

- Nombre d'événements (%)
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 217 (78 %)
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 252 (90 %)
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 8,0 (6,3 – 8,4)
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 5,1 (4,3 – 6,0)
- Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,57 (0,47 – 0,69)
- Valeur de p (t) : < 0,0001

Taux de réponse objective

- ORR % (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 63 % (57 - 68)
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 8 % (33 - 44)
- Réponse complète %
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 2,2 %
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 3,2 %
- Réponse partielle %
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 60 %
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 35 %
- Valeur de p (++) : < 0,0001

Durée de réponse

- Durée de réponse médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 8,8 (1,3+ - 28,4+)
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 4,9 (1,3+ - 28,3+)
- % avec durée > ou = 12 mois (§)
. Pembrolizumab - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 278 : 38 %
. Placebo - Carboplatine - Paclitaxel/Nab-paclitaxel - n = 281 : 25 %

(*) Sur la base du modèle " Cox proportional hazard" stratifié
(t) Sur la base du test de Log Rank stratifié
(tt) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
(§) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
ND = non disponible

(*) Un total de 138 patients (51 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de
contrôle en traitement ultérieur
(t) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(tt) Sur la base du test de log rank stratifié
(p) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
(§)Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude KEYNOTE-407 (Cf. RCP)
Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude KEYNOTE-407 (Cf. RCP)

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-407 chez les patients qui avaient un PD-L1 TPS < 1 % [bras
pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 95 (34 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 99 (35 %)], TPS 1 % à 49 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 103 (37 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 104 (37 %)] ou TPS > ou = 50 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 73 (26 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)]

Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE-407 (t)

- OS Hazard ratio (*) (IC 95 %)
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS < 1 % : 0,79 (0,56 - 1,11)
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS 1 à 49 % : 0,59 (0,42 – 0,84)
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS > ou = 50 % : 0,79 (0,52 – 1,21)

- PFS Hazard ratio (*) (IC 95 %)
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS < 1 % : 0,67 (0,49 - 0,91)
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS 1 à 49 % : 0,52 (0,38 - 0,71)
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS > ou = 50 % : 0,43 (0,29 - 0,63)

- ORR %
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS < 1 % : 67 % / 41 %
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS 1 à 49 % : 55 % / 42 %
. Pembrolizumab en association / Chimiothérapie - TPS > ou = 50 % : 64 % / 30 %

(t) Basé sur l'analyse finale
(*) Hazard ratio (pembrolizumab en association compare à la chimiothérapie) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié

Lors de l'analyse finale, un total de 65 patients âgés de > ou = 75 ans atteints d'un CBNPC ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-407 (34 dans le groupe pembrolizumab en association et 31 dans le groupe contrôle). Un HR = 0,81 [IC 95 % : 0,43 – 1,55] pour l'OS, un HR = 0,61 [IC 95 % : 0,34 – 1,09] pour la PFS et des ORR de 62 % et 45 % pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie ont été rapportés dans ce sousgroupe de l'étude. Les données sur l'efficacité et la sécurité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées dans cette population de patients.


* KEYNOTE-010 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC précédemment traités par chimiothérapie
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-010, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC avancé prétraités par une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS > ou = 1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Avant de recevoir pembrolizumab, les patients présentant une mutation activatrice d'EGFR ou une translocation d'ALK devaient aussi avoir une progression de leur maladie sous un traitement autorisé pour ces mutations. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg (n = 346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n = 343) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population comprenaient : âge médian de 63 ans (42 % âgés de 65 ans ou plus), 61 % d'hommes, 72 % de type caucasien et 21 % de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34 % et 66 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (21 %) et non épidermoïde (70 %) ; stade M1 (91 %) ; métastases cérébrales stables (15 %) ; incidence des mutations : EGFR (8 %) ou ALK (1 %). Le traitement antérieur comprenait un doublet à base de sels de platine (100 %) ; les patients avaient reçu une (69 %), ou au moins deux (29 %) lignes de traitement.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation d'efficacité étaient le taux de réponse globale (ORR) et la durée de réponse. Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité pour la population entière (TPS > ou = 1 %) et pour la population de patients avec TPS > ou = 50 % ; la courbe de Kaplan-Meier pour l'OS (TPS > ou = 1 %) est représentée en figure 6.

Réponse à pembrolizumab à 2 ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients précédemment traités atteints d'un CBNPC dans l'étude KEYNOTE-010

- Critère d'évaluation : TPS > ou = 1%
. Nombre de patients
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 344
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 346
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 343

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 284 (83 %)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 264 (76 %)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 295 (86 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,77 (0,66 – 0,91)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,61 (0,52 - 0,73)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Valeur de p (t)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,00128
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : < 0,001
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 10,4 (9,5 - 11,9)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 13,2 (11,2 – 16,7)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 8,4 (7,6 – 9,5)

- Critère d'évaluation : PFS (§)
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 305 (89 %)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 292 (84%)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 314 (92 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,88 (0,75 - 1,04)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,75 (0,63 - 0,89)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Valeur de p (t)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,065
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : < 0,001
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 3,9 (3,1 - 4,1)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 4,0 (2,7 - 4,5)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 4,1 (3,8 - 4,5)

- Critère d'évaluation : Taux de réponse objective (§)
. ORR % (d) (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 20 % (16 – 25)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 21 % (17 – 26)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 20 % 9 % (6 - 13)

- Critère d'évaluation : Taux de réponse objective (§)
. ORR % - Réponse complète
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 2 %
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 3 %
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 0 %

- Critère d'évaluation : Taux de réponse objective (§)
. ORR % - Réponse partielle
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 18 %
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 18 %
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 9 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse (§),(#),(p)
. Médiane en mois (intervalle)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : Non atteinte (2,8 - 46,2+)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 37,8 (2,0+ - 49,3+)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 7,1 (1,4+ - 16,8)
. % en cours
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 42 %
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 43 %
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 6 %

- Critère d'évaluation : TPS > ou = 50 %
. Nombre de patients
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 139
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 151
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 152

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 97 (70 %)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 102 (68 %)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 127 (84 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,56 (0,43 - 0,74)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,50 (0,38 - 0,65)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Valeur de p (t)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : < 0,001
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : < 0,001
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 15,8 (10,8 – 22,5)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 18,7 (12,1 –25,3)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 8,2 (6,4 - 9,8)

- Critère d'évaluation : PFS (§)
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 107 (77 %)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 115 (76 %)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 138 (91 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,59 (0,45 - 0,77)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 0,53 (0,41 - 0,70)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Valeur de p (t)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : < 0,001
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : < 0,001
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : ---
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 5,3 (4,1 - 7,9)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 5,2 (4,1 - 8,1)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 4,2 (3,8 - 4,7)

- Critère d'évaluation : Taux de réponse globale (§)
. ORR % ( p)(IC 95 %)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 32 % (24 - 40)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 32 % (25 - 41)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 9 % (5 - 14)
. ORR % ( p) - % Réponse complète
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 4 %
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 4 %
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 0 %
. ORR % ( p) - % Réponse partielle
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 27 %
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 28 %
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 9 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse (§),(#),(b)
. Médiane en mois (intervalle)
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : Non atteinte (2,8 - 44,0+)
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 37,5 (2,0+ - 49,3+)
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 8,1 (2,6+ - 16,8)
. % en cours
.. pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 55 %
.. pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 47 %
.. docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines : 8 %

(*)Hazard ratio (pembrolizumab comparé à docétaxel) sur la base du modèle "Cox proportional hazard " stratifié
(t) Sur la base du test de Log rank stratifié
(tt) Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
(§) Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse globale, une réponse complète ou partielle confirmée

Réponse en cours inclut tous les répondeurs qui, au moment de l'analyse, étaient vivants, sans progression, n'avaient pas débuté de nouveaux traitements anticancéreux et n'avaient pas été définis comme perdus de vue pour le suivi

Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE–010 (patients avec un score d'expression tumoral de PD-L1 > ou = 1%, population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Les résultats d'efficacité ont été similaires pour les bras prembrolizumab 2 mg/kg et 10 mg/kg. Les résultats d'efficacité pour la survie globale ont été cohérents quelle que soit l'ancienneté de la biopsie tumorale
(fraiche vs archivée) sur la base d'une comparaison inter-groupe.

Dans des analyses en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport au docétaxel a été moindre chez les patients n'ayant jamais fumé, ou chez les patients présentant des tumeurs avec mutations activatrices d'EGFR qui avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur de la tyrosine-kinase ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

L'efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients dont la tumeur n'exprime pas PD-L1 n'ont pas pu être établies.

- Lymphome de Hodgkin classique

KEYNOTE-204 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-204, une étude randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif, menée chez 304 patients atteints d'un LHc en rechute ou réfractaire. Les patients avec une pneumopathie non infectieuse active, une GCSH allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans mais avec des symptômes de GVH), une maladie auto-immune active, un état clinique ayant nécessité un traitement immunosuppresseur ou une infection active nécessitant un traitement systémique étaient inéligibles à l'étude. La randomisation était stratifiée selon la présence d'une GCS autologue antérieure (oui vs non) et le statut de la maladie après un traitement de première intention (réfractaire primaire vs rechute moins de 12 mois après la fin du traitement vs rechute 12 mois ou plus après la fin du traitement). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants :
. Pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
. Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité
inacceptable ou progression documentée de la maladie ou un maximum de 35 cycles. Des données limitées sont actuellement disponibles concernant la durée de réponse après l'arrêt du pembrolizumab à 35 cycles. La réponse était évaluée toutes les 12 semaines, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12.

Parmi les 304 patients de l'étude KEYNOTE-204, il existe une sous-population composée de 112 patients en échec d'une greffe avant l'inclusion et 137 patients en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue au moment de l'inclusion. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 249 patients étaient : âge médian de 34 ans (11 % âgés de 65 ans ou plus), 56 % d'hommes, 80 % de type caucasien et 7 % de type asiatique et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 pour 58 % et 41 % des patients, respectivement. Approximativement 30 % des patients étaient réfractaires à une chimiothérapie de première intention et ~ 45 % avaient eu une GCS autologue antérieure. Le sous-type histologique de LHc le plus représenté (environ 81%) était scléro-nodulaire et une masse tumorale volumineuse, des symptômes B et un envahissement de la moelle osseuse étaient présents chez approximativement 21 %, 28 % et 4 % des patients, respectivement.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS et le critère secondaire d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, tous les deux évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l'International Working Group (IWG) révisés en 2007. Le critère principal additionnel d'efficacité, l'OS, n'a pas été évalué formellement au moment de l'analyse. Dans la population en intention de traiter, le suivi médian était de 24,9 mois (de 1,8 à 42,0 mois) pour les 151 patients traités par pembrolizumab. L'analyse initiale a abouti à un HR pour la PFS de 0,65 (IC 95 % ; 0,48 – 0,88) avec une valeur de p unilatérale de 0,0027. L'ORR était de 66 % pour le pembrolizumab comparé à 54 % pour le traitement standard avec une valeur de p de 0,0225. Le tableau 18 résume les résultats d'efficacité dans la sous-population. Les résultats d'efficacité dans cette sous-population étaient cohérents avec la population en intention de traiter. La figure ci-dessous représente la courbe de Kaplan-Meier pour la PFS pour cette sous- population.

Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LHc en échec d'une greffe avant l'inclusion ou en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue dans l'étude KEYNOTE-204

PFS

- Nombre (%) de patients avec évènement 68 (55 %) 75 (60 %)
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 :
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 :
- Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,66 (0,47 – 0,92)
- Médiane en mois (IC 95 %) 12,6 (8,7 – 19,4) 8,2 (5,6 – 8,8)
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 :
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 :

Taux de réponse objective

- ORR (tt) % (IC 95 %)
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 : 65 % (56,3 - 73,6)
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 : 54 % (45,3 - 63,3)
- Réponse complète
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 : 27 %
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 : 22 %
- Réponse partielle
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 : 39 %
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 : 33 %
- Maladie stable
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 : 12 %
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 : 23 %

Durée de réponse

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 : 20,5 (0,0+ - 33,2+)
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 : 11,2 (0,0+ - 33,9+)
- Nombre (% (d)) de patients avec durée = 6 mois
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 : 53 (80,8 %)
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 : 28 (61,2 %)
- Nombre (%(d)) de patients avec durée = 12 mois
. Pembrolizumab - 200 mg toutes les 3 semaines - n = 124 : 37 (61,7 %)
. Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines - n = 125 : 17 (49,0 %)

(*) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(t) Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
(d) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les patients atteints d'un LHc en échec d'une greffe avant l'inclusion ou en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue dans l'étude KEYNOTE-204 (Cf. RCP)

KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 : Etudes en ouvert chez des patients atteints d'un LHc en rechute ou
réfractaires

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013, deux études multicentriques en ouvert dans le traitement de 241 patients atteints d'un LHc. Ces études ont inclus des patients en échec d'une GCS autologue et d'un traitement par BV ; des patients inéligibles à une GCS autologue du fait de l'absence de rémission complète ou partielle avec une chimiothérapie de rattrapage, et en échec de BV ; ou des patients en échec d'une GCS autologue et n'ayant pas reçu de BV. Cinq sujets de l'étude étaient inéligibles à une GCS autologue pour d'autres raisons que l'échec de la chimiothérapie de rattrapage. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients avec une pneumopathie non infectieuse active, avec une greffe allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans mais avec GVH), avec une maladie auto-immune active ou avec un état clinique ayant nécessité un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 210 : KEYNOTE-087) ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 31 : KEYNOTE-013) jusqu'à toxicité inacceptable ou progression documentée de la maladie.

Parmi les patients de l'étude KEYNOTE-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 35 ans (9 % âgés de 65 ans ou plus), 54 % d'hommes, 88 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49 % et 51 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). Quatre-vingt-un pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 35 % réfractaires à la première ligne de traitement. Soixante-et-un pourcent des patients avaient reçu une auto-GCS, 38 % étaient inéligibles à la greffe, 17 % n'avaient pas eu d'administration préalable de brentuximab vedotin et 36 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 80 % scléro-nodulaire, 11 % à cellularité mixte, 4 % riche en lymphocytes et 2 % à déplétion lymphocytaire.

Parmi les patients de l'étude KEYNOTE-013, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 32 ans (7 % âgés de 65 ans ou plus), 58 % d'hommes, 94 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45 % et 55 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). Quatre-vingt-sept pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 39 % réfractaires à la première ligne de traitement. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu une auto-GCS, 26 % étaient inéligibles à la greffe et 42 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 97 % scléro-nodulaire et 3 % à cellularité mixte.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité (taux de réponse objective – ORR et taux de réponse complète – CRR) ont été évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères révisés en 2007 de l'International Working Group (IWG). Les critères secondaires d'efficacité étaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse était évaluée dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 toutes les 12 semaines et 8 semaines, respectivement, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.

Données 12 : Résultats d'efficacité dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013

- Critère d'évaluation : Taux de réponse objective (c)
. ORR % (IC 95 %)
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 71 % (64,3 - 77,0)
. Rémission complète
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 28 %
. Rémission partielle
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 43 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse (c)
. Médiane en mois (intervalle)
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 16,6 (0,0+ - 39,1+) (d)
. % avec durée > ou = 6 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 74 % (f)
. % avec durée > ou = 12 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 59 % (h)

- Critère d'évaluation : Délai de réponse
. Médiane en mois (intervalle)
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 2,8 (2,1 - 16,5) (d)

- Critère d'évaluation : PFS (c)
. Nombre (%) de patients avec évènement
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 133 (63 %)
. Médiane en mois (IC 95 %)
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 13,6 (11,1 - 16,7)
. PFS à 9 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 61 %
. PFS à 12 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 52 %
. PFS à 24 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 32 %

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre (%) de patients avec évènement
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 33 (16 %)
. OS à 12 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 96 %
. OS à 24 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 91 %
. OS à 36 mois
. KEYNOTE-087 (a) - Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 210 : 86 %

- Critère d'évaluation : Taux de réponse objective (c)
. ORR % (IC 95 %)
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 58 % (39,1 - 75,5)
. Rémission complète
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 19 %
. Rémission partielle
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 39 %

- Critère d'évaluation : Durée de réponse (c)
. Médiane en mois (intervalle)
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : Non atteinte (0,0+ - 45,6+) (e)
. % avec durée > ou = 6 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 80 % (g)
. % avec durée > ou = 12 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 70 % (i)

- Critère d'évaluation : Délai de réponse
. Médiane en mois (intervalle)
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 2,8 (2,4 - 8,6) (e)

- Critère d'évaluation : PFS (c)
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 19 (61 %)
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 11,4 (4,9 - 27,8)
. PFS à 9 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : ---
. PFS à 12 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 48 %
. PFS à 24 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 30 %

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre (%) de patients avec évènement
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 6 (19 %)
. OS à 12 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 87 %
. OS à 24 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 87 %
. OS à 36 mois
.. KEYNOTE-013 (b) - Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines - n = 31 : 81 %

(a) Suivi médian de 39,5 mois
(b) Suivi médian de 52,8 mois
(c) Evalués en aveugle par une revue centralisée indépendante en utilisant les critères de l'IWG de 2007 par scanner
PET/CT
(d) Sur la base des patients (n = 149) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
(e) Sur la base des patients (n = 18) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
(f) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 84 patients avec des réponses de 6 mois ou plus
(g) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 9 patients avec des réponses de 6 mois ou plus
(h) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 60 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
(i) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 7 patients avec des réponses de 12 mois ou plus

- Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Au total, 46 patients âgés de = 65 ans avec un LHc ont été traités par pembrolizumab dans les études KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 et KEYNOTE-204. Les données chez ces patients sont trop limitées pour tirer une conclusion en termes de sécurité ou d'efficacité dans cette population.

- Carcinome urothélial

KEYNOTE-045 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE-045, une étude multicentrique, en ouvert, randomisée (1:1), contrôlée, dans le traitement du carcinome urothélial localement
avancé ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après
une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient avoir reçu une première ligne de traitement à base de sels de platine pour une maladie localement avancée/métastatique ou comme traitement néoadjuvant/adjuvant, avec récidive/progression dans un délai < ou = 12 mois après la fin du traitement. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 270), soit, au choix de l'investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 272) : paclitaxel 175 mg/m2 (n = 84), docétaxel 75 mg/m2 (n = 84) ou vinflunine 320 mg/m2 (n = 87). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune, les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur et les patients ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie systémique pour leur carcinome urothélial métastatique. Les patients avec un statut de performance ECOG de 2 devaient avoir une hémoglobine > ou = 10 g/dL, ne pouvaient pas avoir de métastases hépatiques et devaient avoir reçu la dernière dose de leur dernière chimiothérapie précédente au moins 3 mois avant leur inclusion.

Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 542 patients randomisés dans l'étude KEYNOTE-045, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58 % âgés de 65 ans ou plus, 74 % d'hommes, 72 % de type caucasien et 23 % de type asiatique, 56 % avaient un statut de performance ECOG de 1 et 1 % avait un statut de performance ECOG de 2, et 96 % présentaient un stade M1 de la maladie et 4 % un stade M0. Quatrevingt- sept pourcent des patients avaient des métastases viscérales, dont 34 % des métastases hépatiques. Quatre-vingt-six pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 14 % dans les voies urinaires hautes. Quinze pourcent des patients présentaient une progression de la maladie suit à une chimiothérapie antérieure néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine. Vingt-et-un pourcent des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs systémiques au stade métastatique. Soixante-seize pourcent des patients avaient reçu un traitement antérieur à base de cisplatine, 23 % à base de carboplatine et 1 % avait été traité avec d'autres traitements à base de sels de platine.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation étaient le taux de réponse objective (ORR) (tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et la durée de réponse. Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité pour la population en intention de traiter lors de l'analyse finale. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS, basée sur l'analyse finale, est représentée ci-dessous. L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de l'ORR chez les patients randomisés du groupe pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie en ce qui concerne la PFS.

Données 13: Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un carcinome urothélial précédemment traités par chimiothérapie dans l'étude KEYNOTE-045

- Critère d'évaluation : OS
. Nombre (%) de patients avec événement
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 200 (74 %)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 219 (81 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 0,70 (0,57 – 0,85)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 0,70 (0,57 – 0,85)
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : < 0,001
.. Chimiothérapie - n = 272 : < 0,001
. Médiane en mois (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 10,1 (8,0 – 12,3)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 7,3 (6,1 – 8,1)

- Critère d'évaluation : PFS (tt)
. Nombre (%) de patients avec événement
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 233 (86 %)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 237 (87 %)
. Hazard ratio (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 0,96 (0,79 – 1,16)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 0,96 (0,79 – 1,16)
. Valeur de p (t)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 0,313
.. Chimiothérapie - n = 272 : 0,313
. Médiane en mois (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 2,1 (2,0 – 2,2)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 3,3 (2,4 – 3,6)

- Critère d'évaluation : Taux de réponse objective (tt)
. ORR % (*) (IC 95 %)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 21 % (16 – 27)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 11 % (8 – 15)
. Valeur de p (§)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : < 0,001
.. Chimiothérapie - n = 272 : < 0,001
. Réponse complète
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 9 %
.. Chimiothérapie - n = 272 : 3 %
. Réponse partielle
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 12 %
.. Chimiothérapie - n = 272 : 8 %
. Maladie stable
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 17 %
.. Chimiothérapie - n = 272 : 34 %

- Critère d'évaluation :Durée de réponse (tt),(d)
. Médiane en mois (intervalle)
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : Non atteinte (1,6+ – 30,0+)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 4,4 (1,4+ – 29,9+)
. Nombre (% (#)) de patients avec durée > ou = 6 mois
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 46 (84 %)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 8 (47 %)
. Nombre (% (#)) de patients avec durée > ou = 12 mois
.. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 270 : 35 (68 %)
.. Chimiothérapie - n = 272 : 5 (35 %)

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
(t) Sur la base du test de Log rank stratifié
(tt) Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
(§) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
(d) Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse globale, une réponse complète ou partielle confirmée
(#) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier

Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-045 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE-045 chez des patients qui avaient un score combiné positif (Combined Positive Score – CPS) de l'expression de PD-L1 < 10 [pembrolizumab : n = 186 (69 %) vs chimiothérapie : n = 176 (65 %)] ou = 10 [pembrolizumab : n = 74 (27 %) vs chimiothérapie : n = 90 (33 %)] dans les deux bras de traitement : pembrolizumab et chimiothérapie (Cf. Données 14).

Données 14 : OS selon l'expression de PD-L1

- Expression de PD-L1- OS selon l'expression de PD-L1- Pembrolizumab :
. CPS < 10 : 140 (186) - Hazard Ratio (*) (IC 95 %) : 0,75 (0,59 – 0,95)
. CPS > ou = 10 : 53 (74) - Hazard Ratio (*) (IC 95 %) : 0,55 (0,37 – 0,81)

- Expression de PD-L1- OS selon l'expression de PD-L1- Chimiothérapie :
. < 10 % : 53 (74) - Hazard Ratio (*) (IC 95 %) : 0,75 (0,59 – 0,95)
. > ou = 10 % : 72 (90) - Hazard Ratio (*) (IC 95 %) : 0,55 (0,37 – 0,81)

(*) Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle "Cox proportional hazard"
stratifié

Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Il a été observé une prolongation du délai jusqu'à la détérioration de l'état de santé global/qualité de vie dans le questionnaire EORTC QLQ-C30 chez les patients traités par pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie au choix de l'investigateur (HR = 0,70 ; IC 95 % : 0,55 – 0,90). Sur les 15 semaines de suivi, les patients traités par pembrolizumab présentaient un état de santé global/qualité de vie stables alors que ceux traités par une chimiothérapie au choix de l'investigateur avaient un état de santé global/qualité de vie détériorés. Ces résultats sont à interpréter dans le contexte du design de l'étude en ouvert, et doivent par conséquent être pris avec précaution.

- KEYNOTE-052 : Etude en ouvert chez des patients atteints d'un carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE-052, une étude multicentrique, en ouvert, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez des patients non éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. Les patients ont reçu pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie autoimmune ou les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 370 patients atteints d'un carcinome urothélial qui n'étaient pas éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 74 ans (82 % âgés de 65 ans ou plus), 77 % d'hommes, 89 % de type caucasien et 7 % de type asiatique. Quatre-vingt-huit pourcent présentaient un stade M1 de la maladie et 12 % un stade M0. Quatre-vingt-cinq pourcent des patients avaient des métastases viscérales dont 21 % des métastases hépatiques. Les raisons de l'inéligibilité au cisplatine incluaient : clairance de la créatinine à l'inclusion < 60 mL/min (50 %), statut de performance ECOG de 2 (32 %), statut de performance ECOG de 2 et clairance de la créatinine à l'inclusion < 60 mL/min (9 %), et autres raisons (insuffisance cardiaque de classe III, neuropathie périphérique de grade 2 ou plus et perte auditive de grade 2 ou plus : 9 %). Quatre-vingt-dix pourcent des patients étaient naïfs de traitement et 10 % avaient reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure à base de sels de platine. Quatre-vingt un pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 19 % dans les voies urinaires hautes.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (ORR) tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). Le tableau 21 résume les critères clés d'efficacité pour la population de l'étude lors de l'analyse finale sur la base d'un suivi médian de 11,4 mois (0,1 – 41,2 mois) pour tous les patients.

Données 15 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine dans l'étude KEYNOTE- 052

- Critère d'évaluation - n = 370
. Taux de réponse objective (*)
.. ORR %, (IC 95 %) : 29 % (25 – 34)
.. Taux de contrôle de la maladie (t) : 47 %
.. Réponse complète : 9 %
.. Réponse partielle : 20 %
.. Maladie stable : 18 %
. Durée de réponse
.. Médiane en mois (intervalle) : 30,1 (1,4+ – 35,9+)
.. % avec durée : > ou = 6 mois 81 % (tt)
. Délai de réponse
.. Médiane en mois (intervalle) : 2,1 (1,3 – 9,0)
. PFS (*)
.. Médiane en mois (IC 95 %) : 2,2 (2,1 – 3,4)
.. PFS à 6 mois : 33 %
.. PFS à 6 mois : 22 %
. OS (*)
.. Médiane en mois (IC 95 %) : 11,3 (9,7 – 13,1)
.. OS à 6 mois : 67 %
.. OS à 6 mois : 47 %

(*) Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
(t) Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
(tt) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 84 patients avec une réponse de 6 mois ou plus

Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE-052 chez les patients qui avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) < 10 (n = 251 ; 68 %) ou = 10 (n = 110 ; 30 %) sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM (Cf. Données 16).

Données 16 : ORR et OS selon l'expression de PD-L1

ORR selon l'expression de PD-L1 (*) - (IC 95%)

Taux de réponse objective (*)

- ORR %, (IC 95 %)
. CPS < 10 - N = 251 : 20 % (16 – 26)
. CPS > ou = 10 - N = 110 : 47 % (38 – 57)

OS

- Médiane en mois (IC 95 %)
. CPS < 10 - N = 251 : 10 (8 – 12)
. CPS > ou = 10 - N = 110 : 19 (12 – 29)

- OS à 12 mois
. CPS < 10 - N = 251 : 41 %
. CPS > ou = 10 - N = 110 : 61 %

(*) En aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1

KEYNOTE-361 est une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée évaluant le pembrolizumab associé ou non à une chimiothérapie à base de sels de platine (c'est-à-dire cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine) versus chimiothérapie, en traitement de première ligne chez des sujets atteints de carcinome urothélial avancé ou métastatique. Les résultats de l'étude KEYNOTE-361 pour le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie n'ont pas montré d'amélioration statistiquement significative de la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1 (HR 0,78 ; IC 95 % : 0,65 - 0,93 ; p = 0,0033), ni de l'OS (HR 0,86 ; IC 95 % : 0,72 - 1,02 ; p = 0,0407) versus la chimiothérapie seule. Selon l'ordre prédéfini des tests hiérarchisés, aucun test formel de significativité statistique du pembrolizumab versus chimiothérapie n'a pu être effectué. Les principaux résultats d'efficacité du pembrolizumab en monothérapie chez les patients pour lesquels le carboplatine a été sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie étaient cohérents avec les résultats de l'étude KEYNOTE-052. Les résultats d'efficacité chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS > ou = 10 étaient similaires à la population globale pour laquelle le carboplatine a été sélectionné comme la chimiothérapie de choix. Cf. Données ci-dessous

Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un carcinome urothélial non traité précédemment pour lesquels le carboplatine a été sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie dans l'étude KEYNOTE-361

Taux de réponse objective (*)

- ORR %, (IC 95 %)
. Pembrolizumab - n = 170 : 28 % (21,1 - 35,0)
. Chimiothérapie - n = 196 : 42 % (34,8 - 49,1)
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 30 % (20,3 - 40,7)
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 46 % (35,4 - 57,0)

- Réponse complète
. Pembrolizumab - n = 170 : 10 %
. Chimiothérapie - n = 196 : 11 %
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 12 %
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 18 %

- Réponse partielle
. Pembrolizumab - n = 170 : 18 %
. Chimiothérapie - n = 196 : 31 %
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 18 %
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 28 %

Durée de réponse (*)

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab - n = 170 : NR (3,2+ - 36,1+)
. Chimiothérapie - n = 196 : 6,3 (1,8+ - 33,8+)
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : NR (4,2 - 36,1+)
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 8,3 (2,1+ - 33,8+)

- % avec durée > ou = 12 mois (t)
. Pembrolizumab - n = 170 : 57 %
. Chimiothérapie - n = 196 : 30 %
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 63 %
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 38 %

PFS (*)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - n = 170 : 3,2 (2,2 - 5,5)
. Chimiothérapie - n = 196 : 6,7 (6,2 - 8,1)
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 3,9 (2,2 - 6,8)
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 7,9 (6,1 - 9,3)

- PFS à 12 mois
. Pembrolizumab - n = 170 : 25 %
. Chimiothérapie - n = 196 : 24 %
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 26 %
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 31 %

OS

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - n = 170 : 14,6 (10,2 - 17,9)
. Chimiothérapie - n = 196 : 12,3 (10,0 - 15,5)
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 15,6 (8,6 - 19,7)
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 13,5 (9,5 - 21,0)

- OS à 12 mois
. Pembrolizumab - n = 170 : 54 %
. Chimiothérapie - n = 196 : 51 %
. Pembrolizumab - CPS > ou = 10 - n = 84 : 57 %
. Chimiothérapie CPS > ou = 10 - n = 89 : 54 %

(*) Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
(t) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-361 (population en intention de traiter, choix du carboplatine) (Cf. RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-361 (patients avec un CPS > ou =10% pour l'expression de PD-L1, population en intention de traiter, choix du carboplatine) (Cf. RCP)


* Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)

- KEYNOTE-048 : Etude contrôlée du traitement en monothérapie et en association chez des patients atteints d'un CETEC naïfs de traitement à un stade métastatique ou en récidive

L'efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-048, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif, chez des patients atteints d'un CETEC histologiquement confirmé récidivant ou métastatique de la cavité orale, du pharynx ou du larynx qui n'avaient pas reçu préalablement de traitement systémique pour une maladie récidivante ou métastatique et qui étaient considérés non éligibles aux traitements locaux. Les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé, d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selon l'expression de PD-L1 (TPS > ou = 50% ou <50 %), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance ECOG (0 vs 1). Les patients étaient randomisés 1:1:1 dans l'un des bras de traitement suivants :
. KEYTRUDA 200 mg toutes les 3 semaines
. KEYTRUDA 200 mg toutes les 3 semaines, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m2 toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m2/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 9 et ensuite toutes les 6 semaines pendant la première année, puis toutes les 9 semaines jusqu'à 24 mois.

Parmi les 882 patients de KEYNOTE-048, 754 (85 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS > ou = 1 basé sur le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques de ces 754 patients à l'inclusion incluaient : âge médian de 61 ans (de 20 à 94 ans) ; 36 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ; 74 % de type caucasien et 19 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 1 chez 61 % ; et 77 % étaient d'anciens fumeurs ou des fumeurs actuels. Les caractéristiques de la maladie étaient : 21 % de tumeurs HPV positives et 95 % présentaient une maladie au stade IV (stade IVa : 21 %, stade IVb : 6 % et stade IVc : 69 %).

Les principaux critères d'efficacité étaient l'OS et la PFS (évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à la chimiothérapie par rapport au traitement standard (HR 0,72 ; IC 95 % 0,60-0,87), et pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS = 1 randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie par rapport au traitement standard. Les tableaux 23 et 24 résument les résultats clés des critères d'efficacité pour le pembrolizumab chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS > ou = 1 dans l'étude KEYNOTE-048 lors de l'analyse finale réalisée à un suivi médian de 13 mois pour le pembrolizumab en association à la chimiothérapie et à un suivi médian de 11,5 mois pour le pembrolizumab en monothérapie.

Les figures ci-dessous montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS basées sur l'analyse finale.

Résultats d'efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS > ou = 1)

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 177 (73 %)
. Traitement standard (*) - n = 235 : 213 (91 %)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 13,6 (10,7 - 15,5)
. Traitement standard (*) - n = 235 : 10,4 (9,1 - 11,7)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,65 (0,53 – 0,80)
. Valeur de p (tt) : 0,00002

PFS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 212 (88 %) 221 (94 %)
. Traitement standard (*) - n = 235 : 212 (88 %) 221 (94 %)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 5,1 (4,7 – 6,2)
. Traitement standard (*) - n = 235 : 5,1 (4,7 – 6,2) 5,0 (4,8 – 6,0)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,84 (0,69 – 1,02)
- Valeur de p (tt) : 0,03697

ORR

- Taux de réponse objective (§) (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 36 % (30,3 – 42,8)
. Traitement standard (*) - n = 235 : 36 % (29,6 – 42,2)

- Réponse complète
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 7 %
. Traitement standard (*) - n = 235 : 3 %

- Réponse partielle
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 30 %
. Traitement standard (*) - n = 235 : 33 %

- Valeur de p (d) : 0,4586

Durée de réponse

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 6,7 (1,6+ - 39,0+)
. Traitement standard (*) - n = 235 : 4,3 (1,2+ - 31,5+)

- % avec durée > ou = 6 mois
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 242 : 54 %
. Traitement standard (*) - n = 235 : 34 %

(*) Cétuximab, sels de platine, et 5-FU
(t) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(tt) Sur la base du test de Log rank stratifié
(§) Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
(d) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV (positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS > ou = 1) (Cf. RCP)

Résultats d'efficacité pour pembrolizumab en monothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS > ou = 1)

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab - n = 257 : 197 (77 %)
. Traitement standard (*) - n = 255 : 229 (90 %)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - n = 257 : 12,3 (10,8 – 14,3)
. Traitement standard (*) - n = 255 : 10,3 (9,0 – 11,5)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,74 (0,61 – 0,90)
- Valeur de p (tt) : 0,00133

PFS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab - n = 257 : 228 (89 %)
. Traitement standard (*) - n = 255 : 237 (93 %)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - n = 257 : 3,2 (2,2 – 3,4)
. Traitement standard (*) - n = 255 : 5,0 (4,8 - 6,0)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 1,13 (0,94 – 1,36)
- Valeur de p (tt) : 0,89580

ORR

- Taux de réponse objective (§) (IC 95 %)
. Pembrolizumab - n = 257 : 19,1 % (14,5 - 24,4)
. Traitement standard (*) - n = 255 : 35 % (29,1 – 41,1)

- Réponse complète
. Pembrolizumab - n = 257 : 5 %
. Traitement standard (*) - n = 255 : 3 %

- Réponse partielle
. Pembrolizumab - n = 257 : 14 %
. Traitement standard (*) - n = 255 : 32 %

- Valeur de p (d) : 1,0000

Duration of Response

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab - n = 257 : 23,4 (1,5+ - 43,0+)
. Traitement standard (*) - n = 255 : 4,5 (1,2+ - 38,7+)

- % avec durée > ou = 6 mois
. Pembrolizumab - n = 257 : 81 %
. Traitement standard (*) - n = 255 : 36 %

(*) Cétuximab, sels de platine et 5-FU
(t) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(tt) Sur la base du test de Log rank stratifié
(§) Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
(d) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV (positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab en monothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS > ou = 1) (Cf. RCP)

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec CPS > ou = 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 126 (49 %) vs. traitement standard : n = 110 (43 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 133 (52 %) vs. traitement standard : n = 122 (48 %)]

Résultat d'efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab en monothérapie selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (CPS > ou = 20)

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 84 (66,7)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 98 (89,1)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 94 (70,7)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 108 (88,5)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 14,7 (10,3 - 19,3)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 11,0 (9,2 - 13,0)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 14,8 (11,5 - 20,6)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 10,7 (8,8 - 12,8)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 0,60 (0,45 - 0,82)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 0,60 (0,45 - 0,82)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 0,58 (0,44 - 0,78)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 0,58 (0,44 - 0,78)

- Valeur de p (tt)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 0,00044
. Traitement standard (*) - n = 110 : 0,00044
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 0,00010
. Traitement standard (*) - n = 122 : 0,00010

- OS à 6 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 74,6 (66,0 - 81,3)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 80,0 (71,2 - 86,3)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 74,4 (66,1 - 81,0)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 79,5 (71,2 - 85,7)

- OS à 12 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 57,1 (48,0 - 65,2)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 46,1 (36,6 - 55,1)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 56,4 (47,5 - 64,3)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 44,9 (35,9 - 53,4)

- OS à 24 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 35,4 (27,2 - 43,8)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 19,4 (12,6 - 27,3)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 35,3 (27,3 - 43,4)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 19,1 (12,7 - 26,6)

PFS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 106 (84,1)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 104 (94,5)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 115 (86,5)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 114 (93,4)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 5,8 (4,7 - 7,6)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 5,3 (4,9 - 6,3)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 3,4 (3,2 - 3,8)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 5,3 (4,8 - 6,3)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 0,76 (0,58 - 1,01)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 0,76 (0,58 - 1,01)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 0,99 (0,76 - 1,29)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 0,99 (0,76 - 1,29)

- Valeur de p (tt)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 0,02951
. Traitement standard (*) - n = 110 : 0,02951
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 0,46791
. Traitement standard (*) - n = 122 : 0,46791

- PFS à 6 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 49,4 (40,3 - 57,9)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 47,2 (37,5 - 56,2)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 33,0 (25,2 - 41,0)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 46,6 (37,5 - 55,2)

- PFS à 12 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 23,9 (16,7 - 31,7)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 14,0 (8,2 - 21,3)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 23,5 (16,6 - 31,1)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 15,1 (9,3 - 22,2)

- PFS à 24 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 14,6 (8,9 - 21,5)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 5,0 (1,9 - 10,5)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 16,8 (10,9 - 23,8)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 6,1 (2,7 - 11,6)

ORR

Taux de réponse objective (§) (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 42,9 (34,1 - 52,0)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 38,2 (29,1 - 47,9)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 23,3 (16,4 - 31,4)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 36,1 (27,6 - 45,3)

Durée de réponse

- Nombre de répondeurs
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 54
. Traitement standard (*) - n = 110 : 42
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 31
. Traitement standard (*) - n = 122 : 44

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FU - n = 126 : 7,1 (2,1+ - 39,0+)
. Traitement standard (*) - n = 110 : 4,2 (1,2+ - 31,5+)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 133 : 22,6 (2,7+ - 43,0+)
. Traitement standard (*) - n = 122 : 4,2 (1,2+ - 31,5+)

(*) Cétuximab, platine et 5-FU
(t) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(tt) Sur la base du test de Log rank stratifié
(§) Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées

Une analyse exploratoire de sous-groupes a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez des patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec 1 w ou = CPS < 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 116 (45 %) vs. traitement standard : n = 125 (49 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 124 (48 %) vs. traitement standard : n = 133 (52 %)]

Résultats d'efficacité de pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab en monothérapie selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (1 < ou = CPS < 20)

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 93 (80,2)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 115 (92,0)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 103 (83,1)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 121 (91,0)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 12,7 (9,4 – 15,3)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 9,9 (8,6 – 11,5)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 10,8 (9,0 – 12,6)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 10,1 (8,7 – 12,1)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 0,71 (0,54 – 0,94)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 0,71 (0,54 – 0,94)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 0,86 (0,66 – 1,12)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 0,86 (0,66 – 1,12)

- OS à 6 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 76,7 (67,9 – 83,4)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 77,4 (69,0 – 83,8)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 67,6 (58,6 – 75,1)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 78,0 (70,0 – 84,2)

- OS à 12 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 52,6 (43,1 – 61,2)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 41,1 (32,4 – 49,6)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 44,0 (35,1 – 52,5)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 42,4 (33,9 – 50,7)

- OS à 24 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 25,9 (18,3 – 34,1)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 14,5 (9,0 – 21,3)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 22,0 (15,1 – 29,6)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 15,9 (10,3 – 22,6)

PFS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 106 (91,4)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 117 (93,6)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 113 (91,1)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 123 (92,5)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 4,9 (4,2 – 5,3)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 4,9 (3,7 – 6,0)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 2,2 (2,1 – 2,9)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 4,9 (3,8 – 6,0)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 0,93 (0,71 – 1,21)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 0,93 (0,71 – 1,21)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 1,25 (0,96 – 1,61)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 1,25 (0,96 – 1,61)

- PFS à 6 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 40,1 (31,0 – 49,0)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 40,0 (31,2 – 48,5)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 24,2 (17,1 – 32,0)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 41,4 (32,8 – 49,7)

- PFS à 12 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 15,1 (9,1 – 22,4)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 11,3 (6,4 – 17,7)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 17,5 (11,4 – 24,7)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 12,1 (7,2 – 18,5)

- PFS à 24 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 8,5 (4,2 – 14,7)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 5,0 (1,9 – 10,1)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 8,3 (4,3 – 14,1)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 6,3 (2,9 – 11,5)

ORR

- Taux de réponse objective (tt) (IC 95 %)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 29,3 (21,2 – 38,5)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 33,6 (25,4 – 42,6)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 14,5 (8,8 – 22,0)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 33,8 (25,9 – 42,5)

Durée de réponse

- Nombre de répondeurs
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 34
. Traitement standard (*) - n = 125 : 42
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : 18
. Traitement standard (*) - n = 133 : 45

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FU - n = 116 : 5,6 (1,6+ - 25,6+)
. Traitement standard (*) - n = 125 : 4,6 (1,4+ - 31,4+)
. Pembrolizumab en monothérapie - n = 124 : NA (1,5+ - 38,9+)
. Traitement standard (*) - n = 133 : 5,0 (1,4+ - 38,7+)

(*) Cétuximab, sels de pplatine et 5-FU
(t) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(tt) Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées

- KEYNOTE-040 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CETEC précédemment traités par une
chimiothérapie à base de sels de platine

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-040, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du CETEC histologiquement confirmé de la cavité orale, du pharynx ou du larynx récidivant ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée pour un CETEC récidivant ou métastatique ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée dans le cadre d'un traitement d'induction, concomitant ou adjuvant, et qui n'étaient pas candidats à une thérapie locale à visée curative. Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD-L1 (TPS > ou = 50%), le statut HPV et le statut de performance ECOG, et ensuite randomisés (1:1) pour recevoir soit du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 247) soit un des trois traitements standards (n = 248) : méthotrexate 40 mg/m2 une fois par semaine (n = 64), docétaxel 75 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines (n = 99) ou cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 une fois par semaine (n = 71). Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'étude excluait les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé, d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient précédemment reçus 3 traitements ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 52, et ensuite toutes les 9 semaines jusqu'à 24 mois.

Parmi les 495 patients de KEYNOTE-040, 129 (26 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un TPS > ou = 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 129 patients comprenaient : âge médian de 62 ans (40 % âgés de 65 ans ou plus) ; 81 % d'hommes ; 78 % de type caucasien, 11 % de type asiatique et 2 % de type noir ; le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 23 % et 77 % des patients, respectivement ; et 19 % présentaient des tumeurs HPV positive. Soixante-sept pourcents (67 %) des patients présentaient une maladie au stade M1 et la majorité au stade IV (stade IV : 32 %, stade IVa : 14 %, stade IVb : 4 % et stade IVc : 44 %). Seize pourcents (16 %) présentaient une progression de la maladie après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et 84 % avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour la maladie métastatique.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) était l'OS.

L'analyse initiale a abouti à un HR pour l'OS de 0,82 (IC 95 % : 0,67 – 1,01) avec une valeur unilatérale de p de 0,0316. L'OS médiane était de 8,4 mois pour le pembrolizumab par rapport à 7,1 mois pour le traitement standard. Les données ci-dessous résument les critères principaux d'efficacité pour la population avec un TPS > ou = 50 %. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS pour la population avec un TPS > ou = 50 % est représentée en Figure 10.

Efficacité du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints de CETEC avec un TPS > ou = 50 % précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine dans KEYNOTE-040

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 41 (64)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 56 (86)
- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,53 (0,35 – 0,81)
- Valeur de p (tt) : 0,001
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 11,6 (8,3 – 19,5)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 6,6 (4,8 – 9,2)

PFS (§)

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 52 (81)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 58 (89)
- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,58 (0,39 – 0,86)
- Valeur de p (tt) : 0,003
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 3,5 (2,1 – 6,3)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 2,1 (2,0 – 2,4)
- Taux (%) à 6 mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 40,1 (28,1 – 51,9)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 17,1 (8,8 – 27,7)

Taux de réponse globale (§)

- ORR % (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 26,6 (16,3 – 39,1)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 9,2 (3,5 – 19,0)
- Valeur de p (p) : 0,0009
- Réponse complète
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 5 %
. Traitement standard (*) - n = 65 : 2 %
- Réponse partielle
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 22 %
. Traitement standard (*) - n = 65 : 8 %
- Maladie stable
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 23 %
. Traitement standard (*) - n = 65 : 23 %

Durée de réponse (§),(#)

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : Non atteint (2,7 – 13,8+)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 6,9 (4,2 – 18,8)
- Nombre (% (pp)) de patients avec durée
. > ou = 6 mois
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines - n = 64 : 9 (66)
. Traitement standard (*) - n = 65 : 2 (50)

(*) Méthotrexate, docétaxel, ou cétuximab
(t) Hazard ratio (pembrolizumab comparé au traitement standard) sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(tt) Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank
(§) Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
(d) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
(#) Sur la base des patients ayant une meilleure réponse globale telle que réponse complète ou partielle confirmées
(pp) Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier

Figure 10 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS > ou = 50 %) dans KEYNOTE-040 (Cf. RCP)


* Carcinome à cellules rénales

KEYNOTE-426 : Etude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un CCR naïfs de traitement

L'efficacité de pembrolizumab en association à l'axitinib a été étudiée dans KEYNOTE-426, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée par traitement actif, réalisée chez des patients atteints d'un CCR avancé avec une composante à cellules claires, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1 et les groupes de risque de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon les groupes de risque (favorable versus intermédiaire versus défavorable) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus "reste du monde"). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants :
- pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association à l'axitinib 5 mg par voie orale, deux fois par jour. Une augmentation de la dose d'axitinib à 7 mg deux fois par jour était autorisée chez les patients qui toléraient l'axitinib 5 mg deux fois par jour pendant 2 cycles consécutifs de traitement (c'est-à-dire 6 semaines) sans aucun effet indésirable > Grade 2 lié à l'axitinib et avec une pression artérielle bien contrôlée à < ou = 150/90 mm Hg. Une augmentation de la dose d'axitinib à 10 mg deux fois par jour était autorisée en utilisant les mêmes critères. L'axitinib pouvait être arrêté ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis 2 mg deux fois par jour pour prendre en charge la toxicité.
- sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de fenêtre thérapeutique.

Le traitement par pembrolizumab et axitinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou confirmée par l'investigateur, toxicité inacceptable, ou bien pour pembrolizumab une durée maximale de 24 mois.

L'administration de pembrolizumab et axitinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'évaluation tumorale était réalisée à l'inclusion, après randomisation à la semaine 12 puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54 et ensuite toutes les 12 semaines. Des examens de laboratoire biologiques et hématologiques ont été réalisés après chaque cycle.

Un total de 861 patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge médian de 62 ans (de 26 à 90 ans) ; 38 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes ; 79 % de type caucasien et 16 % de type asiatique ; 80 % avaient un Score de Performance Karnofsky (SPK) de 90-100 et 20 % avaient un SPK de 70-80 ; la répartition des patients par groupe de risque IMDC était : 31 % favorable, 56 % intermédiaire et 13 % défavorable.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tel qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant R E C IS T 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS (H R 0,53 ; IC 95 % : 0,38 – 0,74 ; valeur de p = 0,00005) et de la P F S (H R 0,69 ; IC 95 % : 0,56 – 0,84 ; valeur de p = 0,00012) chez les patients random isés dans le bras pem brolizum ab en association par rapport au sunitinib lors de son analyse interm édiaire prédéfinie. Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité et les figures représentent les courbes de K aplan -Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale avec un suivi m édian de 37,7 m ois.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-426

OS

- Nombre d'événements (%)
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : 59 (14 %)
. Sunitinib - n = 429 : 97 (23 %)
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : Non atteint (ND, ND)
. Sunitinib - n = 429 : Non atteint (ND, ND)
- Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,53 (0,38 - 0,74)
- Valeur de p (t) : 0,00005

PFS (tt)

- Nombre d'événements (%)
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : 183 (42 %)
. Sunitinib - n = 429 : 213 (50 %)
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : 15,1 (12,6 - 17,7)
. Sunitinib - n = 429 : 11,0 (8,7 - 12,5)
- Hazard ratio (*) (IC 95 %) : 0,69 (0,56 - 0,84)
- Valeur de p (t) : 0,00012

Taux de réponse globale

- ORR (§) % (IC 95%)
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : 59 (54 - 64)
. Sunitinib - n = 429 : 36 (31 - 40)
- Réponse complète
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : 6 %
. Sunitinib - n = 429 : 2 %
- Réponse partielle
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : 53 %
. Sunitinib - n = 429 : 34 %
- Valeur de p (pp) : < 0,0001

Durée de réponse

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab - Axitinib - n = 432 : Non atteint (1,4+ - 18,2+)
. Sunitinib - n = 429 : 15,2 (1,1+ - 15,4+)
- Nombre (%) (#) de patients avec durée > ou = 6 mois : 161 (88 %) 84 (81 %)
- Nombre (%) (#) de patients avec durée > ou = 12 mois : 58 (71 %) 26 (62 %)

(*) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(t) Sur la base du test de Log rank stratifié
(tt) Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
(§) Sur la base des patients ayant une meilleure réponse globale telle que réponse complète ou partielle
confirmées
(pp) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par groupe de risque IMDC et par région
géographique
(#) Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
ND = non disponible

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE- 426 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans KEYNOTE-426 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Des analyses en sous-groupes ont été réalisées dans KEYNOTE -426 chez les patients qui avaient une tumeur exprimant PD -L 1 avec un score positif combiné (C PS) > ou = 1 [association pembrolizum abaxitinib : n = 243 (56 % ) vs. sunitinib : n = 254 (59 % )] et C PS < 1 [association pem brolizum abaxitinib : n = 167 (39 % ) vs. sunitinib : n = 158 (37 % )]. Des bénéfices en O S et PFS ont été observés quel que soit le niveau d'expression de PD -L 1.

L'étude KEYNOTE-426 n'a pas été conçue pour évaluer l'efficacité des sous-groupes individuels.

L ors de l'analyse intermédiaire prédéfinie pour les groupes de risque IMDC , le hazard ratio (H R ) de l'OS pour les patients random isés dans le bras pem brolizum ab en association par rapport au sunitinib dans le groupe de risque favorable était de 0,64 (IC à 95 % , 0,24 - 1,68), pour le groupe de risque intermédiaire, le H R de l'OS était de 0,53 (IC à 95 % , 0,35 - 0,82) et pour le groupe de risque défavorable, le HR de l'OS était de 0,43 (IC à 95 % , 0,23 - 0,81). L es H R de la P F S (IC à 95 % ) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable étaient de 0,81 (0,53 - 1,24), 0,69 (0,53 - 0,90) et 0,58 (0,35 - 0,94), respectivem ent. La différence d 'ORR (IC à 95 % ) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable était de 17,0 % (5,3 - 28,4), 25,5 % (16,7 - 33,9) et 31,5 % (15,7 - 46,2), respectivement.

Les données ci-dessous résument les critères d'efficacité selon les groupes de risque IM D C sur la base de l'analyse finale de l'OS à un suivi médian de 37,7 mois.

Résultats d'efficacité dans l'étude K EY N O T E -426 par groupe de risque IMDC

OS

- Favorable
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - OS à 12 mois, % (IC 95 %) : 95,6 (90,5 – 98,0)
. Sunitinib - N = 429 - OS à 12 mois, % (IC 95 %) : 94,6 (89,0 – 97,4)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib - OS HR (IC 95 %) : 1,17 (0,76 – 1,80)

- Intermédiaire
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - OS à 12 mois, % (IC 95 %) : 90,7 (86,2 – 93,8)
. Sunitinib - N = 429 - OS à 12 mois, % (IC 95 %) : 77,6 (71,8 – 82,3)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib - OS HR (IC 95 %) : 0,67 (0,52 – 0,86)

- Défavorable
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - OS à 12 mois, % (IC 95 %) : 69,6 (55,8 – 79,9)
. Sunitinib - N = 429 - OS à 12 mois, % (IC 95 %) : 45,1 (31,2 – 58,0)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib - OS HR (IC 95 %) : 0,51 (0,32 – 0,81)

PFS

- Favorable
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - Médiane (IC 95 %), mois : 20,7 (15,2 – 28,9)
. Sunitinib - N = 429 - Médiane (IC 95 %), mois : 17,8 (12,5 – 20,7)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib - HR (IC 95 %) : 0,76 (0,56 – 1,03)

- Intermédiaire
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - Médiane (IC 95 %), mois : 15,3 (12,5 – 20,8)
. Sunitinib - N = 429 - Médiane (IC 95 %), mois : 9,7 (8,0 – 12,4)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib - HR (IC 95 %) : 0,69 (0,55 – 0,86)

- Défavorable
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - Médiane (IC 95 %), mois : 4,9 (2,8 – 12,4)
. Sunitinib - N = 429 - Médiane (IC 95 %), mois : 2,9 (2,7 – 4,2)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib - HR (IC 95 %) : 0,53 (0,33 – 0,84)

ORR confirmé

- Favorable
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - % (IC 95 %) : 68,8 (60,4 – 76,4)
. Sunitinib - N = 429 - % (IC 95 %) : 50,4 (41,5 – 59,2)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib -Différence ORR, % (IC 95 %) : 18,5 (6,7 – 29,7)

- Intermédiaire
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - % (IC 95 %) : 60,5 (54,0 – 66,8)
. Sunitinib - N = 429 - % (IC 95 %) : 39,8 (33,7 – 46,3)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib -Différence ORR, % (IC 95 %) : 20,7 (11,8 – 29,2)

- Défavorable
. Pembrolizumab + Axitinib - N = 432 - % (IC 95 %) : 39,3 (26,5 – 53,2)
. Sunitinib - N = 429 - % (IC 95 %) : 11,5 (4,4 – 23,4)
. Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib -Différence ORR, % (IC 95 %) : 27,7 (11,7 – 42,8)

(*) n (% ) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable pour pem brolizum abaxitinib vs. sunitinib étaient : 138 (32 %) vs. 131 (31 %) ; 238 (55 %) vs. 246 (57 %) ; 56 (13 % ) vs. 52 (12 % ), respectivement.

KEYNOTE-581 : Etude contrôlée du traitement en association au lenvatinib chez des patients atteints d'un CCR naïfs de traitement

L'efficacité de pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-581, une étude
multicentrique, en ouvert, randomisée conduite chez 1 069 patients atteints d'un CCR avancé avec un contingent à cellules claires comprenant d'autres composantes histologiques telles que sarcomatoïdes et papillaires, en traitement de première ligne. Les patients ont été inclus quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus "reste du monde") et les groupes pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable versus intermédiaire versus défavorable).

Les patients ont été randomisés (1 : 1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
- pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à 24 mois en association au lenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
- lenvatinib 18 mg par voie orale, une fois par jour en association à l'évérolimus 5 mg par voie orale, une fois par jour.
- sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines.

Le traitement a été poursuivi jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie telle que déterminée par l'investigateur et confirmée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. L'administration de pembrolizumab avec le lenvatinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Pembrolizumab a été poursuivi pendant 24 mois maximum ; cependant, le traitement par lenvatinib pouvait être poursuivi au-delà de 24 mois. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.

Parmi la population étudiée (355 patients dans le bras pembrolizumab associé au lenvatinib et 357 dans le bras sunitinib), les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 62 ans (de 29 à 88 ans), 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 74 % d'hommes ; 75 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique, 1 % de type Noir et 2 % d'autres origines ethniques ; 17 % et 83 % des patients avaient un score de Karnofsky à l'inclusion de 70 à 80 et 90 à 100, respectivement ; la répartition des patients par catégories de risque IMDC était de 33 % favorables, 56 % intermédiaires et 10 % défavorables, et par groupes pronostiques MSKCC était de 27 % favorables, 64 % intermédiaires et 9 % défavorables. La maladie métastatique était présente chez 99 % des patients et la maladie localement avancée était présente chez 1 %. Les sites les plus fréquents de métastases chez les patients étaient les poumons (69 %), les ganglions lymphatiques (46 %) et les os (26 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS basée sur une évaluation en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires clés d'évaluation de l'efficacité incluaient l'OS et l'ORR. L'étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de l'OS et de l'ORR chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association au lenvatinib par rapport au bras sunitinib. La durée médiane de suivi de la survie était de 26,5 mois. La durée médiane de traitement par pembrolizumab plus lenvatinib était de 17,0 mois. Les résultats d'efficacité de KEYNOTE 581 sont résumés ci-dessus. Les résultats de la PFS étaient cohérents entre les sous-groupes prédéfinis, les groupes pronostiques MSKCC et le statut d'expression tumorale de PD-L1. Les résultats d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-581

PFS (*)

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : 160 (45 %)
. Sunitinib - n = 357 : 205 (57 %)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : 23,9 (20,8 – 27,7)
. Sunitinib - n = 357 : 9,2 (6,0 – 11,0)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,39 (0,32 – 0,49)

- Valeur de p (tt) : < 0,0001

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : 80 (23 %)
. Sunitinib - n = 357 : 101 (28 %)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : NA (33,6 - NA)
. Sunitinib - n = 357 : NA (NA - NA)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,66 (0,49 – 0,88)

- Valeur de p (tt) : 0,0049

Taux de réponse objective

- ORR (§) (IC 95%)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : 71 % (66 - 76)
. Sunitinib - n = 357 : 36 % (31 - 41)

- Réponse complète
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : 16 %
. Sunitinib - n = 357 : 4 %

- Réponse partielle
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : 55 %
. Sunitinib - n = 357 : 32 %

- Valeur de p (d) : < 0,0001

Durée de réponse (#)

- Médiane en mois (intervalle)

. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines et Lenvatinib - n = 355 : 26 (1,6+ - 36,8+)
. Sunitinib - n = 357 : 15 (1,6+ - 33,2+)

(*) L'analyse primaire de la PFS comprenait une censure des nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats de la PFS avec et sans censure des nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.
(t) Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
(tt) Bilatérale basée sur le test de log rank stratifié
(§) Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
(d) Valeur de p nominale bilatérale basée sur le test de Cochran Mantel Haenszel (CMH) stratifié. Lors de l'analyse finale précédemment pré-définie de l'ORR (durée médiane de suivi de 17,3 mois), une supériorité statistiquement significative a été obtenue pour l'ORR comparant pembrolizumab plus lenvatinib versus sunitinib, (odds ratio : 3,84 [IC à 95 % : 2,81 - 5,26], valeur p < 0,0001).
(#) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
NA = non atteint

L'analyse primaire de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans KEYNOTE-581 (Cf. RCP)

Une analyse actualisée de l'OS a été réalisée lorsque les patients recevant pembrolizumab et lenvatinib ou sunitinib avaient un suivi médian de la survie de 33,4 mois. Le hazard ratio était de 0,72 (IC à 95 % : 0,55 - 0,93) avec 105/355 (30 %) de décès dans le bras en association et 122/357 (34 %) de décès dans le bras sunitinib. Cette analyse actualisée de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-581 (Cf. RCP)

L'étude KEYNOTE-581 n'avait pas la puissance pour évaluer l'efficacité des sous-groupes individuels. Les données ci-dessous résument les données d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC à partir de l'analyse primaire
prédéfinie et de l'analyse de l'OS actualisée.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-581 par groupe pronostique MSKCC

Survie sans progression (PFS) par IRC (*) - PFS HR (IC 95 %)

- Favorable
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 96
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 39
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 97
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 60
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 0,36 (0,23 - 0,54)

- Intermédiaire
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 227
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 101
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 228
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 126
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 0,44 (0,34 - 0,58)

- Défavorable
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 32 20 32 19 0,18 (0,08 - 0,42)
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 32 20 32 19 0,18 (0,08 - 0,42)
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 32 20 32 19 0,18 (0,08 - 0,42)
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 32 20 32 19 0,18 (0,08 - 0,42)
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 32 20 32 19 0,18 (0,08 - 0,42)

Survie globale (OS) (*) - OS HR (IC 95 %)

- Favorable (t)
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 96
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 11
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 97
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 13
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 0,86 (0,38 - 1,92)

- Intermédiaire
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 227
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 57
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 228
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 73
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 0,66 (0,47 - 0,94)

- Défavorable
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 32
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 12
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 32
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 15
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 0,50 (0,23 - 1,08)

- OS (tt) actualisée - OS HR (IC 95 %)

- Favorable (t)

. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 96
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 17
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 97
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 17
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 1,00 (0,51 - 1,96)

- Intermédiaire
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 227
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 74
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 228
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 87
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 0,71 (0,52 - 0,97)

- Défavorable

. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre de patients : 32
. Pembrolizumab + Lenvatinib (N = 355) - Nombre d'évènements : 14
. Sunitinib (N = 357) - Nombre de patients : 32
. Sunitinib (N = 357) - Nombre d'évènements : 18
. Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib : 0,50 (0,25 - 1,02)

(*) Suivi médian : 26,5 mois (cut-off des données - 28 août 2020)
(t) L'interprétation des HR est limitée par le faible nombre d'événements (24/193 et 34/193)
(tt) Suivi médian : 33,4 mois (cut-off des données - 31 mars 2021)


KEYNOTE -164 : Etude en ouvert chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement antérieur.

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-164, une étude de phase II, m ulticentrique, non random isée, en ouvert, m ulti cohortes, ayant inclus des patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dM M R non résécable ou m étastatique ayant progressé après un traitem ent antérieur à base de fluoropyrim idine en association à l'irinotécan et/ou l'oxaliplatine.

Les patients ont reçu 200 m g de pem brolizum ab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la m aladie. L es patients cliniquem ent stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 cycles). Une évaluation du statut tum oral était réalisée toutes les 9 semaines.

P armi les 124 patients inclus dans K E Y N O T E -164, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de
56 ans (35 % âgés de 65 ans ou plus) ; 56 % d'hom m es ; 68 % de type Caucasien, 27 % de type A siatique, 41 % et 59 % avaient un statut de performance E C O G de 0 et 1, respectivement. Douze pour cent des patients présentaient des mutations B R A F et 36 % présentaient des m utations R A S ; 39 % et 34 % étaient indéterminés pour les mutations B R A F et R A S , respectivem ent. Q uatre-vingt-dix-sept pour cent des patients avaient une m aladie au stade M 1 et 3 % avaient une m aladie au stade M 0 (localem ent avancé non résécable). Soixante-seize pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. La durée médiane de suivi en mois était de 37,3 (intervalle : 0,1 à 65,2). Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-164 (n=124)

Taux de réponse objective (*)

- ORR % (IC 95 % ) : 34 % (25,6 ; 42,9)
- Réponse complète : 10 %
- Réponse partielle : 24 %

Durée de réponse (*)

- Médiane en m ois (intervalle) : N A (4,4 ; 58,5 (+))
- % avec une durée > ou = 36 mois (#) 92 %

(*) Sur la base des patients avec la m eilleure répon se objective telle que réponse complète ou partielle confirmée
(#) Sur la base de l'estimation Kaplan-M eier
(+) Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie NA = non atteint
Des réponses objectives ont été observées quel que soit le statut de mutation BRAF ou RAS .


* Cancers non-colorectaux

- KEYNOTE -158 : Etude en ouvert chez les patients atteints d'un cancer MSI-H ou dMMR de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement antérieur
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée chez 355 patients atteints de tum eurs solides MSI-H ou dMMR non résécables ou m étastatiques hors cancer colorectal, inclus dans une étude de phase II (KEYNOTE -158), multicentrique, non randomisée, en ouvert, incluant des patients atteints d'un cancer de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé prospectivem ent par P C R ou IHC, respectivement.

Les patients ont reçu 200 m g de pem brolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L es patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 cycles). U ne évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 sem aines par la suite.
P arm i les 83 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 42 à 86) ; 46 % âgées de 65 ans ou plus ; 84 % de type caucasien, 6 % de type asiatique et 4 % de type noir ; et un statut de performance E C O G de 0 (46 % ) et 1 (54 % ). Quatre-vingt-dixhuit pour cent des patientes avaient une maladie au stade M 1 et 2 % avaient une maladie au stade M 0. Quarante-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitem ent antérieures.

Parm i les 51 patients atteints d'un cancer gastrique, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 67 ans (intervalle : 41 à 89) ; 57 % âgés de 65 ans ou plus ; 65 % d'hommes, 63 % de type caucasien, 28 % de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (45 % ) et 1 (55 % ). Tous les patients avaient une maladie au stade M 1. Quarante-cinq pour cent des patients ont reçu au m oins 2 lignes de traitem ent antérieures.

Parmi les 27 patients atteints d'un cancer de l'intestin grêle, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 58 ans (intervalle : 21 à 77) ; 33 % âgés de 65 ans ou plus ; 63 % d'hommes, 81 % de type caucasien, 11 % de type asiatique ; et un statut de performance E COG de 0 (56 % ) et 1 (44 % ). Quatrevingt-seize pour cent des patients avaient une m aladie au stade M 1 et 4 % avaient une maladie au stade M 0. Trente-sept pour cent des patients ont reçu au m oins 2 lignes de traitem ent antérieures. Tous les patients avaient une histologie tumorale d'adénocarcinome.

Parmi les 22 patients atteints d'un cancer des voix biliaires, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 61 ans (intervalle : 40 à 77) ; 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes, 91 % de type caucasien, 9 % de type asiatique ; un statut de performance ECOG de 0 (45 % ) et 1 (55 % ) ; et 82 % avaient une maladie au stade M 1 et 18 % avaient une m aladie au stade M0. Quarante et un pour cent des patients ont reçu au m oins 2 lignes de traitement antérieures.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. L a durée m édiane de suivi en m ois était de 21,9 (intervalle : 1,5 à 64,0) pour le cancer de l'endomètre, 13,9 (intervalle : 1,1 à 66,9) pour le cancer gastrique, 29,1 (4,2 à 67,7) pour le cancer de l'intestin grêle et 19,4 (intervalle : 1,1 à 60,8) pour le cancer des voies biliaires. L es résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-158

Taux de réponse objective (*)

- O R R % (IC 95 % )
. Endomètre - n = 83 :
. Gastrique - n = 51 :
. Intestin grêle - n = 27 :
. Voies biliaires - n = 22 :

51 % (39,4 ; 61,8)
37 % (24,1 ; 51,9)
56 % (35,3 ; 74,5)
41 % (20,7 ; 63,6)

- Réponse com plète 16 % 14 % 15 % 14 %
. Endomètre - n = 83 :
. Gastrique - n = 51 :
. Intestin grêle - n = 27 :
. Voies biliaires - n = 22 :

- Réponse partielle 35 % 24 % 41 % 27 %
. Endomètre - n = 83 :
. Gastrique - n = 51 :
. Intestin grêle - n = 27 :
. Voies biliaires - n = 22 :

Durée de réponse (*)

- Médiane en m ois (intervalle)
. Endomètre - n = 83 :
. Gastrique - n = 51 :
. Intestin grêle - n = 27 :
. Voies biliaires - n = 22 :

N A (2,9 ; 60,4+)
N A (6,2 ; 63,0+)
N A (3,7+ ; 57,3+)
30,6 (6,2 ; 46,0+)

- % avec durée > ou = 12 mois (#)
. Endomètre - n = 83 : 85 %
. Gastrique - n = 51 : 90 %
. Intestin grêle - n = 27 : 93 %
. Voies biliaires - n = 22 : 89 %

- % avec durée > ou = 36 mois (#)
. Endomètre - n = 83 : 60 %
. Gastrique - n = 51 : 81 %
. Intestin grêle - n = 27 : 73 %
. Voies biliaires - n = 22 : 42 %

(*) Sur la base des patients avec la m eilleure répon se objective telle que réponse com plète ou partielle confirmée
(#) Sur la base de l'estimation Kaplan-Meier
(+) Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
NA = non atteint


* Cancer de l'œsophage

KEYNOTE-590 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un cancer de l'oesophage naïfs de traitement

L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été étudiée dans KEYNOTE-590, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (Siewert type I) localement avancés non résécables ou métastatiques. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, ou les patients atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne HER-2 positif connu, étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selon l'histologie de la tumeur (carcinome épidermoïde vs adénocarcinome), la région géographique (Asie vs hors Asie) et le statut de performance ECOG (0 vs 1). Les patients ont été randomisés (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :

Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au cisplatine 80 mg/m2 IV le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU 800 mg/m2 IV par jour du Jour 1 au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme locale pour l'administration de 5-FU.

Placebo le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au cisplatine 80 mg/m2 IV le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU 800 mg/m2 IV par jour du Jour 1 au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme locale pour l'administration de 5-FU.

Le traitement par pembrolizumab ou chimiothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. Si cliniquement stables, les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab étaient autorisés à continuer au-delà de la première progression de la maladie définie selon RECIST v1.1, jusqu'à ce que les premières preuves radiographiques de la progression de la maladie soient confirmées par une nouvelle imagerie réalisée au moins 4 semaines plus tard. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.

Parmi les 749 patients de l'étude KEYNOTE-590, 383 (51 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS > ou = 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM.

Les caractéristiques à l'inclusion de ces 383 patients étaient : âge médian de 63 ans (de 28 à 89 ans), 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ; 34 % de type Caucasien et 56 % de type Asiatique ; 43 % et 57 % avaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-treize pour cent présentaient une maladie au stade M1. Soixante-quinze pour cent avaient une histologie tumorale de type carcinome épidermoïde et 25 % de type adénocarcinome.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS tels qu'évalués par l'investigateur selon RECIST 1.1 dans les populations avec une histologie épidermoïde, CPS > ou = 10, et chez tous les patients. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS pour toutes les populations pré-définies de l'étude. Chez tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à une chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie, le HR de l'OS était de 0,73 (IC 95 %, 0,62 - 0,86) et le HR de la PFS était de 0,65 (IC 95 %, 0,55 - 0,76). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tel qu'évalués par l'investigateur selon RECIST 1.1. Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité de l'analyse pré-définie dans KEYNOTE-590, réalisée après un suivi médian de 13,5 mois (de 0,5 à 32,7 mois) chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS > ou = 10. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées dans les figures 27 et 28.

Résultats d'efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-590 avec expression de PD-L1 (CPS > ou = 10)

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 124 (66,7 %)
. Traitement standard (*) - n = 197 : 165 (83,8 %)

- Médiane en mois (t) (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 13,5 (11,1 - 15,6)
. Traitement standard (*) - n = 197 : 9,4 (8,0 - 10,7)

- Hazard ratio (tt) (IC 95 %) : 0,62 (0,49 – 0,78)
- Valeur de p (§) : < 0,0001

PFS (d)

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 140 (75,3)
. Traitement standard (*) - n = 197 : 174 (88,3)

- Médiane en mois (t) (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 7,5 (6,2 – 8,2)
. Traitement standard (*) - n = 197 : 5,5 (4,3 – 6,0)

- Hazard ratio (tt)(IC 95 %) : 0,51 (0,41 – 0,65)
- Valeur de p (§) : < 0,0001

Taux de réponse objective (d)

- Taux de réponse objective (§) (IC 95 %)
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 51,1 (43,7 – 58,5)
. Traitement standard (*) - n = 197 : 26,9 (20,8 – 33,7)

- Réponse complète
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 5,9 %
. Traitement standard (*) - n = 197 : 2,5 %

- Réponse partielle
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 45,2 %
. Traitement standard (*) - n = 197 : 24,4 %

- Valeur de p (#) : < 0,0001

- Durée de réponse (d), (dd)

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 10,4 (1,9 - 28,9+)
. Traitement standard (*) - n = 197 : 5,6 (1,5+ - 25,0+)

- % avec durée > ou = 6 mois (t)
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 80,2 %
. Traitement standard (*) - n = 197 : 47,7 %

- % avec durée > ou = 12 mois (t)
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 43,7 %
. Traitement standard (*) - n = 197 : 23,2 %

- % avec durée > ou = 18 mois (t)
. Pembrolizumab - Chimiothérapie à base de cisplatine 5-FU - n = 186 : 33,4 %
. Traitement standard (*) - n = 197 : 10,4 %

(*) Cisplatine et 5-FU
(t) Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
(tt) Sur la base du modèle "Cox proportional hazard" stratifié
(§) Valeur de p unilatérale sur la base du test de log-rank stratifié par région géographique (Asie versus le Reste du Monde) et histologie de la tumeur (Adénocarcinome versus Carcinome Epidermoïde) et indice de performance ECOG (0 versus 1)
(d) Évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1
(#) Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
(dd) Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle.

Un total de 32 patients âgés de > ou = 75 ans avec un CPS PD-L1 > ou = 10 ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-590 (18 dans le groupe pembrolizumab en association et 14 dans le groupe contrôle). Les données sur l'efficacité du pembrolizumab en association à la chimiothérapie sont trop limitées dans cette population de patients.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS > ou = 10 %) (Cf. RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans KEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS > ou = 10 %) (Cf. RCP)


* Cancer du sein triple négatif

KEYNOTE-522 : Étude contrôlée du traitem ent néoadjuvant et adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé, inflammatoire ou de stade précoce à haut risque de récidive L 'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie comm e traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en m onothérapie comme traitement adjuvant a été étudiée dans KEYNOTE -522, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo. Si indiqué, les patients avaient reçu une radiothérapie adjuvante avant ou pendant le traitem ent adjuvant par pembrolizum ab ou placebo. L es principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient les CSTN localement avancés, inflammatoires ou de stade précoce à haut risque de récidive (taille tum orale > 1 cm mais < ou = 2 cm de diam ètre avec atteinte ganglionnaire ou taille tum orale > 2 cm de diamètre indépendamment de l'atteinte ganglionnaire), quelle que soit l'expression tumorale de PD-L 1. L es patients atteints d'une maladie auto immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles pour l'étude. L a random isation était stratifiée selon le statut ganglionnaire (positif vs négatif), la taille de la tumeur (T 1/T 2 vs T 3/T 4) et le choix du carboplatine (administré toutes les 3 semaines vs chaque sem aine). L es patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit du pembrolizumab, soit du placebo en perfusion intraveineuse :

- Q uatre cycles de pem brolizum ab 200 m g ou de placebo toutes les 3 sem aines en néoadjuvant le Jour 1 des cycles 1-4 du schém a thérapeutique en association au :
. Carboplatine
. ASC 5 m g/m L/m in toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 1-4 du schém a thérapeutique
ou ASC 1,5 m g/m L /m in chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique et
. Paclitaxel 80 m g/m 2 chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique
. Suivi de quatre cycles supplémentaires de pem brolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en néoadjuvant le Jour 1 des cycles 5-8 du schém a thérapeutique en association au :
.. Doxorubicine 60 m g/m 2 ou épirubicine 90 m g/m 2 toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique et
.. Cyclophosphamide 600 m g/m 2 toutes les 3 sem aines le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique

- A près la chirurgie, 9 cycles de pem brolizum ab 200 m g ou de placebo toutes les 3 sem aines en adjuvant ont été administrés.

Le traitem ent par pembrolizum ab ou placebo était poursuivi jusqu'à la fin du traitem ent (17 cycles), progression de la maladie empêchant une chirurgie définitive, récidive de la m aladie en phase adjuvante ou toxicité inacceptable.

U n total de 1 174 patients a été random isé. L es caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge m édian de 49 ans (de 22 à 80) ; 11 % âgés de 65 ans ou plus ; 99,9 % de femmes ; 64 % de type C aucasien ; 20 % de type A siatique, 5 % de type N oir et 2 % de type Indien d'A m érique ou d'A laska ; le statut de perform ance E C O G de 0 (87 % ) et 1 (13 % ) ; 56 % étaient en état de pré-m énopause et 44 % étaient en état de post-m énopause ; 7 % étaient des T um eurs prim itives 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 et 7 % T 4 ; 49 % étaient une atteinte ganglionnaire 0 (N 0), 40 % N 1, 11 % N 2 et 0,2 % N 3 ; 1,4 % des patients avaient un cancer du sein inflam m atoire ; 75 % des patients étaient principalem ent au stade II et 25 % au stade III.

L es deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse histologique com plète (pC R ) et la survie sans événem ent (E F S). L a pC R a été définie com m e l'absence de cancer invasif dans le sein et les ganglions lym phatiques (ypT 0/T is ypN 0) et a été évaluée en aveugle par le pathologiste local au moment de la chirurgie définitive. L'EFS a été définie comme le délai entre la randomisation et la première apparition de l'un des événem ents suivants : progression de la m aladie qui em pêche un e chirurgie définitive, récidive locale ou à distance, deuxièm e tum eur m aligne prim itive ou décès quelle qu'en soit la cause. L 'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la différence de taux de pC R lors de son analyse primaire prédéfinie (n = 602), les taux de pC R étaient de 64,8 % (IC 95 % : 59,9 % - 69,5 % ) dans le bras pem brolizum ab et 51,2 % (IC 95 % : 44,1 % - 58,3 % ) dans le bras placebo, avec une différence de traitem ent de 13,6 % (IC 95 % : 5,4 % - 21,8 % ; valeur de p 0,00055). L 'étude a également démontré une amélioration statistiquem ent significative de l'E F S lors de son analyse prédéfinie. L e critère secondaire d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Au moment de l'analyse de l'EFS, les résultats de l'OS n'étaient pas encore m atures (45 % des événements requis pour l'analyse finale). L ors d'une analyse interm édiaire prédéfinie, la durée de suivi m édiane pour tous les patients était de 37,8 m ois (de 2,7 à 48 m ois). Le tableau 40 résum e les critères clés d'efficacité des analyses prédéfinies. Les courbes de Kaplan -Meier pour l'EFS et l'OS sont représentées ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-522

. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo

pCR (ypT 0/T is ypN 0) (*)

- Nombre de patients avec pCR
. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab - n = 669 : 428
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo - n = 333 : 182

Taux (% ) de pCR (IC 95 % )
. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab - n = 669 : 64,0 (60,2 ; 67,6)
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo - n = 333 : 54,7 (49,1 ; 60,1)

- Estimation (% ) de la différence de traitement (IC 95 % ) (t) : 9,2 (2,8 ; 15,6)

- Valeur p (tt) : 0,00221

- EFS (§)
. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab - n = 784 : n = 784
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo - n = 390 : n = 390

- N ombre (% ) de patients avec événement
. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab - n = 784 : 123 (15,7 % )
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo - n = 390 : 93 (23,8 % )

- EFS à 24 mois (IC 95 % )
. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab - n = 784 : 87,8 (85,3 ; 89,9)
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo - n = 390 : 81,0 (76,8 ; 84,6)

- Hazard ratio (IC 95 % ) (dd) : 0,63 (0,48 ; 0,82)

- Valeur p (#) : 0,00031

OS (p)

- Nombre (% ) de patients avec événem ent
. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab - n = 784 : 80 (10,2 % )
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo - n = 390 : 55 (14,1 % )

- OS à 24 mois (IC 95 % )
. Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab - n = 784 : 92,3 (90,2 ; 94,0)
. Placebo avec Chimiothérapie/Placebo - n = 390 : 91,0 (87,7 ; 93,5)

- Hazard ratio (IC 95 % ) (dd) : 0,72 (0,51 ; 1,02)

(*) Sur la base d'une analyse finale prédéfinie de la pC R (par rapport à un niveau de significativité de 0,0028)
(t) Basé sur la m éthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
(tt) Valeur de p unilatérale pour les tests. H 0 : différence en % = 0 versus H 1 : différence en % > 0
(§) Sur la base d'une analyse intermédiaire prédéfinie de l'EFS (par rapport à un niveau de significativité de 0,0052)
(dd) B asé sur le m odèle de régression de C ox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement comme covariable stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
(#) V aleur de p unilatérale sur la base du test du log rank stratifié par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
(p) Les résultats de l'OS lors de l'analyse intermédiaire n'ont pas atteint la limite d'efficacité prédéfinie de 0,00085861 pour la significativité statistique.

Figure : Courbe de Kaplan M eier pour la survie sans événem ent par bras de traitement dans KEYNOTE-522 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

- KEYNOTE-355 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un CSTN non préalablement traités pour la maladie métastatique

L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine et carboplatine a été étudiée dans KEYNOTE-355, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CSTN localement récurrent non résécable ou métastatique, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1, non préalablement traité par chimiothérapie au stade avancé. Les patients présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie (paclitaxel ou nab-paclitaxel vs gemcitabine et carboplatine), le statut d'expression tumorale de PD-L1 (CPS > ou = 1 vs CPS < 1) et le traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non). Les patients ont été randomisés (2 : 1) dans l'un des bras de traitement par perfusion intraveineuse suivants :

- Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à la gemcitabine 1 000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.

- Placebo le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à la gemcitabine 1 000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.


Le traitement par pembrolizumab ou placebo, tous deux en association à une chimiothérapie, était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. La chimiothérapie pouvait se poursuivre selon le traitement standard. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la Semaine 8, 16 et 24, et ensuite toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Parmi les 847 patients randomisées de l'étude KEYNOTE-355, 636 (75 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS > ou = 1 et 323 (38 %) avaient une expression tumorale de PD-L1 avec un CPS > ou = 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM.

Les caractéristiques à l'inclusion de ces 323 patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS > ou = 10 comprenaient : âge médian de 53 ans (de 22 à 83 ans), 20 % âgés de 65 ans ou plus ; 100 % de femmes ; 69 % de type Caucasien, 20 % de type Asiatique et 5 % de type Noir ; un statut de performance ECOG de 0 (61 %) et 1(39 %) ; 67 % étaient en postménopause ; 3 % avaient des antécédents de métastases cérébrales ; et 20 % présentaient un intervalle sans maladie < 12 mois.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1 et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS lors de son analyse intermédiaire prédéfinie (HR 0,65 ; IC 95 % 0,49-0,86; valeur de p 0,0012) et de l'OS lors de l'analyse finale chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS > ou = 10, randomisés dans le bras pembrolizumab en association avec la chimiothérapie par rapport au placebo en association avec la chimiothérapie.

Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité et les figures 29 et 30 représentent les courbes de Kaplan-Meier pour la PFS et l'OS, basées sur l'analyse finale avec un temps de suivi médian de 20,2 mois
(intervalle : 0,3 à 53,1 mois) pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS > ou = 10.

Résultats d'efficacité chez les patients avec CPS > ou = 10 dans KEYNOTE-355

PFS (t)

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 144 (65 %)
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 81 (79 %)

- Hazard ratio (tt) (IC 95 %) : 0,66 (0,50 – 0,88)
- Valeur de p (§) : 0,0018
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 9,7 (7,6 – 11,3)
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 5,6 (5,3 – 7,5)

OS

- Nombre (%) de patients avec événement
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 155 (70 %)
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 84 (82 %)
- Hazard ratio (tt) (IC 95 %) : 0,73 (0,55 – 0,95)
- Valeur de p (d) : 0,0093
- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 23,0 (19,0 – 26,3)
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 16,1 (12,6 – 18,8)

Taux de réponse objective (t)

- ORR % (IC 95 %)
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 53 % (46 - 60)
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 41 % (31 - 51)

- Réponse complète
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 17 %
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 14 %

- Réponse partielle
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 36 %
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 27 %

Durée de réponse (t)

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 12,8 (1,6+ - 45,9+)
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 7,3 (1,5 – 46,6+)

- % de patients avec durée > ou = 6 mois (#)
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 82 %
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 60 %

- % de patients avec durée > ou = 12 mois (#)
. Pembrolizumab avec chimiothérapie (*) - n = 220 : 56 %
. Placebo avec chimiothérapie (*) - n = 103 : 38 %

(*) Chimiothérapie : paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gemcitabine et carboplatine
(t) Évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
(tt) Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement
comme covariable stratifiée par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs. gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non)
(§) Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la PFS (durée de suivi médiane de 19,2 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour la PFS en comparant pembrolizumab/chimiothérapie avec placebo/chimiothérapie Valeur de p de 0,0012.
(d) Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs non). Les résultats de l'OS ont atteint la limite d'efficacité prédéfinie de 0,0113 pour la significativité statistique.
(#) A partir de la méthode du produit limite (Kaplan-Meier) pour les données censurées
(+) Indique qu'il n'y a pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS > ou = 10 %) dans KEYNOTE-355 (Cf .RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS > ou = 10 %) dans KEYNOTE-355 (Cf .RCP)


* Cancer de l'endomètre

KEYNOTE-775 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un CE avancé préalablement traitées par chimiothérapie systémique

L'efficacité du pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-775, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, réalisée chez des patientes atteintes d'un CE avancé préalablement traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant et adjuvant. Les participantes peuvent avoir reçu jusqu'à 2 thérapies à base de sels de platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre, d'un carcinosarcome, d'une fistule préexistante de Grade > ou = 3, d'une pression artérielle (PA) non contrôlée (> 150/90 mmHg), d'une atteinte ou d'un événement cardiovasculaire significatif au cours des 12 derniers mois, ou des patientes atteintes d'une maladie auto-immune active ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée selon le statut MMR (dMMR ou pMMR [mismatch repair proficient]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a ensuite été stratifiée selon le statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :

- pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association au lenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
- au choix de l'investigateur composé soit de doxorubicine 60 mg/m2 toutes les 3 semaines, soit de paclitaxel 80 mg/m2 par semaine, 3 semaines de traitement/1 semaine d'arrêt .

Le traitement par pembrolizumab et lenvatinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable, ou, pour pembrolizumab, une durée maximale de 24 mois. L'administration du traitement à l'étude était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique pour la patiente et que le traitement était toléré. Un total de 121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST. La durée médiane du traitement post-progression était de 2,8 mois. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 8 semaines.

Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir pembrolizumab en association au lenvatinib (n = 411) ou au choix de l'investigateur : doxorubicine (n = 306) ou paclitaxel (n = 110). Les caractéristiques de ces patientes à l'inclusion étaient : âge médian de 65 ans (30 à 86 ans) ; 50 % âgées de 65 ans ou plus ; 61 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique et 4 % de type Noir ; statut de performance ECOG de 0 (59 %) ou 1 (41 %,) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16 % avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient le carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Toutes les 827 patientes ont reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en avaient reçu un, 28 % en avaient reçu deux et 3 % avaient reçu au moins trois traitements systémiques antérieurs. 37 % des patientes n'ont reçu qu'un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (tels qu'évalués en aveugle par une rev ue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluait l'ORR, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Lors de l'analyse intermédiaire pré-définie avec un suivi médian de 11,4 m ois (de 0,3 à 26,9 m ois), l'étude a dém ontré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS. L'analyse finale pré-définie de l'OS avec environ 16 mois de suivi supplémentaire à partir de l'analyse intermédiaire (durée de suivi médiane globale de 14,7 mois [de 0,3 à 43,0 m ois]) a été réalisée sans ajustement de multiplicité . Les résultats d'efficacité par sous-groupes M M R étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude. Les résultats de la PFS, de l'ORR et de la durée de réponse lors de l'analyse intermédiaire et les résultats de l'OS lors de l'analyse finale sont résumés ci-dessous. L es courbes de K aplan-Meier pour les analyses finales de l'OS et interm édiaires de la PFS sont présentées ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-775

OS

- Nombre (%) de patientes avec événement
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 276 (67 % )
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 329 (79 % )

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 18,7 (15,6 – 21,3)
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 11,9 (10,7 – 13,3)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,65 (0,55 – 0,77)
- Valeur de p (tt) : < 0,0001

PFS

- Nombre (%) de patientes avec événement
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 281 (68 %)
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 286 (69 %)

- Médiane en mois (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 7,2 (5,7 – 7,6)
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 3,8 (3,6 – 4,2)

- Hazard ratio (t) (IC 95 %) : 0,56 (0,47 – 0,66)
- Valeur de p (tt) : < 0,0001

Taux de réponse objective

- ORR (§) (IC 95 %)
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 32 % (27 – 37)
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 15 % (11 – 18)

- Réponse complète %
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 7 %
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 3 %

- Réponse partielle %
. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 25 %
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 12 %

- Valeur de p (d) : < 0,0001

Durée de réponse

- Médiane en mois (#) (intervalle)

. Pembrolizumab 200 toutes les 3 semaines - Lenvatinib - n = 411 : 14,4 (1,6+ – 23,7+)
. Chimiothérapie (*) - n = 416 : 5,7 (0,0+ – 24,2+)

(*) Doxorubicine ou Paclitaxel
(t) Sur la base du modèle Cox regression stratifié
(tt) Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank stratifié
(§) Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
(d) Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut MMR, statut de performance ECOG, région géographique et antécédents de radiothérapie pelvienne
(#) Sur la base des estimations de Kaplan-Meier

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Pour les patientes pMMR (n = 697), le HR de l'OS était de 0,68 (IC à 95 % : 0,56 - 0,84), p = 0,0001, unilatéral ; avec une OS médiane de 17,4 mois pour le pembrolizumab et le lenvatinib versus 12,0 mois pour la chimiothérapie. Pour les patientes dMMR (n = 130), il n'y a pas eu de test d'hypothèse formel ; le HR de l'OS était de 0,37 (IC à 95 % : 0,22 - 0,62) avec une OS médiane non atteinte pour le pembrolizumab et le lenvatinib versus 8,6 mois pour la chimiothérapie.


* Cancer du col de l'utérus

- KEYNOTE -826 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique

L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine, avec ou sans bevacizum ab, a été étudiée dans KEYNOT E -826, une étude m ulticentrique, random isée, en double aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 617 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant, ou métastatique en première ligne n'ayant pas reçu de chimiothérapie sauf lorsqu'elle était utilisée sim ultaném ent com m e agent radiosensibilisant. L es patientes ont été incluses quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L

1. L es patientes présentant une m aladie auto -im m une ayant nécessité un traitem ent systém ique dans les 2 ans précédents le traitem ent ou un état clinique nécessitant un traitem ent im m unosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon le statut m étastatique au moment du diagnostic initial, la décision de l'investigateur d'utiliser le bevacizumab , et le statut P D -L 1 (C PS < 1 vs. C PS 1 à < 10 vs. C PS > ou = 10). L es patientes ont été random isées (1 : 1) dans l'un des deux groupes de traitem ent :
. G roupe de traitem ent 1 : Pembrolizum ab 200 m g plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
. G roupe de traitem ent 2 : Placebo plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab

L'investigateur a sélectionné l'un des quatre schém as thérapeutiques suivants avant la random isation :
1. Paclitaxel 175 m g/m 2 + cisplatine 50 m g/m 2
2. Paclitaxel 175 m g/m 2 + cisplatine 50 m g/m 2 + bev acizumab 15 m g/kg
3. Paclitaxel 175 m g/m 2 + carboplatine A S C 5 m g/m L/m in
4. Paclitaxel 175 m g/m 2 + carboplatine A S C 5 m g/m L/m in + bevacizumab 15 m g/kg

Tous les médicaments à l'étude ont été adm inistrés par perfusion intraveineuse. Tous les traitements à l'étude ont été adm inistrés le Jour 1 de chaque cycle de traitem ent de 3 semaines. L e cisplatine pouvait être administré le Jour 2 de chaque cycle de traitem ent de 3 sem aines. L 'option d'utiliser le bevacizumab était au choix de l'investigateur avant la randomisation. L e traitem ent par pem brolizum ab a été poursuivi jusqu'à progression de la m aladie définie par RECIST v1.1, toxicité inacceptable ou un m axim um de 24 m ois. L 'adm inistration de pem brolizum ab était autorisée au -delà de la progression de la maladie définie par R E C IS T si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. U ne évaluation du statut tum oral était réalisée à la Sem aine 9, et ensuite toutes les 9 sem aines pendant la prem ière année, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Sur les 617 patientes incluses, 548 patientes (89 % ) avaient des tum eurs exprim ant PD-L 1 avec un CPS > ou = 1 sur la base du kit P D -L 1 IH C 22C 3 pharm D x TM . P arm i ces 548 patientes incluses avec des tumeurs exprimant PD -L 1, 273 patientes ont été randomisées pour recevoir pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, et 275 patientes ont été randomisées pour recevoir un placebo en association à une chim iothérapie avec ou sans bevacizumab. L es caractéristiques à l'inclusion de ces 548 patientes comprenaient : âge médian de 51 ans (intervalle : 22 à 82), 16 % âgés de 65 ans ou plus ; 59 % de type C aucasien, 18 % de type A siatique et 1 % de type N oir ; 37 % de type Hispanique ou L atino A m éricain ; 56 % et 43 % avaient respectivem ent un statut de performance ECO G de 0 ou 1 ; 63 % ont reçu du bev acizum ab comme traitement à l'étude ; 21 % présentaient un adénocarcinome et 5 % présentaient une histologie adénosquam euse ; pour les patientes atteintes d'une mala die persistante ou récidivante avec ou sans métastases à distance, 39 % n'avaient reçu qu'une chim ioradiothérapie antérieure et 17 % avaient reçu une chimioradiothérapie antérieure et une chirurgie.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées par l'investigateur selon RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées par l'investigateur selon RECIST v1.1. L 'étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de la PFS chez les patientes randomisées dans le bras pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizum ab par rapport au bras placebo en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizum ab lors d'une analyse interm édiaire prédéfinie dans la population globale. L a durée m édiane de suivi était de 17,2 mois (intervalle : 0,3 à 29,4 mois). Les données ci-dessous résument les critères clés d'efficacité chez les patientes dont les tumeurs exprim aient PD -L 1 avec un C PS > ou = 1 dans K E Y N O T E -826 à partir de l'analyse intermédiaire prédéfinie. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées ci-dessous

Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-826 pour les patientes avec une expression de PD-L1 (C)

OS

- Nombre (% ) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : 118 (43 % ) . Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 154 (56 % )

- Médiane en mois (IC 95 % )
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : N A (19,8 ; N A )
. Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 16,3 (14,5 ; 19,4)

- Hazard ratio (t) (IC 95 % ) : 0,64 (0,50 ; 0,81)

- Valeur de p (tt) : 0,0001

PFS

- Nombre (% ) de patients avec événement
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : 157 (58 % )
. Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 198 (72 % )

- Médiane en mois (IC 95 % )
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 :10,4(9,7 ; 12,3)
. Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 8,2 (6,3 ; 8,5)

- Hazard ratio (t) (IC 95 % ) : 0,62 (0,50 ; 0,77)

- Valeur de p (§) : < 0,0001

Taux de réponse objective

- ORR (p) % (IC 95% )
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : 68 % (62 ; 74)
. Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 50 % (44 ; 56)

- Réponse com plète
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : 23 %
. Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 13 %

- Réponse partielle
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : 45 %
. Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 37 %

Durée de réponse

- Médiane en mois (intervalle)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : 18,0 (1,3+ ; 24,2+)
. Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 10,4 (1,5+ ; 22,0+)

- % avec durée > ou = 12 mois (#)
. Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 273 : 56 . Placebo plus chimiothérapie (*) avec ou sans bevacizumab - n = 275 : 46

(*) Chim iothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine)
(t) Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
(tt) Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une lim ite alpha de 0,00549)
(§) Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une lim ite alpha de 0,00144)
(p) Réponse : m eilleure répon se objective telle que réponse complète ou partielle confirm ées
(#) Sur la base des estimations de Kaplan -Meier
N A = non atteint

Figure : Courbe de K aplan-M eier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientes avec une expression de PD -L1 (CPS > ou = 1) dans KEYNOTE -826 (Cf. RCP)

Figure : Courbe de K aplan-M eier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les patientes avec une expression de PD -L1 (C PS > ou = 1) dans KEYNOTE-826 (Cf. RCP)


* Population âgée

Aucune différence globale en termes de sécurité n'a été observée chez les patients > ou = 75 ans par rapport aux patients plus jeunes recevant le pembrolizumab en monothérapie. Lorsqu'il est administré en association à une chimiothérapie et sur la base de données de sécurité limitées chez les patients > ou = 75 ans, le pembrolizumab a montré une tolérance moindre chez les patients > ou = 75 ans par rapport aux patients plus jeunes. Pour les données d'efficacité chez les patients > ou = 75 ans, veuillez vous référer à la section appropriée de chaque indication.


* Population pédiatrique

Dans l'étude KEYNOTE-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 9 mois à moins de 12 ans et 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, en rechute ou réfractaires, ou d'un lymphome ont reçu pembrolizumab à 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (1 - 35 doses), avec 138 patients (85,7 %) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi 28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient : lymphome de Hodgkin (13,7 %), glioblastome multiforme (9,3 %), neuroblastome (6,2 %), ostéosarcome (6,2 %) et mélanome (5,6 %). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les patients avec des tumeurs solides et d'autres lymphomes, l'ORR était de 5,8 %, aucun patient n'avait une réponse complète et 8 patients (5,8 %) avaient une réponse partielle. Dans la population avec un lymphome de Hodgkin (n = 22), chez les patients âgés de 11 à 17 ans, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 15 ans, 64 % de sexe masculin, 68 % de type caucasien, 77 % avaient un score de performance de Lansky/Karnofsky de 90-100 et 23 % un score de performance de 70-80. Quatre-vingt-six pourcent avaient au moins deux lignes de traitement antérieures et 91 % avaient un stade 3 ou plus élevé. Chez ces patients pédiatriques atteints d'un LHc, l'ORR évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l'IWG de 2007 était de 54,5 %, 1 patient (4,5 %) avait une réponse complète et 11 patients (50,0 %) avaient une réponse partielle, et l'ORR évalué par les critères Lugano de 2014 était de 63,6 %, 4 patients (18,2 %) avaient une réponse complète et 10 patients (45,5 %) avaient une réponse partielle. Les données issues des essais cliniques chez les patients adolescents atteints de mélanome sont très limitées et l'efficacité a été établie par extrapolation à partir des données chez l'adulte. Parmi les 5 adolescents participants atteints de mélanome avancé traités dans KEYNOTE -051, aucun patient n'a eu de réponse complète ou partielle, et 1 patient avait une maladie stable.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pembrolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du lymphome de Hodgkin (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2 993 patients atteints de mélanome, de CBNPC ou de carcinome métastatiques ou non résécables ayant reçu des doses allant de 1 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines, 2 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 200 mg toutes les 3 semaines.


* Absorption

Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est donc immédiate et complète.


* Distribution

En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à
l'état d'équilibre est faible (environ 6,0 L ; coefficient de variation CV : 20 %). Pembrolizumab ne se lie pas aux
protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.


* Biotransformation

Pembrolizumab est catabolisé par des voies non-spécifiques, son métabolisme ne contribue pas à sa
clairance.


* Élimination

Après atteinte de la variation maximale à l'état d'équilibre, la clairance du pembrolizumab est approximativement 23 % plus faible (moyenne géométrique, 195 mL/jour [% CV : 40 %] par rapport à la première dose (252 mL/jour [% CV : 37 %]) ; cette baisse de la clairance avec le temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La valeur de la moyenne géométrique (% CV) pour la demi-vie terminale est de 22 jours (32 %) à l'état d'équilibre.


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée, dans l'intervalle de doses utilisées pour la mesure de l'efficacité. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 16 semaines d'administrations répétées toutes les 3 semaines et le ratio d'accumulation systémique était de 2,1. Les concentrations minimales (Cmin) médianes à l'état d'équilibre étaient approximativement de 22 microg/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 29 microg/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines. L'aire médiane sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur 3 semaines (ASC 0-3semaines) était de 794 microg x jour/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 1 053 microg.jour/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines.

Suite à l'administration de 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines chez des patients atteints de LHc, la Cmin médiane observée à l'état d'équilibre était jusqu'à 40 % plus élevée que celle observée dans d'autres types de tumeur traités avec la même posologie ; cependant la fourchette des concentrations minimales est similaire. Il n'y a pas de différence notable de la Cmax médiane entre le LHc et d'autres types de tumeur. Sur la base des données de sécurité disponibles dans le LHc et dans d'autres types de tumeur, ces différences ne sont pas cliniquement significatives.


* Populations particulières

Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par une analyse pharmacocinétique de population. Les facteurs suivants n'ont pas montré d'effet cliniquement important sur la clairance de pembrolizumab : l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethno-géographique, une insuffisance rénale légère ou modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition. Les concentrations de pembrolizumab dans la population pédiatrique (2 à 17 ans), avec une posologie basée sur le poids de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, sont comparables à celles des adultes avec la même dose.

- Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

- Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les
critères de dysfonction hépatique du US National Cancer Institute)par rapport aux patients ayant une fonction hépatique norm ale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère(Cf. rubrique "Posologie").

La tolérance de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg de poids corporel une fois par semaine dans l'étude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivie d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé et la dose sans effet toxique observable ("no observable adverse effect level" [NOAEL]) dans les deux études était > ou = 200 mg/kg, ce qui a conduit à des expositions 19 et 94 fois plus élevées que l'exposition chez l'Homme aux doses de 10 et 2 mg/kg de poids corporel , respectivement. La dose NOAEL correspond à une exposition 74 fois plus élevée qu'à la dose de 200 mg chez l'Homme.

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec pembrolizumab. On estime que la voie anti PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance au foetus pendant la grossesse. Il a été montré que le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modèles murins de grossesse induit une modification de la tolérance au foetus et conduit à une augmentation des pertes foetales.

Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été conduite avec pembrolizumab. Dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté ; cependant, de nombreux animaux dans ces études n'étaient pas sexuellement matures.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie, oncologie médicale, cancérologie ou aux médecins compétents en maladie du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) > ou = 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS > ou = 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir ce médicament.

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après échec d'une greffe de cellules souches (GCS) autologue ou après au moins deux lignes de traitement antérieures lorsque la GCS autologue n'est pas une option de traitement.

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) > ou = 10 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints decancer bronchique non à petites cellules métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d'EGFR ou d'ALK.

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS > ou = 50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome de stade IIB , IIC ou III, ayant eu une résection com plète(Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique épidermoïde.

Ce médicament, en association à l'axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué en monothérapie ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU) dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou récidivant non résécable dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS > ou = 1 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR )

Ce médicament est indiqué en monothérapie chez des patients adultes atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR aux stades suivants :
- traitement de première ligne d'un cancer colorectal métastatique ;

Ce médicament, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer de l'oesophage HER-2 négatif, localement avancés non résécables ou métastatiques, dont les tum eurs exprim ent PD-L1 avec un C P S > ou = 10 (Cf. section "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association à une chim iothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne HER-2 négatif, localement avancés non résécables ou métastatiques, dont les tum eurs exprim ent PD-L1 avec un CPS > ou = 10 (Cf. section "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé ou de stade précoce à haut risque de récidive (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitem ent des patientes adultes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.(Cf. section "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales à risque accru de récidive post néphrectomie, ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques (pour les critères de sélection, veuillez voir la rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR )

Ce médicament est indiqué en monothérapie chez des patients adultes atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR aux stades suivants :
- traitement d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique après traitement antérieur à base de fluoropyrimidine en association .

Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR )

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR suivantes :
- cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie

Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR )

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR suivantes :
- cancer gastrique non résécable ou métastatique, dont la maladie progresse pendant ou après au moins un traitement antérieur.

Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR )

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR suivantes :
- cancer des voies biliaires non résécable ou métastatique, dont la maladie progresse pendant ou après au moins un traitement antérieur.

Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR )

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR suivantes :
- cancer de l'intestin grêle non résécable ou métastatique, dont la maladie progresse pendant ou après au moins un traitement antérieur.

Ce médicament, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique , dont les tumeurs expriment PD-L 1 avec un CPS > ou = 10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS > ou = 1.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

- Préparation et administration de la perfusion
. N'agitez pas le flacon.
. Laissez revenir le flacon à température ambiante (à 25°C ou en dessous).
. Avant dilution, le flacon de liquide peut être conservé non réfrigéré (températures à 25°C ou en dessous) jusqu'à 24 heures.
. Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'un jaunissement. La solution à diluer est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.
. Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 4 mL (100 mg) de solution à diluer et transférez-le dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à 50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/mL. Chaque flacon contient un excédent de 0,25 mL (contenu total de 4,25 mL par flacon) pour assurer l'extraction de 4 mL de solution à diluer. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
. D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de ce médicament en cours d'utilisation a été démontrée pendant 96 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée de 96 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation. Des particules protéiques translucides à blanches peuvent être visibles dans la solution diluée. Administrez la solution pour perfusion par voie intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à
faible taux d'adsorption des protéines de 0,2 à 5 micromètres.
. Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
. Ce médicament est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés en rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation".

* Mode d'administration

Ce médicament est à usage intraveineux. Il doit être administré par perfusion sur une durée de 30 minutes. Ce médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.

Lorsque ce médicament estutilisé en association à une chimiothérapie intraveineuse, ce médicament doit être administré en premier.

- Administrez la solution pour perfusion par voie intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à faible taux d'adsorption des protéines de 0,2 à 5 micromètres. (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation").


* Comment utiliser ce médicament ? (Cf. Notice)

- Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir ce médicament
. Appelez immédiatement votre médecin pour convenir d'un nouveau rendez-vous.
. Il est très important que vous ne manquiez pas une administration de ce médicament.

- Si vous arrêtez de recevoir ce médicament
Arrêter votre traitement peut stopper l'effet du médicament. N'interrompez pas le traitement par ce médicament, sauf si vous en avez discuté avec votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur votre traitement, demandez à votre médecin.

Vous trouverez également ces informations dans la Carte de Signalement Patient qui vous a été remise par votre médecin. Il est important que vous conserviez cette Carte de Signalement et que vous la montriez à votre partenaire ou au personnel soignant.

Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par pembrolizumab.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.

Ce médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf pour les patients pédiatriques atteints d'un LHc.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Les données sur la sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients atteints d'un mélanome oculaire sont limitées

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Evaluation du statut PD-L1

Lors de l'évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie robuste et validée pour minimiser les faux-négatifs et les faux-positifs.


* Effets indésirables d'origine immunologique

Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas sévères et d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont été réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique ont également été rapportés après la dernière administration de pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration au Grade < ou = 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les patients dont les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.

Si l'effet indésirable s'améliore jusqu'au Grade < ou = 1 et si la dose de corticostéroïdes est réduite à < ou = 10 mg de prednisone ou équivalent par jour, pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de ce médicament.

En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


* Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade > ou = 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3, de Grade 4 ou récurrente de Grade 2, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie").


* Colite d'origine immunologique

Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de colite et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade > ou = 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de colite de Grade 2 ou de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite de Grade 4 ou colite récurrente de Grade 3, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie"). Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération.


* Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction hépatique (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite ; les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour pour les évènements de Grade 2, et dose initiale de 1-2 mg/kg par jour pour les évènements de Grade > ou = 3, puis diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie").


* Néphrite d'origine immunologique

Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de dysfonctionnement rénal doivent être éliminées. En cas d'effets indésirables de Grade > ou = 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En fonction de la sévérité de l'augmentation de la créatinine : en cas de néphrite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu ; en cas de néphrite de Grade 3 ou de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie").


* Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies sévères incluant insuffisance surrénalienne, hypophysite, diabète de type 1, acidocétose diabétique, hypothyroïdie et hyperthyroïdie ont été observées au cours du traitement par pembrolizumab.

En cas d'endocrinopathies d'origine immunologique, un traitement hormonal substitutif à long terme peut être nécessaire.

Une insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) a été rapportée chez des patients recevant pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'au contrôle de l'évènement par traitement hormonal substitutif. Pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté en cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite symptomatique de Grades 3 ou 4. La poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (Cf. rubrique "Posologie"). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant
pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée pour le diabète de type 1. En cas de diabète de type 1 associé à une acidocétose ou à une hyperglycémie de Grade > ou = 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à obtention du contrôle métabolique (Cf. rubrique "Posologie").

Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. L'hypothyroïdie est plus fréquemment rapportée chez les patients atteints de CETEC préalablement traités par une radiothérapie. Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie de Grade > ou = 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à amélioration à Grade < ou = 1. La fonction thyroïdienne et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Pour les patients atteints d'endocrinopathies de Grade 3 ou de Grade 4 qui s'améliorent jusqu'au Grade 2 ou
inférieur, et sont contrôlées par un traitement hormonal substitutif, si indiqué, la poursuite de pembrolizumab
peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire. Sinon, le traitement doit
être arrêté (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables")


* Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients recevant
pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour des réactions cutanées sévères suspectées et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu en cas de réactions cutanées de Grade 3 jusqu'à amélioration au Grade < ou = 1 ou arrêté définitivement en cas de réactions cutanées de Grade 4, et des corticoïdes doivent être administrés (Cf. rubrique "Posologie").

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En cas de suspicion de SSJ ou de NET, pembrolizumab doit être suspendu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et traitement. Si le SSJ ou la NET sont confirmés, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie").

La prudence s'impose lorsque l'utilisation de pembrolizumab est envisagée chez un patient ayant déjà présenté un effet indésirable cutané sévère ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement avec d'autres agents anticancéreux stimulant le système immunitaire.


* Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables supplémentaires suivants, d'origine immunologique et cliniquement significatifs ont été rapportés dans les études cliniques ou depuis la commercialisation : uvéite, arthrite, myosite, myocardite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique, sarcoïdose, encéphalite, myélite, vascularite, cholangite sclérosante, gastrite et cystite non infectieuse (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

Selon la sévérité et le type des effets indésirables, pembrolizumab doit être suspendu en cas d'événements de Grade 2 ou de Grade 3 et des corticoïdes administrés.

Pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de ce médicament si l'effet indésirable est amélioré jusqu'au Grade < ou = 1 et si la dose de corticostéroïdes a été réduite à < ou = 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour tout effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement.

En cas de myocardite, d'encéphalite ou de syndrome de Guillain-Barré de Grades 3 ou 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


* Effets indésirables liés à une greffe

- Rejet de greffe d'organe solide
Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par pembrolizumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par pembrolizumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.


* Complications d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique

- GCSH allogénique après traitement par pembrolizumab
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GVH) et de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été observés chez des patients atteints d'un LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au pembrolizumab. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une évaluation attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe doit être effectuée au cas par cas (Cf. rubrique "Effets Indésirables").

- GCSH allogénique avant traitement par pembrolizumab
Chez des patients avec un antécédent de GCSH allogénique, une GVH aiguë, y compris une GVH mortelle, a été rapportée après traitement par pembrolizumab. Les patients ayant présenté une GVH après leur greffe peuvent avoir un risque plus élevé de développer une GVH après traitement par pembrolizumab. Evaluer le bénéfice du traitement par pembrolizumab par rapport au risque d'une possible GVH chez les patients avec un antécédent de GCSH allogénique.


* Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, incluant des cas d'hypersensibilité et des cas d'anaphylaxie,
ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables") . En cas de réactions à la perfusion de Grades 3 ou 4, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion de Grades 1 ou 2 peuvent continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et
antihistaminique peut être envisagée.


* Utilisation du pembrolizumab en association à une chimiothérapie

Pembrolizumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de > ou = 75 ans, en considérant attentivement et au cas par cas le rapport bénéfice/risque potentiel (Cf. section "Propriétés pharmacodynamiques")


* Précautions spécifiques à la maladie

- Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients ayant reçu une chimiothérapie
antérieure à base de sels de platine

Les médecins doivent prendre en considération l'efficacité retardée du pembrolizumab avant d'initier le
traitement chez les patients ayant des facteurs pronostiques défavorables et/ou une maladie agressive. Dans
le carcinome urothélial, un nombre plus élevé de décès dans les 2 premiers mois a été observé avec le
pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Les facteurs associés à ces décès précoces étaient une progression rapide de la maladie lors d'un traitement antérieur à base de sels de platine et la présence de métastases hépatiques.

- Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients étant considérés comme inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS > ou = 10

Les caractéristiques à l'inclusion et les facteurs pronostiques de la pathologie dans la population de l'étude KEYNOTE-052 incluaient une proportion de patients éligibles à une association à base de carboplatine pour lesquels le bénéfice a été évalué dans une étude comparative (KEYNOTE-361). Dans l'étude KEYNOTE-361, un nombre plus élevé de décès dans les 6 mois d'initiation du traitement suivi d'un bénéfice de survie à long terme ont été observés avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Aucun facteur spécifique associé aux décès précoces n'a pu être identifié. Les médecins doivent prendre en considération l'effet différé du pembrolizumab avant d'initier le traitement chez les patients atteints d'un carcinome urothélial considérés comme éligibles à une association de chimiothérapie à base de carboplatine. L'étude KEYNOTE-052 incluait également des patients éligibles à une monochimiothérapie, chez lesquels aucune donnée randomisée n'est disponible. De plus, il n'existe pas de données disponibles sur la sécurité et l'efficacité chez les patients plus fragiles (par exemple, statut de performance ECOG de 3) considérés comme non éligibles à une chimiothérapie. En l'absence de ces données, pembrolizumab doit être utilisé avec prudence dans cette population, après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

- Utilisation du pembrolizumab pour le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC

En général, la fréquence des effets indésirables du traitement par pembrolizumab en association est plus élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de chacun de ces composants (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Il n'existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association à une chimiothérapie et de pembrolizumab en monothérapie. Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d'instaurer le traitement chez les patients atteints de CBNPC non préalablement traités dont les tumeurs expriment PD-L1.

Dans l'étude KEYNOTE-042, il a été observé un nombre plus élevé de décès dans les 4 mois d'initiation du traitement suivi d'un bénéfice de survie à long terme avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Utilisation du pembrolizumab dans le traitement de première ligne des patients atteints d'un CETEC

En général, la fréquence des effets indésirables pour le traitement par pembrolizumab en association est plus
élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de
chacun de ces composants (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles
(pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d'instaurer le
traitement chez les patients atteints d'un CETEC dont les tumeurs expriment PD-L1 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Utilisation du pembrolizumab pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H ou dMMR avancé ou récidivant

Il n'existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association au lenvatinib et de pembrolizumab en monothérapie. Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association au lenvatinib) avant d'instaurer le traitement chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MS I-H ou dMMR avancé ou récidivant.

- Utilisation du pembrolizumab dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome

Une tendance à l'augmentation de la fréquence des effets indésirables sévères et graves chez les patients > ou = 75 ans a été observée. Les données de sécurité de pembrolizumab dans le traitement adjuvant du mélanome sont limitées chez les patients > ou = 75 ans.

- Utilisation du pembrolizumab en association à l'axitinib dans le traitement de première ligne des patients atteints d'un CCR

Lorsque pembrolizumab est administré avec axitinib, des fréquences supérieures à celles attendues pour les
augmentations des ALAT et des ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées chez les patients atteints d'un
CCR avancé (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'initiation du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Un suivi des enzymes hépatiques plus fréquent que celui effectué lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagé. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (Cf. rubrique "Posologie" et se référer au RCP de l'axitinib).

- Utilisation de pembrolizumab en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal MSIH/
dMMR

Dans l'étude KEYNOTE-177, le taux de risque pour l'occurrence des évènements de survie globale a été plus élevé pour pembrolizumab en comparaison avec la chimiothérapie pendant les 4 premiers mois de traitement, suivi d'un bénéfice de survie à long terme pour pembrolizumab (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus des études cliniques : métastases cérébrales
actives ; statut de performance ECOG > ou = 2 (à l'exception du carcinome urothélial et du CCR) ; infection par
le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; maladie auto-immune systémique active ; pneumopathie
interstitielle diffuse ; pneumopathie inflammatoire antérieure nécessitant un traitement corticoïde systémique ; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal ; patients recevant un traitement immunosuppresseur ; antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique avec ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 ou de Grade 3 nécessitant une corticothérapie (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines. Les patients atteints d'infections actives ont été exclus des études cliniques et leur infection devait avoir été traitée avant de recevoir pembrolizumab. Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par pembrolizumab ont été pris en charge par un traitement médical approprié. Les patients atteints au début du traitement d'anomalies cliniquement significatives rénale (créatinine > 1,5 fois la LSN) ou hépatique (bilirubine > 1,5 fois la LSN, ALAT/ASAT > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) ont été exclus des études cliniques ; l'information est donc limitée aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère et d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Les données sur la sécurité et l'efficacité de pembrolizumab chez les patients atteints d'un mélanome oculaire sont limitées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Après un examen attentif du risque potentiellement accru, pembrolizumab peut être utilisé avec une prise en charge médicale appropriée chez ces patients.


* Carte de signalement patient

Tous les prescripteurs de ce médicament doivent connaître le document contenant les informations destinées aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement par ce médicament. La carte de signalement patient sera remise au patient avec chaque prescription.