Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, code ATC : J05AP57


* Mécanisme d'action

Ce médicament est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.

. Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.

. Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC qui est essentielle à la réplication de l'ARN viral et à l'assemblage des virions. Le mécanisme d'action du pibrentasvir a été caractérisé d'après la cartographie de l'activité antivirale en culture cellulaire et de la résistance aux médicaments.


* Activité antivirale

Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont présentées ci-dessous.

Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons des génotypes 1 à 6 du VHC

Sous-type de VHC : 1a
CE50 du glécaprévir, nM : 0,85
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0018

Sous-type de VHC : 1b
CE50 du glécaprévir, nM : 0,94
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0043

Sous-type de VHC : 2a
CE50 du glécaprévir, nM : 2,2
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0023

Sous-type de VHC : 2b
CE50 du glécaprévir, nM : 4,6
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0019

Sous-type de VHC : 3a
CE50 du glécaprévir, nM : 1,9
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0021

Sous-type de VHC : 4a
CE50 du glécaprévir, nM : 2,8
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0019

Sous-type de VHC : 5a
CE50 du glécaprévir, nM : ND
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0014

Sous-type de VHC : 6a
CE50 du glécaprévir, nM : 0,86
CE50 du pibrentasvir, nM : 0,0028

ND = Non disponible

L'activité in vitro du glécaprévir a également été étudiée au cours d'une analyse biochimique, avec des IC50 basses similaires quel que soit le génotype.

Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant d'isolats cliniques sont présentées ci-dessous.

Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires porteurs de la NS3 ou de la NS5A du VHC de génotype 1 à 6 provenant d'isolats cliniques

Sous-type de VHC : 1a
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 11
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,08 (0,05 - 0,12)
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 11
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0009 (0,0006 - 0,0017)

Sous-type de VHC : 1b
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 9
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,29 (0,20 - 0,68)
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 8
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0027 (0,0014 - 0,0035)

Sous-type de VHC : 2a
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 4
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 1,6 (0,66 - 1,9)
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 6
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0009 (0,0005 - 0,0019)

Sous-type de VHC : 2b
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 4
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 2,2 (1,4 - 3,2)
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 11
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0013 (0,0011 - 0,0019)

Sous-type de VHC : 3a
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 2
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 2,3 (0,71 - 3,8)
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 14
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0007 (0,0005 - 0,0017)

Sous-type de VHC : 4a
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 6
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,41 (0,31 - 0,55)
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 8
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0005 (0,0003 - 0,0013)

Sous-type de VHC : 4b
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : ND
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : ND
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 3
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0012 (0,0005 - 0,0018)

Sous-type de VHC : 4d
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 3
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,17 (0,13 - 0,25)
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 7
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0014 (0,0010 - 0,0018)

Sous-type de VHC : 5a
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : 1
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,12
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 1
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0011

Sous-type de VHC : 6a
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : ND
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : ND
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 3
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0007 (0,0006 - 0,0010)

Sous-type de VHC : 6e
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : ND
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : ND
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 1
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0008

Sous-type de VHC : 6p
Glécaprévir - Nombre d'isolats cliniques : ND
Glécaprévir - CE50 médiane, nM (intervalle) : ND
Pibrentasvir - Nombre d'isolats cliniques : 1
Pibrentasvir - CE50 médiane, nM (intervalle) : 0,0005

ND = Non disponible


* Résistance

- En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d'acides aminés sélectionnées en culture cellulaire ou importantes pour la classe d'inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.

Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du glécaprévir.
Les substitutions d'acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur le génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir d'un facteur pouvant aller jusqu'à 55 (génotypes 1, 3, 4) voire > 100 (génotype 6). Certaines substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d'un facteur > 100. Les substitutions d'acides aminés en position 80 n'ont pas réduit la sensibilité au glécaprévir sauf la substitution Q80R dans le génotype 3a, qui a réduit la sensibilité au glécaprévir d'un facteur de 21.

Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas eu d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31 dans laNS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d'un facteur 24 comparé à l'activité du pibrentasvir sur les réplicons de génotype 3a.

- Dans les études cliniques

. Etudes chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron (pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques de phase 2 et 3, vingt-deux des quelques 2300 patients traités par ce médicament pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés par le VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).

Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l'un était porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la NS5A, et l'autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à l'inclusion et après traitement).

Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à l'inclusion et après traitement chez les 2 patients).

Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par ce médicament pendant 8, 12 ou 16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou Q168R étaient présentes à l'inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l'inclusion et après traitement.

. Etudes chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par inhibiteurs de la protéase NS3/4 et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par ce médicament dans l'étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patients présentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l'inclusion et après traitement. L'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l'inclusion, et d'autres substitutions apparues sous traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7 d'entre eux au moment de l'échec virologique.

Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A + sofosbuvir, traités avec ce médicament dans l'étude B16-439 pendant 12 semaines (9 sur 13) ou 16 semaines (4 sur 13), ont présenté un échec virologique. Parmi les 13 échecs virologiques, des substitutions apparues sous traitement ont été observées dans la NS3 chez 4 patients au moment de l'échec virologique : A156V (n = 2) ou R155W + A156G (n = 2) ; 3 patients sur 4 présentaient aussi une substitution Q80K à l'inclusion et au moment de l'échec virologique. Douze des 13 échecs virologiques présentaient un ou plusieurs polymorphismes dans la NS5A détectés au niveau de positions d'acides aminés de référence (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ou Y93H/N) à l'inclusion et 10 ont développé des substitutions additionnelles dans la NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), dél. P32 (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) au moment de l'échec du traitement.


* Effet des polymorphismes d'acides aminés du VHC présents à l'inclusion sur la réponse au traitement

Une analyse poolée de patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu ce médicament lors d'études cliniques de phase 2 et 3 a été menée afin d'étudier le lien entre la présence de polymorphismes à l'inclusion et le résultat du traitement et de décrire les substitutions observées au moment de l'échec virologique. Les polymorphismes d'acides aminés présents à l'inclusion relatifs à une séquence de référence spécifique d'un sous-type aux positions 155, 156 et 168 dans la NS3 et 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été évalués par séquençage à haut débit (NGS) en utilisant un seuil de détection de 15 %. Des polymorphismes présents à l'inclusion dans la NS3 ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Des polymorphismes présents à l'inclusion dans la NS5A ont été détectés chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et 54,1 % (20/37) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6
Les polymorphismes présents à l'inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 n'ont pas eu d'impact sur le résultat du traitement.

Génotype 3
Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 309), les polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l'inclusion n'ont pas eu d'impact pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d'Y93H et 75 % (15/20) des porteurs d'A30K dans la NS5A à l'inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d'A30K et d'Y93H à l'inclusion était de 6,5 % et de 4,9 %, respectivement. La capacité à évaluer l'impact des polymorphismes de la NS5A à l'inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d'A30K (1,6 %, 2/128) ou d'Y93H (3,9 %, 5/128).


* Résistance croisée

Les données in vitro indiquent que la majorité des substitutions d'acides aminés associées à la résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir n'ont pas affecté la sensibilité au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.


* Efficacité et sécurité clinique

Les données suivantes résument les études cliniques menées avec ce médicament chez des patients adultes et adolescents infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Etudes cliniques menées avec ce médicament chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

. Patients NT ou PRS-PT sans cirrhose

Génotype (G) : G1 étude clinique ENDURANCE-1 (a)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 351) ou 12 semaines (n = 352)

Génotype (G) : G1 étude clinique SURVEYOR-1
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 34)

Génotype (G) : G2 étude clinique ENDURANCE-2
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir (n = 202) ou placebo (n = 100) pendant 12 semaines

Génotype (G) : G2 étude clinique SURVEYOR-2 (b)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 199) ou 12 semaines (n = 25)

Génotype (G) : G3 étude clinique ENDURANCE-3
Résumé du plan de l'étude :
glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 157) ou 12 semaines (n = 233)
sofosbuvir + daclatasvir pendant 12 semaines (n = 115)

Génotype (G) : G3 étude clinique SURVEYOR-2
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (NT uniquement, n = 29) ou 12 semaines (n = 76) ou 16 semaines (PT uniquement, n = 22)

Génotype (G) : G4, 5, 6 étude clinique ENDURANCE-4
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 121)

Génotype (G) : G4, 5, 6 étude clinique ENDURANCE-5,6
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 75)

Génotype (G) : G4, 5, 6 étude clinique SURVEYOR-1
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 32)

Génotype (G) : G4, 5, 6 étude clinique SURVEYOR-2 (c)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 58)

Génotype (G) : G1-6 étude clinique VOYAGE-1 (f)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n = 356) ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n = 6)


. Patients NT ou PRS-PT avec cirrhose

Génotype (G) : G1, 2, 4, 5, 6 étude clinique EXPEDITION-1
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 146)

Génotype (G) : G3 étude clinique SURVEYOR-2 (d)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (NT uniquement, n = 64), ou 16 semaines (PT uniquement, n = 51)

Génotype (G) : G5, 6 étude clinique ENDURANCE-5,6
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 9)

Génotype (G) : G1-6 étude clinique VOYAGE-2 (f)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n = 157) ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n = 3)

Génotype (G) : G1-6 étude clinique EXPEDITION-8
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 343) (NT uniquement)


. Patients atteints de MRC de stade 3b, 4 ou 5 avec ou sans cirrhose

Génotype (G) : G1-6 étude clinique EXPEDITION-4
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 104)

Génotype (G) : G1-6 étude clinique EXPEDITION-5
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 84) ou 12 semaines (n = 13) ou 16 semaines (n = 4)


. Patients PT par inhibiteur de la NS5A et/ou IP avec ou sans cirrhose

Génotype (G) : G1, 4 étude clinique MAGELLAN-1 (e)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 66) ou 16 semaines (n = 47)

Génotype (G) : GT1 étude clinique B16-439
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 78) ou 16 semaines (n = 78) ou glécaprévir + pibrentasvir + RBV pendant 12 semaines (n = 21) (g)


. Patients co-infectés VHC/VIH-1 avec ou sans cirrhose

Génotype (G) : G1-6 étude clinique EXPEDITION-2
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 137) ou 12 semaines (n = 16)


. Patients tranplantés hépatiques ou rénaux

Génotype (G) : G1-6 étude clinique MAGELLAN-2
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 100)


. Patients adolescents (12 ans à moins de 18 ans)

Génotype (G) : G1-6 étude clinique DORA (Partie 1) (a)
Résumé du plan de l'étude : glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 3)

NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
(a). ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 2 patients co-infectés par le VIH-1.
(b). G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines (n = 25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 145).
(c). G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines (n = 29) ou 12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
(d). G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 24) ou 16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
(e). G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 - glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
(f). VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études asiatiques.
(g). Ce médicament (glécaprévir + pibrentasvir) n'est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les taux sériques d'ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/ml (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/ml). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l'infection au VHC.

. Etudes cliniques chez des patients naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
L'âge médian des 2409 patients adultes présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir était de 53 ans (intervalle : 19-88) ; 73,3 % étaient naïfs de traitement, 26,7 % avaient été préalablement traités par une association de sofosbuvir, ribavirine et/ou peg-interféron ; 40,3 % étaient infectés par le VHC de génotype 1 ; 19,8 % par le VHC de génotype 2 ; 27,8 % par le VHC de génotype 3 ; 8,1 % par le VHC de génotype 4 ; 3,4 % par le VHC de génotype 5 ou 6 ; 13,1 % étaient âgés de > ou = 65 ans ; 56,6 % étaient de sexe masculin ; 6,2 % étaient noirs ; 12,3 % étaient cirrhotiques ; 4,3 % avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale ; 20,0 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m2 ; 7,7 % étaient co-infectés par le VIH-1 et le taux médian d'ARN du VHC à l'inclusion était de 6,2 log10 UI/ml.

RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement ou préalablement traités (a) par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1 (b), -2, -4, SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2 (b) et -4)

. RVS12 chez les patients sans cirrhose

8 semaines
Génotype 1 : 99,2 % (470/474)
Génotype 2 : 98,1 % (202/206)
Génotype 4 : 95,2 % (59/62)
Génotype 5 : 100 % (2/2)
Génotype 6 : 92,3 % (12/13)

.. Résultat pour les patients sans RVS12

EV sous traitement
Génotype 1 : 0,2 % (1/474)
Génotype 2 : 0 % (0/206)
Génotype 4 : 0 % (0/60)
Génotype 5 : 0 % (0/2)
Génotype 6 : 0 % (0/13)

Rechute (c)
Génotype 1 : 0 % (0/471)
Génotype 2 : 1,0 % (2/204)
Génotype 4 : 0 % (0/61)
Génotype 5 : 0 % (0/2)
Génotype 6 : 0 % (0/13)

Autre (d)
Génotype 1 : 0,6 % (3/474)
Génotype 2 : 1,0 % (2/206)
Génotype 4 : 4,8 % (3/62)
Génotype 5 : 0 % (0/2)
Génotype 6 : 7,7 % (1/13)

. RVS12 chez les patients avec cirrhose

12 semaines
Génotype 1 : 97,3 % (108/111)
Génotype 2 : 97,2 % (35/36)
Génotype 4 : 100 % (21/21)
Génotype 5 : 100 % (2/2)
Génotype 6 : 100 % (7/7)

.. Résultat pour les patients sans RVS12

EV sous traitement
Génotype 1 : 0 % (0/111)
Génotype 2 : 0 % (0/36)
Génotype 4 : 0 % (0/21)
Génotype 5 : 0 % (0/2)
Génotype 6 : 0 % (0/7)

Rechute (c)
Génotype 1 : 0,9 % (1/108)
Génotype 2 : 0 % (0/35)
Génotype 4 : 0 % (0/20)
Génotype 5 : 0 % (0/2)
Génotype 6 : 0 % (0/7)

Autre (d)
Génotype 1 : 1,8 % (2/111)
Génotype 2 : 2,8 % (1/36)
Génotype 4 : 0 % (0/21)
Génotype 5 : 0 % (0/2)
Génotype 6 : 0 % (0/7)

EV = échec virologique

(a). Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 35 %, 14 %, 23 %, 0 % et 18 % pour le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n'était PT-PRS, et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
(b). Inclut, au total, 142 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
(c). La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC > ou = LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
(d). Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.

Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans l'étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans échec virologique.

. Etude clinique chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L'étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients adultes NT ou PT-PRS infectés par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines. Parmi les 84 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (intervalle : 24 à 79) ; 27 % avaient une infection par le VHC de génotype 5, 73 % une infection par le VHC de génotype 6 ; 54 % étaient des femmes, 30 % étaient blancs, 68 % étaient asiatiques ; 90 % étaient des patients naïfs de traitement pour le VHC ; 11 % avaient une cirrhose compensée.

Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute, et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec virologique sous traitement.

. Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines
La sécurité et l'efficacité de glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8). Sur les 280 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8 % avaient un VHC de génotype 1, 10 % avaient un VHC de génotype 2, 4,6 % avaient un VHC de génotype 4, 0,4 % avaient un VHC de génotype 5, 3,2 % avaient un VHC de génotype 6 ; 60 % étaient des hommes, 9,6 % étaient noirs.

Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n'y a eu aucun échec virologique.

. Patients infectés par le VHC de génotype 3
L'efficacité de glécaprévir + pibrentasvir chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).

L'étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit glécaprévir + pibrentasvir pendant 12 semaines, soit l'association sofosbuvir et daclatasvir pendant 12 semaines ; l'étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de traitement par glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines. L'étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique, menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu glécaprévir + pibrentasvir pendant 8 semaines. L'étude SURVEYOR-2 Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l'efficacité de glécaprévir + pibrentasvir pendant 16 semaines chez des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et infectés par un VHC de génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après un traitement antérieur à base de sofosbuvir.

RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 naïfs de traitement sans cirrhose (ENDURANCE-3)

. RVS
Glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines N = 157 : 94,9 % (149/157)
Glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines N = 233 : 95,3 % (222/233)
SOF+DCV pendant 12 semaines N = 115 : 96,5 % (111/115)

Glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines N = 233 : 95,3 % (222/233)
SOF+DCV pendant 12 semaines N = 115 : 96,5 % (111/115)
Différence entre les traitements -1,2 %
Intervalle de confiance à 95 % (-5,6 % à 3,1 %)

Glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines N = 157 : 94,9 % (149/157)
Glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines N = 233 : 95,3 % (222/233)
Différence entre les traitements -0,4 %
Intervalle de confiance à 97,5 % (-5,4 % à 4,6 %)

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV sous traitement
Glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines N = 157 : 0,6 % (1/157)
Glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines N = 233 : 0,4 % (1/233)
SOF+DCV pendant 12 semaines N = 115 : 0 % (0/115)

Rechute (a)
Glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines N = 157 : 3,3 % (5/150)
Glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines N = 233 : 1,4 % (3/222)
SOF+DCV pendant 12 semaines N = 115 : 0,9 % (1/114)

Autre (b)
Glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines N = 157 : 1,3 % (2/157)
Glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines N = 233 : 3,0 % (7/233)
SOF+DCV pendant 12 semaines N = 115 : 2,6 % (3/115)

(a). La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC = LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
(b). Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.

Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l'inclusion, un taux numérique de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].

RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose (SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)

. RVS
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines (N = 63) : 95,2 % (60/63)
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines (N = 40) : 97,5 % (39/40)
Préalablement traités avec ou sans cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 16 semaines (N = 69) : 95,7 % (66/69)

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV sous traitement
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines (N = 63) : 0 % (0/63)
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines (N = 40) : 0 % (0/40)
Préalablement traités avec ou sans cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 16 semaines (N = 69) : 1,4 % (1/69)

Rechute (a)
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines (N = 63) : 1,6 % (1/62)
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines (N = 40) : 0 % (0/39)
Préalablement traités avec ou sans cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 16 semaines (N = 69) : 2,9 % (2/68)

Autre (b)
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines (N = 63) : 3,2 % (2/63)
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines (N = 40) : 2,5 % (1/40)
Préalablement traités avec ou sans cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 16 semaines (N = 69) : 0 % (0/69)

. RVS en fonction du statut cirrhotique

Sans cirrhose
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines (N = 63) : NA
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines (N = 40) : NA
Préalablement traités avec ou sans cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 16 semaines (N = 69) : 95,5 % (21/22)

Avec cirrhose
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 8 semaines (N = 63) : 95,2 % (60/63)
Naïfs de traitement avec cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 12 semaines (N = 40) : 97,5 % (39/40)
Préalablement traités avec ou sans cirrhose glécaprévir + pibrentasvir 16 semaines (N = 69) : 95,7 % (45/47)

(a). La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC = LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
(b). Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.

Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.


* Patients infectés par un VHC de génotype 3b

Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1) ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été traités par des combinaisons d'interférons, de peg-interférons, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-PRS). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu respectivement 8 ou 12 semaines de glécaprévir + pibrentasvir, excéptés les patients infectés par un VHC de génotype 3 PT-PRS qui ont reçu du glécaprévir + pibrentasvir pendant 16 semaines. Le taux de RVS12 global était respectivement de 97,2 % (352/362) et 99,4 % (159/160) dans VOYAGE-1 et VOYAGE-2.

Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12 de 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) pour les patients NT et 50 % (2/4) pour les patients PT-PRS] numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose (92,9 % (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) pour les patients NT et 100 % (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100 % (6/6) pour les patients infectés par un VHC de génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.

. Taux de RVS12 globale provenant d'études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations d'interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,5 % (1395/1431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1431) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1407) une rechute après le traitement.

Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.

Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines, 97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.

Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 % (215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.

La présence d'une co-infection par le VIH-1 n'a eu aucun impact sur l'efficacité. Le taux de RVS12 chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement (0,6 %, 1/168) et aucun sujet n'a rechuté (0 %, 0/166).


* Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux

MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu ce médicament pendant 12 semaines. L'étude a inclu des patients qui étaient naifs de traitement contre le VHC ou qui ont été antérieurement traités par des associations peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l'exception des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naifs de traitement.

Sur les 100 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57 % étaient infectés par le génotype 1 du VHC, 13 % le génotype 2, 24 % le génotype 3, 4 % le génotype 4, 2 % le génotype 6 ; 75 % étaient des hommes ; 8 % étaient noirs ; 66 % étaient naifs de traitement contre le VHC ; aucun n'avait de cirrhose et 80 % avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80 % des patients étaient transplantés hépatiques et 20 % étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-administration étaient la ciclosporine < ou = 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'azathioprine, l'acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.

Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0 % (98/100). Il y a eu une rechute et aucun échec virologique en cours de traitement.


* Etude clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale

EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d'une maladie rénale chronique de stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des associations peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu du glécaprévir + pibrentasvir pendant 8, 12, ou 16 semaines selon la durée de traitement approuvée.

Parmi les 101 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53 % étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 27 % étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 4 % étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59 % étaient des hommes ; 73 % étaient blancs ; 80 % étaient naïfs de traitement VHC ; 13 % étaient cirrhotiques et 65 % avaient une fibrose de stade F0 ou F1 à l'inclusion ; 7 % avaient une maladie rénale chronique de stade 3b ; 17 % avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76 % avaient une maladie rénale chronique de stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont été traités pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.

Le taux global de RVS12 était de 97 % (98/101). Il n'y a eu aucun échec virologique.


* Durabilité de la réponse virologique soutenue

Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur ce médicament ont conservé cette RVS jusqu'à leur dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets ayant été traités par ce médicament pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n'ayant pas conservé une RVS, l'un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par ce médicament, tandis que l'autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.


* Patients âgés

Les études cliniques sur ce médicament ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total de patients). Les taux de réponse observés chez les patients > ou = 65 ans sont similaires à ceux des patients < 65 ans, dans tous les groupes de traitement.


* Population pédiatrique

L'étude DORA (Partie 1) était une étude menée en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans ayant reçu glécaprevir/pibrentasvir 300 mg/120 mg (trois comprimés pelliculés de 100 mg/40 mg), pendant 8 ou 16 semaines. 47 patients ont été inclus dans l'étude DORA (Partie 1). L'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79 % étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 6 % étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 6 % étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55 % étaient des femmes ; 11 % étaient noirs ; 77 % étaient naïfs de traitement VHC ; 23 % avaient préalablement été traités par interféron ; 4 % étaient co-infectés par le VIH ; aucun n'avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg (intervalle : 32 à 109 kg).

Le taux de RVS global était de 100 % (47/47). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique.

Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de glécaprevir+ pibrentasvir en granulés pour les données d'études cliniques de DORA Partie 2 qui a évalué la sécurité et l'efficacité de glécaprevir+ pibrentasvir granulés en fonction du poids corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans.

Les propriétés pharmacocinétiques des composants de ce médicament sont présentées ci-dessous.

Propriétés pharmacocinétiques des composants de ce médicament chez des sujets sains


* Absorption

Tmax (h) (a)
Glécaprévir : 5,0
Pibrentasvir : 5,0

Effet de l'alimentation (par rapport au jeûne) (b)
Glécaprévir : augmentation 83-163 %
Pibrentasvir : augmentation 40-53 %


* Distribution

% de liaison aux protéines plasmatiques humaines
Glécaprévir : 97,5
Pibrentasvir : > 99,9

Rapport sang/plasma
Glécaprévir : 0,57
Pibrentasvir : 0,62


* Biotransformation

Métabolisme
Glécaprévir : secondaire
Pibrentasvir : aucun


* Elimination

Principale voie d'élimination
Glécaprévir : excrétion biliaire
Pibrentasvir : excrétion biliaire

t1/2 (heures) à l'état d'équilibre
Glécaprévir : 6 - 9
Pibrentasvir : 23 - 29

% de la dose excrété dans les urines (c)
Glécaprévir : 0,7
Pibrentasvir : 0

% de la dose excrété dans les fèces (c)
Glécaprévir : 92,1 (d)
Pibrentasvir : 96,6


* Transport

Substrat de transporteur
Glécaprévir : P-gp, BCRP et OATP1B1/3
Pibrentasvir : P-gp et BCRP non exclue

(a). Tmax médian suite à l'administration de doses uniques de glécaprévir et de pibrentasvir chez des sujets sains.
(b). Exposition systémique moyenne avec des repas à teneur lipidique modérée ou élevée.
(c). Administration d'une dose unique de glécaprévir marqué au carbone 14 ou de pibrentasvir marqué au carbone 14 dans des études d'équilibre de masse.
(d). Les métabolites oxydatifs ou leurs sous-produits représentaient 26 % de la dose radioactive. Aucun métabolite du glécaprévir n'a été observé dans le plasma.

Chez les patients atteints d'hépatite C chronique non cirrhotiques, après 3 jours de traitement en monothérapie soit par le glécaprévir 300 mg par jour (N = 6) soit par le pibrentasvir 120 mg par jour (N = 8) seuls, la moyenne géométrique des valeurs d'ASC24 était de 13600 ng x heure/ml pour le glécaprévir et de 459 ng x heure/ml pour le pibrentasvir. L'estimation des paramètres pharmacocinétiques à l'aide de modèles pharmacocinétiques de population présente une incertitude inhérente à la non-linéarité de la dose et à l'interaction croisée entre le glécaprévir et le pibrentasvir. Sur la base de modèles pharmacocinétiques de population pour ce médicament chez les patients atteints d'hépatite C chronique, les valeurs d'ASC24 à l'état d'équilibre pour le glécaprévir et le pibrentasvir étaient respectivement de 4800 ng x heure/ml et 1430 ng x heure/ml chez les patients non cirrhotiques (N = 1804) et respectivement de 10500 ng x heure/ml et 1530 ng x heure/ml chez les patients cirrhotiques (N = 280). Par rapport aux sujets sains (N = 230), les estimations de population des valeurs d'ASC24,Eq étaient similaires (différence de 10 %) pour le glécaprévir et plus basses de 34 % pour le pibrentasvir chez les patients infectés par le VHC non cirrhotiques.


* Linéarité/non-linéarité

L'ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose (une dose de 1200 mg une fois par jour a entraîné une exposition 516 fois supérieure à celle obtenue avec la dose de 200 mg une fois par jour), ce qui pourrait être lié à la saturation des transporteurs d'influx et d'efflux.

L'ASC du pibrentasvir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose jusqu'à 120 mg (augmentation de l'exposition de plus de 10 fois à 120 mg une fois par jour par rapport à 30 mg une fois par jour), mais présentait une pharmacocinétique linéaire aux doses > ou = 120 mg.
L'augmentation non linéaire de l'exposition à une dose < 120 mg pourrait être liée à la saturation des transporteurs d'efflux.

La biodisponibilité du pibrentasvir lorqu'il était administré concomitamment au glécaprévir est 3 fois supérieure à celle du pibrentasvir seul. Le glécaprévir est affecté à moindre mesure par l'administration concomitante de pibrentasvir.


* Pharmacocinétique dans les populations particulières

- Race/origine ethnique
Aucune adaptation posologique de ce médicament n'est requise en fonction de la race ou de l'origine ethnique du patient.

- Sexe/poids
Aucune adaptation posologique de ce médicament n'est requise en fonction du sexe ou du poids corporel > ou = 45 kg.

- Patients âgés
Aucune adaptation posologique de ce médicament n'est requise chez les patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients infectés par le VHC a montré que dans la tranche d'âge analysée (18 à 88 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au glécaprévir ou au pibrentasvir.

- Population pédiatrique
Aucun ajustement posologique de ce médicament n'est nécessaire chez les enfants âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 45 kg. Les expositions au glécaprévir et au pibrentasvir chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans étaient comparables à celles des études de phase 2/3 menées chez les adultes.
Le glécaprévir + pibrentasvir est disponible en formulation granulé à doser en fonction du poids corporel pour les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant 12 kg à moins de 45 kg. Les enfants pesant 45 kg et plus doivent utiliser la formulation comprimé. Dans la mesure où les formulations présentent différents profils pharmacocinétiques, les comprimés et les granulés enrobés ne sont pas interchangeables.

Les propriétés pharmacocinétiques du glécaprévir et du pibrentasvir n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.

- Insuffisance rénale
L'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de < ou = 56 % chez les patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale non dialysés par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. L'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était similaire avec et sans dialyse (< ou = 18 % de différence) chez les patients non infectés par le VHC dépendants de la dialyse. Dans l'analyse pharmacocinétique de population regroupant des patients infectés par le VHC, une augmentation de 86 % de l'ASC pour le glécaprévir et de 54 % pour le pibrentasvir a été observée chez les patients ayant une maladie rénale terminale, dialysés ou non, comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Des augmentations plus importantes peuvent être attendues si l'on prend en compte la concentration de produit non lié.

Dans l'ensemble, les variations de l'exposition de ce médicament chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale qu'ils soient dialysés ou non n'étaient pas cliniquement significatives.

- Insuffisance hépatique
A la dose clinique, par rapport aux patients non infectés par le VHC présentant une fonction hépatique normale, l'ASC du glécaprévir était augmentée de 33 % chez les patients Child-Pugh A, augmentée de 100 % chez les patients Child-Pugh B, et multipliée par 11 chez les patients Child-Pugh C. L'ASC du pibrentasvir était similaire chez les patients Child-Pugh A, augmentée de 26 % chez les patients Child-Pugh B, et augmentée de 114 % chez les patients Child-Pugh C. Des augmentations plus importantes peuvent être attendues si l'on prend en compte la concentration de produit non lié.

L'analyse pharmacocinétique de population a démontré que, suite à l'administration de ce médicament chez des patients infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée, l'exposition du glécaprévir était multipliée par 2 environ alors que l'exposition au pibrentasvir était similaire à celle observée chez les patients infectés par le VHC non cirrhotiques. Le mécanisme des différences d'exposition au glécaprévir chez les patients atteints d'hépatite C chronique entre les patients cirrhotiques et les patients non cirrhotiques n'est pas connu.

Le glécaprévir et le pibrentasvir n'ont pas eu d'effet génotoxique lors d'une série de tests réalisés in vitro ou in vivo, comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains du sang périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez le rongeur. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le glécaprévir et le pibrentasvir.

Aucun effet sur l'accouplement, la fertilité féminine ou masculine, ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé chez les rongeurs jusqu'à la dose maximale testée. Les expositions systémiques (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir étaient environ 63 et 102 fois supérieures, respectivement, par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

Lors des études de reproduction chez l'animal, aucun effet délétère sur le développement n'a été observé lorsque les composants de ce médicament étaient administrés séparément au cours de l'organogénèse à des niveaux d'exposition jusqu'à 53 fois supérieurs (rats ; glécaprévir) ou 51 et 1,5 fois (souris et lapins, respectivement ; pibrentasvir) à ceux observés chez l'homme avec la dose de Maviret recommandée. L'apparition d'une toxicité maternelle (anorexie, poids plus faible et gain de poids corporel plus faible) avec une toxicité embryofoetale (augmentation des pertes post-implantation et du nombre de résorptions et diminution du poids foetal moyen), a empêché l'évaluation du glécaprévir chez le lapin aux niveaux d'exposition clinique. Aucun des deux composants n'a eu d'effet sur le développement péri-/post-natal des rongeurs dans des études au cours desquelles les niveaux d'exposition systémique (ASC) maternelle au glécaprévir et au pibrentasvir étaient respectivement environ 47 fois et 74 fois ceux observés chez l'homme à la dose recommandée. Le glécaprévir inchangé était le principal composant observé dans le lait de rates, sans effet sur la progéniture qu'elles allaitaient. Le pibrentasvir était le seul composant observé dans le lait de rates sans effet sur la progéniture qu'elles allaitaient.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.


* Arrêté du 14 mai 2018 portant classement sur les listes des substances vénéneuses (JO du 18/05/2018) :
Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes : glécaprévir.

* Arrêté du 14 mai 2018 portant classement sur les listes des substances vénéneuses (JO du 18/05/2018) :
Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes : pibrentasvir.


* Rétrocession

- Arrêté du 1er mars 2018 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L.5126-6 du code de la santé publique (JO du 08/13/2018).


* Modalités de prescription et de dispensation des spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement des hépatites B ou C chroniques

Circulaire DGS/SD 3 A/DHOS/DSS n° 2002-590 du 5 décembre 2002 relative à la vente au public par les établissements publics de santé ou participant au service public hospitalier des spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement des hépatites B ou C chroniques.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes et les enfants âgés de 3 ans et plus ( (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés entiers avec de la nourriture, sans mâcher, écraser ou casser les comprimés car cela pourrait modifier la biodisponibilité des composants (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose de ce médicament, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant l'heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise de ce médicament, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.

Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de ce médicament, une dose supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de ce médicament, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire.

Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubriques "Contre-indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou de moins de 12 kg n'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible.
La formulation de ce médicament en granulés enrobés est destinée aux enfants âgés de 3 à moins de 12 ans pensant 12 kg à moins de 45 kg. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament granulés enrobés en sachet pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou de moins de 12 kg n'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible.
La formulation de ce médicament en granulés enrobés est destinée aux enfants âgés de 3 à moins de 12 ans pensant 12 kg à moins de 45 kg. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament granulés enrobés en sachet pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou de moins de 12 kg n'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible.
La formulation de ce médicament en granulés enrobés est destinée aux enfants âgés de 3 à moins de 12 ans pensant 12 kg à moins de 45 kg. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament granulés enrobés en sachet pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Co-administration avec les produits contenant de l'atazanavir, avec l'atorvastatine, la simvastatine, le dabigatran étexilate, les médicaments contenant de l'éthinylestradiol, les inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A (ex. : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone) (Cf. rubrique "Interactions").

Il n'existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse) concernant l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.

Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à la perte embryofoetale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l'évaluation du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Par mesure de précaution, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Une durée de traitement de 12 semaines a été évaluée et est recommandée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux avec ou sans cirrhose (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Une durée de traitement de 16 semaines doit être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 et préalablement traités par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine.

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est instauré.

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est instauré.

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est instauré.

- Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés pendant ou après un traitement par des agents antiviraux à action directe. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont exposés à un risque de réactivation du VHB et doivent par conséquent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Insuffisance hépatique
Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Contre-indications" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la NS5A et/ou de la protéase NS3/4A
Des patients infectés par le VHC de génotype 1 (et un nombre très limité de patients infectés par le VHC de génotype 4) en échec thérapeutique après des traitements pouvant conférer une résistance au glécaprévir/pibrentasvir ont été étudiés dans les études MAGELLAN-1 et B16-439 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le risque d'échec était, comme prévu, plus élevé pour les patients exposés à ces deux classes. Il n'a pas été établi d'algorithme de résistance prédictif du risque d'échec en fonction de la résistance à l'inclusion. L'accumulation d'une résistance aux deux classes a été un constat général chez les patients en échec thérapeutique après un retraitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l'étude MAGELLAN-1. Aucune donnée de retraitement n'est disponible pour les patients infectés par le VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6. Ce médicament n'est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A.

- Interactions médicamenteuses
L'administration concomitante avec certains médicaments n'est pas recommandée comme détaillé à la rubrique "Interactions".

- Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est instauré.

- Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

* Grossesse

Il n'existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse) concernant l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.

Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à la perte embryofoetale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l'évaluation du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Par mesure de précaution, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée pendant la grossesse.

* Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du glécaprévir ou du pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d'exposition supérieurs aux expositions chez l'Homme à la dose recommandée (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du glécaprévir et du pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique "Sécurité préclinique"). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/éviter le traitement par ce médicament en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Ce médicament n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.