Classe pharmacothérapeutique : autres anti épileptiques, code ATC : N03AX09


* Mécanisme d'action

Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotrigine bloque préférentiellement et de façon voltage-dépendante les canaux sodiques activés. Cela inhibe l'activation répétitive et soutenue des neurones et inhibe la libération du glutamate (le neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans la genèse des crises d'épilepsie). Ces effets contribuent probablement aux propriétés anti-convulsivantes de la lamotrigine.

A l'inverse, les mécanismes par lesquels la lamotrigine exerce son action thérapeutique sur les troubles bipolaires n'ont pas été établis, bien que les interactions canaux sodium voltage-dépendants soient probablement importantes.


* Effets pharmacodynamiques

Dans les tests conçus pour évaluer les effets des médicaments sur le système nerveux central, les résultats obtenus en utilisant une dose de 240 mg de lamotrigine administrée à des volontaires sains n'ont pas différé du placebo, tandis qu'à la fois 1000 mg de phénytoïne et 10 mg de diazépam ont chacun atteint significativement la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, augmenté le balancement du corps et produit des effets sédatifs subjectifs.

Dans une autre étude, des doses orales uniques de 600 mg de carbamazépine ont significativement atteint la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, tout en augmentant le balancement du corps et le rythme cardiaque, alors que les résultats avec des doses de lamotrigine de 150 mg et 300 mg n'ont pas différé du placebo.

- Etude de l'effet de la lamotrigine sur la conduction cardiaque

Une étude menée chez des volontaires adultes sains a évalué l'effet de doses répétées de lamotrigine (jusqu'à 400 mg/jour) sur la conduction cardiaque, évaluée par un ECG à 12 dérivations. Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l'intervalle QT par rapport au placebo.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Prévention des épisodes thymiques chez les patients atteints de troubles bipolaires

L'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients atteints de trouble bipolaire de type I a été évaluée dans deux études.

L'étude SCAB2003 a été une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, double placebo, contrôlée contre placebo et lithium et à dose fixe, ayant évalué la prévention à long terme des rechutes et récurrences d'épisodes de dépression et/ou de manie chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et ayant présenté récemment ou présentant un épisode dépressif majeur.

Une fois stabilisés par de la lamotrigine administrée en monothérapie ou en association, les patients ont été randomisés dans l'un des cinq groupes de traitement : lamotrigine (50, 200, 400 mg/jour), lithium (taux sériques de 0,8 à 1,1 mMol/L) ou placebo pendant 76 semaines au maximum (18 mois). Le critère principal d'évaluation a été le "Délai d'intervention pour un épisode thymique (TIME)", l'intervention étant définie par un traitement pharmacologique complémentaire ou une sismothérapie (ou électroconvulsivothérapie, ECT). L'étude SCAB2006 a eu une méthodologie similaire à celle de l'étude SCAB2003, mais différente de l'étude SCAB2003 par l'évaluation de doses flexibles de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et par l'inclusion de patients présentant un trouble bipolaire de type I qui devaient avoir présenté récemment ou présentaient un épisode maniaque. Les résultats sont présentés ci-dessous.

Résumé des résultats des études ayant évalué l'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I

"Proportion" de patients sans évènement à la semaine 76

Critère d'inclusion : épisode dépressif majeur

Sans intervention
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lamotrigine : 0,22
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lithium : 0,21
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur placebo : 0,12
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lamotrigine : 0,004
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lithium : 0,006
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur placebo : -

Sans dépression
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lamotrigine : 0,51
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lithium : 0,46
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur placebo : 0,41
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lamotrigine : 0,047
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lithium : 0,209
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur placebo : -

Sans manie
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur amotrigine : 0,70
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lithium : 0,86
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur placebo : 0,67
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lamotrigine : 0,339
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur lithium : 0,026
Etude SCAB2003 bipolaire I épisode dépressif majeur placebo : -


Critère d'inclusion : épisode mainaque majeur

Sans intervention
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lamotrigine : 0,17
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lithium : 0,24
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur placebo : 0,04
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lamotrigine : 0,023
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lithium : 0,006
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur placebo : -

Sans dépression
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lamotrigine : 0,82
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lithium : 0,71
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur placebo : 0,40
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lamotrigine : 0,015
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lithium : 0,167
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur placebo : -

Sans manie
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lamotrigine : 0,53
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lithium : 0,64
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur placebo : 0,37
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lamotrigine : 0,280
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur lithium : 0,006
Etude SCAB2006 Bipolaire I épisode maniaque majeur placebo : -

Dans des analyses portant sur le délai de survenue d'un premier épisode dépressif et le délai de survenue d'un premier épisode maniaque/hypomaniaque ou d'un épisode mixte, les patients traités par la lamotrigine ont eu des délais de survenue d'un premier épisode dépressif significativement plus longs que les patients sous placebo, et la différence entre les traitements pour le délai de survenue d'un premier épisode maniaque/hypomaniaque ou d'un épisode mixte n'a pas été statistiquement significative.

L'efficacité de la lamotrigine en association avec des thymorégulateurs n'a pas été suffisamment étudiée.


* Population pédiatrique

- Enfants âgés de 1 à 24 mois

L'efficacité et la tolérance de la lamotrigine en association dans le traitement des crises partielles chez les enfants de 1 à 24 mois ont été évaluées dans un petit essai de sevrage en double aveugle contrôlé versus placebo. Le traitement a été initié chez 177 sujets selon un schéma d'augmentation des doses semblable à celui utilisé pour les enfants âgés de 2 à 12 ans. Comme les comprimés de 2 mg de lamotrigine correspondent au plus faible dosage disponible, ce schéma standard de posologie a été adapté dans certains cas durant la phase d'augmentation des doses (par exemple, en administrant un comprimé de 2 mg 1 jour sur 2 quand la dose calculée était inférieure à 2 mg). Les taux sériques ont été mesurés à la fin de la semaine 2 de titration et les doses suivantes étaient alors réduites ou restaient inchangées si la concentration dépassait 0,41 microgrammes/mL, soit la concentration attendue chez les adultes à ce stade. Des réductions de doses allant jusqu'à 90 % ont été nécessaires chez certains patients à la fin de la semaine 2. Trente-huit patients répondeurs (diminution de la fréquence des crises > 40 %) ont été randomisés pour recevoir un placebo ou la lamotrigine. La proportion de sujets ayant présenté un échec au traitement a été de 84 % (16 sujets/19) dans le bras placebo et de 58 % (11 sujets/19) dans le bras lamotrigine. La différence n'a pas été statistiquement significative : 26,3 %, IC 95 % [-2,6 ; 50,2 %], p = 0,07.

Deux cent cinquante-six sujets au total, âgés de 1 à 24 mois, ont été exposés à la lamotrigine à des doses allant de 1 à 15 mg/kg/jour pendant 72 semaines au maximum. Le profil de tolérance de la lamotrigine chez ces enfants âgés de 1 mois à 2 ans a été similaire à celui d'enfants plus âgés à l'exception de l'aggravation cliniquement significative des crises (>ou= 50 %) qui a été rapportée plus fréquemment chez les enfants de moins de 2 ans (26 %) comparé aux enfants plus âgés (14 %).

- Syndrome de Lennox-Gastaut

Il n'existe pas de données sur la monothérapie dans les crises associées à un syndrome de Lennox-Gastaut.

- Prévention des épisodes thymiques chez les enfants (10-12 ans) et adolescents (13-17 ans)

Une étude de sevrage multicentrique, randomisée avec groupes parallèles, contrôlée versus placebo et en double aveugle a évalué l'efficacité et la sécurité de la lamotrigine à libération immédiate comme traitement d'entretien en association pour retarder les épisodes thymiques chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) de sexe masculin et féminin chez qui un trouble bipolaire de type I avait été diagnostiqué et qui étaient en rémission ou présentaient une amélioration d'un épisode bipolaire au cours d'un traitement par lamotrigine en association avec un antipsychotique ou d'autres médicaments stabilisateurs de l'humeur. Le résultat de l'analyse primaire d'efficacité (délai d'apparition d'un événement bipolaire - TOBE) n'a pas atteint une significativité statistique (p = 0,0717), ainsi l'efficacité n'a pas été démontrée. De plus, les résultats concernant la sécurité ont montré un nombre de cas de comportements suicidaires accru chez les patients traités par la lamotrigine : 5% (4 patients) dans le bras lamotrigine comparativement à 0 dans le groupe placebo (Cf. rubrique "Posologie").

* Absorption

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. La nourriture retarde légèrement le pic de concentration plasmatique mais sans modifier la quantité absorbée.

Il existe une grande variation inter-individuelle des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre mais les concentrations pour un même individu varient un peu.


* Distribution

Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55 % ; il est peu probable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique.

Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 l/kg.


* Biotransformation

Les UDP-glucuronyltransférases ont été identifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.

La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose-dépendante.

D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres AEs et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.


* Elimination

La clairance plasmatique apparente chez le sujet sain est d'environ 30 ml/min. La clairance de la lamotrigine est initialement métabolique avec l'élimination consécutive de dérivés glucuronoconjugués dans les urines. Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 % environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.

La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi-vie plasmatique apparente chez le sujet sain est estimée à approximativement 33 heures (valeurs limites allant de 14 à 103 heures). Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne a été réduite de 32 % par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs sont restées dans les valeurs limites de la population générale.

La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les co-médications. La demi-vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs de la glucuronisation comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate seul (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").


* Linéarité

La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.


* Populations spéciales

- Enfants
La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants que chez les adultes avec les valeurs les plus élevées chez les enfants de moins 5 ans. La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des médicaments inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate seul (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Nourrissons âgés de 2 à 26 mois
Chez 143 patients âgés de 2 à 26 mois, pesant de 3 à 16 kg, la clairance a été diminuée par rapport aux enfants plus âgés de même poids corporel, recevant des doses orales par kg de poids corporel semblables à celles utilisées pour des enfants âgés de plus de 2 ans. La demi-vie moyenne a été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 mois traités concomitamment par inducteur enzymatique, à 136 heures lors de la co administration avec le valproate et à 38 heures chez les sujets traités sans inducteur/inhibiteur enzymatique associé. La variabilité inter-individuelle de la clairance orale a été élevée dans le groupe de patients de 2 à 26 mois (47 %).

Les taux prévisibles de concentration sérique chez les nourrissons de 2 à 26 mois se sont généralement situés dans le même intervalle que ceux des enfants plus âgés, bien que des taux plus élevés de Cmax puissent être observés chez certains enfants avec un poids inférieur à 10 kg.

- Sujets âgés
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée de façon cliniquement significative. Après administration de doses uniques, la clairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 ml/min chez les patients de 20 ans à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10 % et passe de 41 ml/min chez les patients jeunes à 37 ml/min chez les patients âgés. De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 sujets âgés sains après l'administration d'une dose unique de 150 mg.

La clairance moyenne chez les patients âgés (0,39 ml/min/kg) se situe dans l'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 ml/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des adultes non-âgés, après administration d'une dose unique allant de 30 à 450 mg.

- Insuffisants rénaux
Douze volontaires atteints d'insuffisance rénale chronique, et six autres sujets sous hémodialyse ont chacun reçu une dose unique de 100 mg de lamotrigine. Les clairances moyennes ont été de 0,42 mL/min/kg (insuffisance rénale chronique), 0,33 mL/min/kg (entre les hémodialyses) et 1,57 mL/min/kg (pendant l'hémodialyse), comparées à 0,58 mL/min/kg chez les volontaires sains. Les demi-vies plasmatiques moyennes ont été de 42,9 heures (insuffisance rénale chronique), 57,4 heures (entre les hémodialyses) et 13,0 heures (pendant l'hémodialyse), comparées à 26,2 heures chez les volontaires sains.

En moyenne, environ 20 % (valeurs limites = 5,6 à 35,1) de la quantité totale de lamotrigine présente dans l'organisme a été éliminé pendant une session d'hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients, les doses initiales de lamotrigine doivent se baser sur les prises concomitantes de médicaments du patient ; des doses d'entretien réduites peuvent être efficaces pour les patients ayant une insuffisance rénale fonctionnelle significative (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration"" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisants hépatiques
Une étude de pharmacocinétique en dose-unique a été réalisée chez 24 sujets ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez 12 volontaires sains faisant office de contrôle. La clairance apparente médiane de la lamotrigine a été de 0,31, 0,24 et 0,1 ml/min/kg chez des patients ayant respectivement une insuffisance hépatique de grade A, B ou C (Child-Pugh Classification) et de 0,34 ml/min/kg chez les volontaires sains de contrôle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la posologie initiale, l'escalade de doses et la posologie d'entretien devraient généralement être réduites (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études sur la toxicité de reproduction et développementale chez les rongeurs et les lapins, aucun effet tératogène mais une réduction du poids fœtal et un retard de l'ossification du squelette ont été observés, à des niveaux d'exposition inférieurs ou similaires à l'exposition clinique attendue. Etant donné que des niveaux d'exposition supérieurs ne peuvent être testés chez l'animal en raison de la sévérité de la toxicité maternelle, le potentiel tératogénique de la lamotrigine n'a pas été caractérisé au-delà de l'exposition clinique.

Chez les rats, une augmentation de la mortalité fœtale et post-natale a été observée lorsque la lamotrigine a été administrée durant la phase tardive de la gestation et pendant la période post-natale précoce. Ces effets ont été observés à des niveaux inférieurs à l'exposition clinique attendue.

Chez des rats juvéniles, un effet sur l'apprentissage dans le test du labyrinthe de Biel, un léger retard dans la séparation balano-préputiale et la perméabilité vaginale ainsi qu'une diminution de la prise de poids corporel post-natale chez les animaux F1 ont été observés à des expositions inférieures aux expositions thérapeutiques chez les adultes humains, basées sur la surface corporelle.

Les expériences animales n'ont pas révélé de baisse de la fertilité par la lamotrigine. La lamotrigine a réduit les taux d'acide folique fœtal chez les rats. Un déficit en acide folique est connu pour être associé à un risque accru de malformations congénitales chez l'animal comme chez les humains.

La lamotrigine a provoqué une inhibition dose-dépendante du courant à l'extrémité des canaux hERG dans les cellules rénales embryonnaires humaines. La CI50 a été environ 9 fois supérieure à la concentration maximale sans effet thérapeutique. La lamotrigine n'a pas provoqué de prolongation de l'intervalle QT chez l'animal à des expositions allant jusqu'à 9 fois la concentration maximale sans effet thérapeutique. Dans un essai clinique, il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l'intervalle QT chez des adultes volontaires sains (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Des études in vitro montrent que la lamotrigine présente une activité antiarythmique de classe IB à des concentrations thérapeutiques pertinentes. Elle inhibe les canaux sodiques cardiaques humains avec une cinétique d'apparition et de disparition rapide et une forte dépendance vis-à-vis du voltage, de la même manière que les autres agents antiarythmiques de classe IB. A des doses thérapeutiques, la lamotrigine n'a pas ralenti la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) chez les individus en bonne santé lors d'une étude approfondie sur l'intervalle QT ; cependant, chez les patients présentant une maladie cardiaque structurelle ou fonctionnelle cliniquement importante, la lamotrigine pourrait potentiellement ralentir la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) et induire une proarythmie (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").