Thériaque

Interactions médicamenteuses

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Les Uridines 5'-diphospho (UDP)- glucuronyltransférases (UGT) ont été identifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine. Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronisation peuvent, par conséquent, affecter la clairance apparente de la lamotrigine. Des inducteurs puissants ou modérés des enzymes du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent également renforcer le métabolisme de la lamotrigine. Il n'existe aucune preuve que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme mais l'effet est modeste et il est peu probable qu'il y ait des conséquences cliniquement significatives. Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont un impact cliniquement pertinent sur la concentration de la lamotrigine sont décrits ci-dessous. Les recommandations posologiques spécifiques à ces médicaments sont fournies à la rubrique "Posologie et mode d'administration". De plus, ce tableau liste les médicaments qui ont montré avoir peu ou pas d'effets sur la concentration de lamotrigine. L'administration simultanée de ces médicaments ne devrait généralement pas avoir d'incidence clinique. Cependant, une attention particulière doit être prise pour les patients dont l'épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations des concentrations de lamotrigine. -> Effets d'autres médicaments sur la glucuronisation de la lamotrigine - Médicaments qui augmentent la concentration de la lamotrigine . Valproate Médicaments qui diminuent la concentration de la lamotrigine . Atazanavir/ritonavir() . Carbamazépine . Association éthinylestradiol/lévonorgestrel() . Lopinavir/ritonavir . Phénobarbital . Phénytoïne . Primidone . Rifampicine Médicaments qui ont peu ou pas d'effet sur la concentration de la lamotrigine . Aripiprazole . Buproprion . Felbamate . Gabapentine . Lacosamide . Lévétiracétam . Lithium . Olanzapine . Oxcarbazépine . Paracétamol . Pérempanel . Prégabaline . Topiramate . Zonisamide (*) Pour le schéma posologique (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration") et pour les femmes prenant des contraceptifs hormonaux, voir également Contraceptifs hormonaux dans la rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi" - Interactions impliquant les anti-épileptiques Le valproate, qui inhibe la glucuronisation de la lamotrigine, réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie de la lamotrigine d'approximativement 2 fois. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec le valproate, le schéma posologique approprié doit être appliqué (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Certains AEs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les enzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et donc renforcent le métabolisme de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone, le schéma posologique approprié doit être appliqué (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Des évènements affectant le système nerveux central ont été rapportés incluant sensations vertigineuses, ataxie, diplopie, vision floue et nausée suite à l'introduction de la lamotrigine chez des patients prenant de la carbamazépine. Ces évènements se résolvent habituellement quand la dose de carbamazépine est réduite. Un effet similaire a été observé pendant une étude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des volontaires sains adultes, mais la réduction de doses n'a pas été testée. Des cas de diminution des taux de lamotrigine ont été rapportés dans la littérature lorsque la lamotrigine était donnée en association avec de l'oxcarbazépine. Cependant, dans une étude prospective chez des volontaires sains adultes prenant des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d'oxcarbazépine, l'oxcarbazépine n'a pas modifié le métabolisme de la lamotrigine et la lamotrigine n'a pas modifié le métabolisme de l'oxcarbazépine. Par conséquent, chez les patients recevant un traitement concomitant contenant de l'oxcarbazépine, il faut utiliser le schéma posologique de la lamotrigine en association sans le valproate et sans inducteur de la glucuronisation de la lamotrigine (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Dans une étude chez des volontaires sains, la coadministration de felbamate (1200 mg 2 fois par jour) avec de la lamotrigine (100 mg 2 fois par jour pendant 10 jours) n'a pas semblé avoir d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine. Sur la base d'analyse rétrospective des taux plasmatiques de patients ayant reçu de la lamotrigine à la fois avec et sans gabapentine, la gabapentine n'a pas semblé modifier la clairance apparente de la lamotrigine. Les interactions potentielles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été évaluées par l'examen des concentrations sériques des deux agents durant des essais cliniques contre placebo. Ces données indiquent que la lamotrigine n'influence pas la pharmacocinétique du lévétiracétam et que le lévétiracétam n'influence pas la pharmacocinétique de la lamotrigine. Les concentrations plasmatiques de la lamotrigine à l'état d'équilibre n'ont pas été affectées par l'administration concomitante de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour). Il n'y a aucune interaction pharmacocinétique entre la lamotrigine et la prégabaline. Le topiramate n'a conduit à aucune modification des concentrations plasmatiques de lamotrigine. L'administration de la lamotrigine a conduit à une augmentation de 15 % des concentrations en topiramate. Dans un essai chez des patients épileptiques, la coadministration de zonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour) pendant 35 jours n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine. Dans un essai clinique contrôlé contre placebo chez des patients souffrant de crises partielles, les concentrations plasmatiques de lamotrigine n'ont pas été affectées après administration concomitante de lacosamide (200, 400, ou 600 mg/jour). L'analyse groupée de données de 3 essais contrôlés contre placebo ayant évalué le traitement en association avec pérampanel chez des patients souffrant de crises partielles et de crises généralisées tonico-cloniques, la dose la plus élevée de pérampanel qui a été évaluée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%. Bien que des modifications des concentrations plasmatiques d'autres AEs aient été rapportées, des études contrôlées n'ont révélé aucune preuve que la lamotrigine affecte les concentrations plasmatiques des AEs concomitants. Des preuves issues d'études in vitro indiquent que la lamotrigine ne déplace pas les autres AEs de leurs sites de liaison aux protéines. - Interactions impliquant d'autres agents psycho-actifs La pharmacocinétique du lithium après la prise de 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour pendant six jours chez 20 sujets sains n'a pas été modifiée par la co-administration de 100 mg/jour de lamotrigine. Des doses orales multiples de bupropion n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine chez 12 sujets et ont donné qu'une légère augmentation de l'ASC du glucuronoconjugué de la lamotrigine. Dans une étude chez des volontaires adultes sains, 15 mg d'olanzapine a réduit l'ASC et la Cmax de la lamotrigine de valeurs moyennes respectives de 24 % et 20 %. La lamotrigine à 200 mg n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'olanzapine. Des doses orales multiples de lamotrigine de 400 mg par jour n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes volontaires sains. Suite à la co-administration de 2 mg de rispéridone avec de la lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont rapporté une somnolence contre 1 sur 20 quand la rispéridone a été donnée seule et aucun quand la lamotrigine a été administrée seule. Dans une étude de 18 patients adultes atteints de trouble bipolaire de type I, recevant un traitement d'entretien de lamotrigine (100 – 400 mg / jour), des doses d'aripiprazole ont été augmentées de 10 mg/jour pour atteindre 30 mg/jour sur une période de 7 jours. Cette posologie a été poursuivie pendant les 7 jours suivants à raison d'une prise quotidienne. Une réduction moyenne d'environ 10 % de la Cmax et de l'ASC de la lamotrigine a été observée. Des expériences in vitro ont indiqué que la formation du métabolite primaire de la lamotrigine, le 2-N-glucuronide, a été inhibée de façon minimale par la co-incubation avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam. Ces expériences ont également suggéré qu'il est peu probable que le métabolisme de la lamotrigine ait été inhibé par la clozapine, la fluoxétine, la phénelzine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone. De plus, une étude du métabolisme du bufuralol utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains a suggéré que la lamotrigine ne réduirait pas la clairance des médicaments majoritairement métabolisés par le cytochrome CYP2D6. - Interactions impliquant les contraceptifs hormonaux -> Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine Dans une étude chez 16 femmes volontaires, l'administration de 30 microgrammes d'éthinylestradiol et 150 microgrammes de lévonorgestrel associés dans une pilule contraceptive orale a provoqué approximativement un doublement de la clairance orale de la lamotrigine, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et de la Cmax respectivement de 52 % et 39 %. Les concentrations sériques de la lamotrigine ont augmenté au cours de la semaine de traitement inactif (incluant "la semaine sans prise de pilule"), avec des concentrations avant la prise à la fin de la semaine de traitement inactif, en moyenne, environ 2 fois plus élevées que pendant le traitement associé (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi"). Aucun ajustement selon les lignes directrices sur l'escalade de dose recommandée de la lamotrigine ne devrait être nécessaire pour la seule raison de l'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais la dose d'entretien de la lamotrigine devra être augmentée ou diminuée dans la plupart des cas lors de l'instauration ou de l'arrêt de contraceptifs hormonaux (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). -> Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux Dans une étude chez 16 femmes volontaires, une dose de maintien de 300 mg de lamotrigine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la composante éthinylestradiol dans l'association d'une pilule contraceptive orale. Il a été observé une légère augmentation de la clairance orale de la composante lévonorgestrel, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et de la Cmax respectivement de 19 % et 12 %. Les mesures des taux sériques de FSH, LH et d'œstradiol pendant l'étude ont indiqué quelques pertes de suppression de l'activité hormonale ovarienne chez quelques femmes, bien que la mesure de la progestérone sérique ait indiqué qu'il n'y a eu aucune preuve hormonale de l'ovulation chez aucun des 16 sujets. L'impact de la légère augmentation de la clairance du lévonorgestrel, et des modifications des taux sériques de FSH et de LH, sur l'activité ovulatoire ovarienne est inconnu (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi"). Les effets des doses de lamotrigine autres que 300 mg/jour n'ont pas été étudiés et il n'y a pas eu d'études avec d'autres spécialités à base d'hormones féminines. - Interactions impliquant d'autres médicaments Dans une étude chez 10 hommes volontaires, la rifampicine a augmenté la clairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine par induction des enzymes hépatiques responsables de la glucuronisation. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec la rifampicine, le schéma posologique approprié doit être appliqué (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Dans une étude chez des volontaires sains, l'association lopinavir/ritonavir a diminué environ de moitié les concentrations plasmatiques de la lamotrigine, probablement par induction de la glucuronisation. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec l'association lopinavir/ritonavir, le schéma posologique approprié doit être appliqué (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Dans une étude chez des volontaires sains adultes, l'association atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) administrée pendant 9 jours, a réduit l'ASC et la Cmax plasmatiques de la lamotrigine (dose unique de 100 mg) en moyenne de 32% et 6%, respectivement. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec l'association atazanavir/ritonavir, le schéma posologique approprié doit être appliqué (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Dans une étude chez des volontaires sains adultes, 1 g de paracétamol (quatre fois par jour) a réduit l'ASC et la Cmin plasmatiques de la lamotrigine en moyenne de 20 et 25%, respectivement. Des données in vitro montrent que la lamotrigine, mais pas le métabolite 2-N-glucuronide, est un inhibiteur du transporteur des cations organiques 2 (TCO2) à des concentrations potentiellement cliniquement significatives. Ces données démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur du TCO2 avec une valeur de CI50 de 53,8 microM. La co-administration de la lamotrigine avec des médicaments excrétés par les reins qui sont des substrats du TCO2 (par exemple, la metformine, la gabapentine et la varénicline) peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments. La signification clinique n'a pas été clairement définie, toutefois une attention particulière devra être portée aux patients recevant de telles associations.

Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 16/09/2022