Classe pharmacothérapeutique: produits urologiques, autres produits urologiques. Code ATC : G04BX15.


* Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action supposé du polysulfate de pentosan sodique comprend un effet local dans la vessie après administration systémique et une élimination dans l'urine avec une liaison des glycosaminoglycanes à la muqueuse déficiente de la vessie. Cette liaison des glycosaminoglycanes à la muqueuse de la vessie réduit l'adhérence bactérienne à la surface interne de la vessie et en conséquence, l'incidence des infections est également réduite. La fonction protectrice potentielle du polysulfate de pentosan sodique comblant la muqueuse urothéliale défectueuse ainsi que l'action antiinflammatoire du polysulfate de pentosan sodique pourraient éventuellement être impliquées.


* Efficacité et sécurité clinique

Au total, quatre études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, ayant inclus de manière prospective des patients atteints du syndrome de la vessie douloureuse diagnostiqué par examen cystoscopique, avec ou sans hydrodistension vésicale, évaluant l'efficacité d'un traitement oral par le polysulfate de pentosan sodique ont été publiées dans la littérature scientifique. Dans l'ensemble de ces études, les patients ont rapporté une meilleure amélioration subjective du syndrome de la vessie douloureuse avec le traitement par le polysulfate de pentosan sodique comparativement au groupe placebo. Dans trois études, la différence observée était clairement statistiquement significative.

La première étude était une étude comparative avec placebo, randomisée, en double aveugle, en crossover évaluant le polysulfate de pentosan sodique par rapport à un placebo. Selon l'institution où les patients étaient pris en charge, ils ont été traités soit par 3 x 100 mg soit par 2 x 200 mg de polysulfate de pentosan sodique (PPS) par jour. 75 patients ont été randomisés dans l'étude et, parmi eux, 62 ont terminé l'étude. L'efficacité du traitement a été évaluée sur la base de l'amélioration observée par le patient de quatre symptômes typiques du syndrome de la vessie douloureuse: douleur, miction impérieuse, miction fréquente et nycturie, aucun critère principal d'évaluation n'a été défini. Un patient était comptabilisé comme étant répondeur au traitement lorsqu'une amélioration de 50 % par rapport au départ était observée pour un symptôme spécifique après trois mois de traitement. Une évaluation de l'ensemble des données générées dans l'étude a montré que, pour les quatre symptômes, une réponse au traitement par le polysulfate de pentosan sodique a été observée pour un nombre statistiquement significatif plus important de patients comparativement au groupe placebo :

- Douleur
. Nb répondeurs / total (%) :
.. PPS : 19/42 (45)
.. Placebo : 7/38 (18)
.. P-value : 0.02

. % moyenne d'amélioration (1)
.. PPS : 33.0 +/- 35
.. Placebo : 15.8 +/- 26
.. P-value : 0.01

- Urgence mictionnelle
. Nb répondeurs / total (%)
.. PPS : 21/42 (50)
.. Placebo : 9/48 (19)
.. P-value : 0.03

. % moyenne d'amélioration (1)
.. PPS : 27.6 +/- 31
.. Placebo : 14.0 +/- 24
.. P-value : 0.01

- Fréquence mictionnelle
. Nb répondeurs / total (%)
.. PPS : 33/52 (63)
.. Placebo : 16/41 (39)
.. P-value : 0.005
. % moyenne d'amélioration
.. PPS : -5.1
.. Placebo : -0.4
.. P-value : 0.002

- Nycturie
. % moyenne d'amélioration (1)
.. PPS : -1.5 +/- 2.9
.. Placebo : -0.5 +/- 0.5
.. P-value : 0.04
(1) Moyenne +/-écart-type

Les deux études suivantes ont été réalisées en suivant des protocoles très comparables : multicentrique contrôlée versus placebo, randomisée, en double aveugle. Les patients des deux études ont été traités pendant trois mois par 3 x 100 mg de polysulfate de pentosan sodique ou par un placebo.

Le critère d'efficacité principal de l'étude était l'amélioration globale autoévaluée par le patient après trois mois de traitement. Il a été demandé aux patients s'ils présentaient une amélioration globale depuis le début du traitement, et si oui, si l'amélioration était "légère" (25 %), "modérée" (50 %), "importante" (75 %) ou si une "guérison complète" (100 %) avait été obtenue. Les patients qui ont présenté au moins une amélioration modérée (50 %) ont été comptabilisés comme répondeurs. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient l'évaluation de l'amélioration par l'investigateur.

Les scores utilisés pour l'évaluation par l'investigateur comprenaient les catégories "aggravation", "aucun changement", "assez bon", "bon", "très bon" et "excellent". Un répondeur a été défini comme étant un patient dont le score d'évaluation était "bon" par rapport au score de départ.

Par ailleurs, les profils de volume de miction sur trois jours et l'incidence du traitement sur la douleur et la miction impérieuse ont été évalués en tant que critères d'évaluation secondaires. L'incidence sur la douleur et la miction impérieuse a été évaluée grâce au même questionnaire que le critère principal d'évaluation, où un répondeur est défini comme étant un patient présentant une amélioration au moins modérée (50 %) par rapport au départ. De plus, l'incidence sur la douleur et la miction impérieuse a été évaluée sur la base d'une échelle de douleur à cinq points, où un répondeur est défini comme étant un patient présentant une amélioration d'au moins un point par rapport au départ.

La première des deux études a inclus 110 patients traités pendant trois mois. Un bénéfice statistiquement significatif du polysulfate de pentosan sodique par rapport au placebo a été démontré vis-à-vis du critère principal d'évaluation, l'évaluation globale de l'amélioration par le patient ainsi que vis-à-vis de l'évaluation globale par l'investigateur. Par ailleurs, une tendance en faveur d'une meilleure efficacité du polysulfate de pentosan sodique a été observée après auto-évaluation par le patient d'une amélioration de la douleur et de la miction impérieuse, malgré un effet incohérent observé pour l'évaluation de la miction impérieuse via l'échelle. De plus, des effets positifs ont été observés sur le profil de miction, bien que les différences observées n'aient pas été statistiquement significatives:

- Répondeurs sur la base de l'auto-évaluation des patients concernant l'amélioration globale

.. PPS : 28%
.. Placebo : 13%
.. P-value : 0.04

- Répondeurs sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs concernant l'amélioration globale
.. PPS : 26%
.. Placebo : 11%
.. P-value : 0.03

- Répondeurs pour la douleur et l'urgence mictionnelle

. Douleur (modérée/50% d'amélioration)
.. PPS : 27%
.. Placebo : 14%
.. P-value : 0.08
. Echelle de la douleur (1-point d'amélioration)
.. PPS : 46%
.. Placebo : 29%
.. P-value : 0.07

. Urgence à uriner (modérée/50% d'amélioration)
.. PPS : 22%
.. Placebo : 11%
.. P-value : 0.08

. Echelle d'urgence mictionnelle (1-point d'amélioration)
.. PPS : 39%
.. Placebo : 46% ns
.. P-value : 46% ns

- Réduction moyenne du score de la douleur par rapport à la ligne de base

.. PPS : 0.5
.. Placebo : 0.2
.. P-value : ns

- Modifications des caractéristiques du volume mictionnel par rapport à la ligne de base
. Volume moyen par miction (cm3)
.. PPS : 9.8
.. Placebo : 7.6
.. P-value : ns

. Augmentation de > ou = 20 cm3 (% pts)
.. PPS : 30
.. Placebo : 20
.. P-value : ns

. Volume urinaire total journalier (cm3)
.. PPS : +60
.. Placebo : -20
.. P-value : ns

. Nombre de mictions par jour
.. PPS : -1
.. Placebo : -1
.. P-value : ns
. 3 mictions en moins par jour (% pts)
.. PPS : 32
.. Placebo : 24
.. P-value : ns

. Nycturie
.. PPS : -0.8
.. Placebo : -0.5
.. P-value : ns

La seconde des deux études a inclus 148 patients et un bénéfice statistiquement significatif du polysulfate de pentosan sodique par rapport au placebo a été démontré vis-à-vis de l'amélioration globale évaluée par le patient comme critère principal d'évaluation et vis-à-vis de l'évaluation de l'amélioration globale par l'investigateur, ces évaluations portant sur la douleur et la miction impérieuse. Une tendance en faveur d'une meilleure efficacité du polysulfate de pentosan sodique a été observée quant à l'amélioration des rapports sexuels:

- Répondeurs sur la base de l'auto-évaluation des patients concernant l'amélioration globale

.. PPS : 32%
.. Placebo : 16%
.. P-value : 0.01

- Répondeurs sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs concernant l'amélioration globale

.. PPS : 36%
.. Placebo : 15%
.. P-value : 0.002

- Répondeurs pour la douleur et l'urgence mictionnelle

. Douleur (modérée/50% d'amélioration)
.. PPS : 38%
.. Placebo : 18%
.. P-value : 0.005
. Echelle de la douleur (1-point d'amélioration)
.. PPS : 66%
.. Placebo : 51%
.. P-value : 0.04
. Urgence à uriner (modérée/50% d'amélioration)
.. PPS : 30%
.. Placebo : 18%
.. P-value : 0.04

. Répondeurs sur la douleur et l'urgence mictionnelle

.. PPS : 61%
.. Placebo : 43%
.. P-value : 0.01

. Amélioration des rapports sexuels
.. PPS : 31%
.. Placebo : 18%
.. P-value : 0.06

- Modifications des caractéristiques du volume mictionnel par rapport à la ligne de base
. Volume moyen par miction (cm3) +20.4 -2.1 ns
.. PPS :
.. Placebo :
.. P-value :
. Augmentation de > ou = 20 cm3 (% pts)
.. PPS : 40
.. Placebo : 24
.. P-value : 0.02
. Volume urinaire total journalier (cm3)
.. PPS : +3
.. Placebo : -42
.. P-value : ns

La quatrième étude, basée sur une méthodologie multifactorielle, en double aveugle, avec double placebo a évalué les effets du polysulfate de pentosan sodique et de l'hydroxyzine. Les patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement et ont reçu un traitement actif pendant six mois par 3 x 100 mg de polysulfate de pentosan sodique ou par 1 x 50 mg d'hydroxyzine ou ont été traités par un placebo. Une analyse de la réponse au traitement basée sur l'évaluation de la réponse globale (ERG) par le patient après 24 semaines de traitement a été définie comme critère principal d'évaluation. L'évaluation ERG a été effectuée à l'aide d'une échelle centrée à sept points, dans laquelle les patients peuvent évaluer leur réponse globale par rapport au départ comme étant en nette aggravation, en aggravation modérée, en légère aggravation, sans aucun changement, en légère amélioration, en amélioration modérée ou en nette amélioration. Les participants qui ont signalé être dans l'une des deux dernières catégories ont été définis comme étant répondeurs au traitement. Les mesures des paramètres secondaires comprenaient le questionnaire de symptômes et de gêne dans la cystite interstitielle (CI) d'O'Leary-Sant, le score de symptômes de l'Université du Wisconsin, les patients ont rapporté des symptômes de douleur/gêne et de miction impérieuse, et les résultats du calendrier mictionnel sur 24 heures. Une comparaison des patients sous polysulfate de pentosan sodique avec ceux n'en recevant pas (indépendamment d'un traitement oral par l'hydroxyzine) n'a indiqué aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes. Mais une tendance en faveur d'une meilleure efficacité a été observée pour le critère principal d'évaluation chez les patients traités par le polysulfate de pentosan sodique (soit seul ou en association avec de l'hydroxyzine) (20 patients sur 59, soit 34 %) comparativement aux patients ne recevant pas de polysulfate de pentosan sodique, mais qui auraient reçu l'hydroxyzine (11 patients sur 62, soit 18 %, p = 0,064):

- Nombre de patients randomisés
.. PPS : 59
.. Placebo : 62

- Nombre de patients répondeurs (%)
.. PPS : 20 (34)
.. Placebo : 11 (18)

- Nombre de patients ayant complétés les résultats secondaires d'évaluation (%)

.. PPS : 49 (83)
.. Placebo : 47 (76)

. Le score de douleur moyen +/- ET (0-9)
.. PPS : -1.2 +/- 1.9
.. Placebo : -0.7 +/- 1.8
. Le score d'urgence moyen +/- ET (0-9)
.. PPS : -1.2+/-1.6
.. Placebo : -0.9 +/- 1.6
. La fréquence sur 24 heures moyenne +/- ET
.. PPS : -0.7 +/- 4.8
.. Placebo : -0.9 +/- 6.3
. L'index IC symptôme moyen +/- ET (0-20)
.. PPS : -2.6 +/- 3.4
.. Placebo : -1.7 +/- 3.5
. L'index IC problème moyen +/- ET (0-16)
.. PPS : -2.6 +/- 3.6
.. Placebo : -1.9 +/- 2.8
. Le score IC Wisconsin moyen +/- ET (0-42)
.. PPS : -6.2 +/- 8.9
.. Placebo : -6.7 +/- 8.2

CI: cystite interstitielle, ET : écart type

Une analyse des données regroupées ci-dessus issues d'études cliniques contrôlées contre placebo a été réalisée pour évaluer si les patients prenant du polysulfate de pentosan sodique par voie orale obtenaient un réel avantage du traitement. Cette analyse de données regroupées a montré que le pourcentage de patients répondant au traitement par le polysulfate de pentosan sodique avec une amélioration cliniquement significative de leur évaluation globale, de la douleur et de la miction impérieuse était approximativement 2 fois supérieur aux valeurs respectives des patients sous placebo:

- ERG (95% CI)
. PPS : 33,0% (27.1% - 39.4%)
. Placebo : 15.8% (11.6% - 21.2%)

- Douleur (95% CI)
. PPS : 32.7% (26.0% - 40.3%)
. Placebo : 14.2% (9.6% - 20.6%)

- Urgence (95% CI)
. PPS : 27.4% (21.1% - 34.8%)
. Placebo : 14.2% (9.6% - 20.6%)

* Absorption

Une quantité inférieure à 10 % de polysulfate de pentosan sodique administré par voie orale est lentement absorbée par le tractus gastro-intestinal et est disponible dans la circulation systémique sous la forme de polysulfate de pentosan sodique inchangé ou de ses métabolites. Toutes les études montrent une disponibilité systémique très faible du polysulfate de pentosan sodique inchangé après une administration orale. Globalement, la biodisponibilité systémique observée après une administration orale de polysulfate de pentosan sodique est inférieure à 1 %.


* Distribution

Chez des volontaires sains, une administration par voie parentérale de polysulfate de pentosan sodique radiomarqué montre une assimilation progressive de la radioactivité totale par le foie, la rate, et le rein (50 min après administration I.V. de 1 mg/kg: 60 % de la dose dans le foie, 7,7 % dans la rate; 3 h après l'administration: 60 % dans le foie et dans la rate, et 13 % dans la vessie).


* Biotransformation

Le polysulfate de pentosan sodique est métabolisé de manière importante par désulfatation dans le foie et dans la rate et par dépolymérisation dans le rein.


* Élimination

La demi-vie plasmatique apparente du polysulfate de pentosan sodique dépend de la voie d'administration. Alors que le polysulfate de pentosan sodique est rapidement éliminé de la circulation après administration I.V., la demi-vie plasmatique apparente après une administration orale est comprise entre 24 et 34 heures. En conséquence, une administration orale de polysulfate de pentosan sodique 3 fois par jour est censée conduire à une accumulation du polysulfate de pentosan sodique au cours des sept premiers jours d'administration (facteur d'accumulation de 5 à 6,7).

Après une administration orale, le polysulfate de pentosan sodique non absorbé est éliminé principalement sous forme inchangée dans les selles. Environ 6 % de la dose administrée de polysulfate de pentosan sodique sont éliminés dans l'urine après désulfatation et dépolymérisation.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité à long terme, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

La toxicité du polysulfate de pentosan sodique sur la reproduction et le développement n'a pas été étudiée.