Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX15

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C'est un antiépileptique avec une faible activité anhydrase carbonique in vitro. Sa structure chimique n'est pas apparentée à d'autres antiépileptiques.


* Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du zonisamide n'est pas totalement élucidé, mais il semblerait qu'il agisse sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l'activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l'inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.


* Effets pharmacodynamiques

L'effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l'électrochoc maximal et limite l'étendue de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et il supprime l'activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine le cortex.


* Efficacité et sécurité clinique

- Monothérapie dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
L'efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie lors d'une étude de non-infériorité à la carbamazépine à libération prolongée (LP) en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 583 patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée avec ou sans crises généralisées tonico-cloniques secondaires. Les patients randomisés à la carbamazépine ou au zonisamide ont reçu le traitement pendant une durée allant jusqu'à 24 mois en fonction de la réponse. La posologie a été augmentée jusqu'à la dose cible initiale de 600 mg de carbamazépine ou 300 mg de zonisamide. Chez les patients présentant une crise convulsive, la posologie était augmentée à la dose cible suivante, soit 800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Si les patients présentaient une nouvelle crise, la posologie était augmentée à la dose cible maximale de 1200 mg de carbamazépine ou 500 mg de zonisamide. Les patients n'ayant pas présenté de crise pendant 26 semaines à un palier de dose cible ont poursuivi le traitement à cette dose pendant 26 semaines de plus. Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans les données ci-dessous :

Résultats d'efficacité de l'étude 310 en monothérapie

n (Population ITT)
Zonisamide : 281
Carbamazépine : 300

. Absence de crise pendant 6 mois

Population PP (*)
Zonisamide : 79,4 %
Carbamazépine : 83,7 %
Diff. : - 4,5 %
IC à 95 % (%) : - 12,2 % ; 3,1 %

Population ITT
Zonisamide : 69,4 %
Carbamazépine : 74,7 %
Diff. : - 6,1 %
IC à 95 % (%) : - 13,6 % ; 1,4 %

< ou = 4 crises pendant la période initiale de 3 mois
Zonisamide : 71,7 %
Carbamazépine : 75,7 %
Diff. : - 4,0 %
IC à 95 % (%) : - 11,7 % ; 3,7 %

> 4 crises pendant la période initiale de 3 mois
Zonisamide : 52,9 %
Carbamazépine : 68,9 %
Diff. : - 15,9 %
IC à 95 % (%) : - 37,5 % ; 5,6 %

. Absence de crise pendant 12 mois

Population PP (*)
Zonisamide : 67,6 %
Carbamazépine : 74,7 %
Diff. : - 7,9 %
IC à 95 % (%) : - 17,2 % ; 1,5 %

Population ITT
Zonisamide : 55,9 %
Carbamazépine : 62,3 %
Diff. : - 7,7 %
IC à 95 % (%) : - 16,1 % ; 0,7 %

< ou = 4 crises pendant la période initiale de 3 mois
Zonisamide : 57,4 %
Carbamazépine : 64,7 %
Diff. : - 7,2 %
IC à 95 % (%) : - 15,7 % ; 1,3 %

> 4 crises pendant la période initiale de 3 mois
Zonisamide : 44,1 %
Carbamazépine : 48,9 %
Diff. : - 4,8 %
IC à 95 % (%) : - 26,9 % ; 17,4 %

. Sous-types de crises (Absence de crise pendant 6 mois - Population PP)

Toutes crises partielles
Zonisamide : 76,4 %
Carbamazépine : 86,0 %
Diff. : - 9,6 %
IC à 95 % (%) : - 19,2 % ; 0,0 %

Partielles simples
Zonisamide : 72,3 %
Carbamazépine : 75,0 %
Diff. : - 2,7 %
IC à 95 % (%) : - 20,0 % ; 14,7 %

Partielles complexes
Zonisamide : 76,9 %
Carbamazépine : 93,0 %
Diff. : - 16,1 %
IC à 95 % (%) : - 26,3 % ; - 5,9 %

Tout type de crises tonicocloniques généralisées
Zonisamide : 78,9 %
Carbamazépine : 81,6 %
Diff. : - 2,8 %
IC à 95 % (%) : -11,5 % ; 6,0 %

Tonico-cloniques secondaires
Zonisamide : 77,4 %
Carbamazépine : 80,0 %
Diff. : - 2,6 %
IC à 95 % (%) : -12,4 % ; 7,1 %

Tonico-cloniques généralisées
Zonisamide : 85,7 %
Carbamazépine : 92,0 %
Diff. : - 6,3 %
IC à 95 % (%) : - 23,1 % ; 10,5 %

PP = population per protocole ; ITT = population en intention de traiter
(*) Critère principal

- En association dans le traitement chez l'adulte de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation
Chez les adultes, l'efficacité de ce médicament a été démontrée lors de quatre essais en double aveugle contrôlés contre placebo d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, au cours desquels ce médicament a été administré à raison d'une ou deux fois par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de ce médicament, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.


* Population pédiatrique

- En association dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation chez les adolescents et les enfants (à partir de 6 ans)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 ans et plus), l'efficacité du zonisamide a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, menée chez 207 patients ayant été traités pendant une durée allant jusqu'à 24 semaines. Une réduction > ou = 50 % par rapport au début de l'étude de la fréquence des crises pendant la période de traitement à dose stable de 12 semaines a été observée chez 50 % des patients traités par le zonisamide et 31 % de ceux recevant le placebo.

Les effets indésirables spécifiques observés dans les études pédiatriques ont été : diminution de l'appétit et perte de poids, diminution du taux de bicarbonate, augmentation du risque de calculs rénaux et de déshydratation. Tous ces effets, et en particulier la perte de poids, peuvent avoir des conséquences délétères sur la croissance et le développement et entraîner une dégradation de l'état général. Globalement, les données concernant les effets à long terme sur la croissance et le développement sont limitées.

* Absorption

Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant généralement atteints en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100 %. La biodisponibilité orale n'est pas affectée par les aliments, mais le délai d'obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.

Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses répétées allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L'état d'équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.


* Distribution

Chez l'homme, le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion de 40 à 50 %, et des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 litres/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.


* Biotransformation

Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 de l'anneau benzisoxasole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent de plus faire l'objet d'une glucuroconjugaison. Les métabolites, qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.


* Elimination

Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l'état d'équilibre est d'environ 0,7 litre/heure, et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 heures en l'absence d'inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d'élimination est indépendante de la dose, et elle n'est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre 2 prises est faible (inférieure à 30 %). L'excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 ml/min environ ; 15 à 30 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée).


* Linéarité/non linéarité

L'exposition au zonisamide augmente au cours du temps jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint, en 8 semaines environ. Si l'on compare la même dose, les sujets d'un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l'état d'équilibre mais cet effet est relativement modeste. L'âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n'ont pas d'effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l'administration à l'état d'équilibre. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des antiépileptiques, y compris des inducteurs du CYP3A4.


* Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises par période de 28 jours et la diminution est proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne du médicament.


* Populations particulières

- Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/mn (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Patients présentant une insuffisance hépatique
Il n'existe pas d'études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

- Personnes âgées
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n'a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).

- Population pédiatrique (5-18 ans)
Des données limitées indiquent qu'après l'obtention d'un état d'équilibre suivant l'administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l'enfant et l'adolescent sont comparables à ceux observés chez l'adulte, après ajustement en fonction du poids.

Des modifications hépatiques (hépatomégalie, coloration brun foncé, légère augmentation de volume des hépatocytes avec corps lamellaires concentriques dans le cytoplasme et vacuolisation cytoplasmique), associées à une augmentation du métabolisme, ont été observées chez le chien à des niveaux d'exposition comparables à l'utilisation en clinique, mais non dans les études cliniques.

Aucune génotoxicité ni potentiel cancérogène n'ont été observés avec le zonisamide.

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien et il a été embryolétal chez le singe lorsqu'il a été administré pendant la période d'organogenèse à des posologies et des concentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures aux niveaux thérapeutiques chez l'homme.

Dans une étude de toxicité orale à doses répétées chez le rat juvénile, à des niveaux d'exposition comparables à ceux observés chez les patients pédiatriques recevant la dose maximale recommandée, des diminutions du poids et des modifications des paramètres rénaux histopathologiques et cliniques et des modifications du comportement ont été observées. Les modifications des paramètres rénaux histopathologiques et cliniques ont été considérées comme étant liées à l'inhibition de l'anhydrase carbonique par le zonisamide. Les effets à ce palier de dose ont été réversibles pendant la période de récupération. À une dose plus élevée (exposition systémique représentant 2 à 3 fois l'exposition thérapeutique), les effets histopathologiques rénaux ont été plus sévères et n'ont été que partiellement réversibles. La plupart des effets indésirables constatés chez le rat juvénile ont été comparables à ceux observés dans les études de toxicité à doses répétées du zonisamide chez le rat adulte, mais des gouttelettes hyalines dans les cellules tubulaires du rein et une hyperplasie transitionnelle n'ont été observées que dans l'étude chez le rat juvénile. À cette dose élevée, les rats juvéniles ont présenté une diminution des paramètres de croissance, d'apprentissage et de développement. Ces effets ont été considérés comme étant probablement liés à la diminution du poids corporel et aux effets pharmacologiques excessifs du zonisamide à la dose maximale tolérée.

Chez la rate, une diminution du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation a été observée à des niveaux d'exposition équivalents à la dose thérapeutique maximale chez l'homme ; des cycles oestraux irréguliers et une diminution du nombre de foetus vivants ont été constatés à des niveaux d'exposition trois fois supérieurs.