L'utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisance hépatique n'a pas fait l'objet d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.

Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.

Lorsque le lénalidomide est administré en association avec d'autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament doit être consulté avant l'instauration du traitement.


* Mise en garde relative à la grossesse

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (Cf. rubriques "Grossesse et allaitement" et "Sécurité préclinique"). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l'être humain.

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.


* Critères permettant de définir qu'une femme est dans l'impossibilité de procréer

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge de procréer, sauf si elle présente au moins l'un des critères suivants :
- âge > ou = 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l'aménorrhée faisant suite au traitement d'un cancer ou pendant l'allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)
- ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé
- salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
- génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.


* Information des patients

Chez la femme en âge de procréer, l'utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes
les conditions suivantes soient remplies :
- la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l'enfant à naître en cas d'exposition au cours de la grossesse
- elle comprend la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption, commencée au moins 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et pendant au moins 4 semaines après la fin de celui-ci
- même en cas d'aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre toutes les mesures de contraception efficace
- elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficace
- elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse
- elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif
- elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
- elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l'utilisation du lénalidomide.

Pour les hommes traités par le lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et qu'il était indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). À titre de précaution et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent :
- comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer
- comprendre qu'il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement (même si le patient a subi une vasectomie).
- comprendre qu'en cas de survenue d'une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par ce médicament ou peu après l'arrêt de celui-ci, ils doivent informer immédiatement leur médecin traitant et qu'il est recommandé d'adresser la partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :
- la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque
- la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.


* Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du lénalidomide, même en cas d'interruption du traitement, à moins qu'elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n'utilise aucun moyen de contraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu'une contraception adaptée soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :
- implant contraceptif
- dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel
- acétate de médroxyprogestérone retard
- stérilisation tubaire
- rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs
- pilule progestative inhibant l'ovulation (c'est-à-dire désogestrel)

En raison du risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélome multiple et traités par le lénalidomide en association et, dans une moindre mesure, chez les

patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie, l'utilisation de pilules contraceptives orales combinées n'est pas recommandée (Cf. également rubrique "Interactions"). Si la patiente est sous contraceptif oral combiné, elle devra utiliser une des autres méthodes contraceptives efficaces citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestroprogestatif. L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (Cf. rubrique "Interactions").

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risqueaccru d'infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas de neutropénie associée.

L'utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n'est de manière générale pas recommandée enraison des risques d'infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu'elle peut entraîner,susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.


* Tests de grossesse

Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous la responsabilité d'un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s'applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

- Avant de commencer le traitement
Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n'est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le lénalidomide.

- Suivi et arrêt du traitement
Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines et au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents.


* Précautions supplémentaires

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement pour une élimination en toute sécurité.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation
").


* Guide d'aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance

Afin d'aider les patients à éviter toute exposition foetale au lénalidomide, le titulaire de l'autorisationde mise sur le marché fournira aux professionnels de la santé des documents qui renforcent les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, qui proposent des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et qui fournissent des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer les patients, hommes et femmes, du risque tératogène attendu et des mesures contraceptives strictes à prendre définies dans le programme de prévention de la grossesse et leur remettre la brochure appropriée d'information destinée aux patients, la carte-patient et/ou un document équivalent en fonction du système national de carte-patient utilisé.

Un système national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité compétente nationale. Le système de distribution contrôlée inclut l'utilisation d'une carte-patient et/ou d'un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil de données détaillées relatives à l'indication afin de surveiller étroitement l'utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l'idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription doit être limitée à une durée de traitement de 4 semaines au
maximum conformément aux schémas posologiques dans les indications autorisées (Cf. rubrique "Posologie") chez les femmes en âge de procréer et de 12 semaines au maximum chez tous les autres patients.



* Autres mises en garde spéciales et précautions d'emploi

- Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus et au cours des 12 premiers mois de traitement lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus – y compris un antécédent de thrombose – et des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).

- Événements thrombo-emboliques artériels et veineux
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Le risque de thrombo-embolie veineuse a été observé dans une moindre mesure avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

Chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide en monothérapie est associé à un risque plus faible de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) que chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").

Chez les patients atteints d'un myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) qui a été observé dans une moindre mesure avec le lénalidomide administré en association avec le melphalan et la prednisone. Le risque de thromboembolie artérielle est plus faible chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en monothérapie que chez les patients traités par le lénalidomide en association.

Par conséquent, une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Par conséquent, l'érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la
dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl doit conduire à l'arrêt de l'érythropoïétine.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes de thromboembolie.

Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu'essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.

En cas d'événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en oeuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitementanticoagulant et toute complication éventuelle de l'événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le lénalidomide.

- Hypertension pulmonaire
Des cas d'hypertension pulmonaire, parfois d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide. Les signes et symptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être évalués avant l'instauration du traitement et pendant le traitement par le lénalidomide.

- Neutropénie et thrombopénie
Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont la neutropénie et la thrombopénie. Un hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite, doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l'apparition de cytopénies. Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être réalisés toutes les deux semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle. Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, les contrôles doivent être réalisés une fois par semaine pendant les trois premières semaines du cycle 1 (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2 à 4, puis au début de chaque cycle suivant. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").

En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'induire des saignements (Cf. rubrique "Effets indésirables" : Troubles hémorragiques).

L'administration concomitante de lénalidomide avec d'autres myélosuppresseurs doit être entreprise avec précaution.

- Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d'entretien après une AGCS

Les effets indésirables observés dans l'étude CALGB 100104 incluaient les événements rapportés après un traitement par melphalan à forte dose et une AGCS (MFD/AGCS), ainsi que les événements survenus au cours de la période de traitement d'entretien. Une deuxième analyse a permis d'identifier les événements survenus après le début du traitement d'entretien. Dans l'étude IFM 2005-02, les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.

Globalement, la fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en traitement d'entretien que dans les bras placebo en traitement d'entretien dans les 2 études évaluant le lénalidomide en traitement d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une AGCS (32,1 % versus 26,7 % [16,1 % versus 1,8 % après le début du traitement d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 16,4 % versus 0,7 % dans l'étude IFM 2005-02). Des effets indésirables de type neutropénie apparus sous traitement entraînant l'arrêt du lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients dans l'étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l'étude IFM 2005-02. Dans les deux études, des neutropénies fébriles de grade 4 ont été rapportées avec des fréquences similaires dans les bras lénalidomide en traitement d'entretien et
placebo en traitement d'entretien (0,4 % versus 0,5 % [0,4 % versus 0,5 % après le début du traitement d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 0,3 % versus 0 % dans l'étude IFM 2005-02, respectivement). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile, une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (Cf. rubrique "Posologie").

La fréquence des thrombopénies de grades 3 et 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en traitement d'entretien que dans les bras placebo dans les études évaluant le lénalidomide en traitementd'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu uneAGCS (37,5 % versus 30,3 % [17,9 % versus 4,1 % après le début du traitement d'entretien] dansl'étude CALGB 100104 et 13,0 % versus 2,9 % dans l'étude IFM 2005-02, respectivement). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'unsaignement, y compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitementconcomitant susceptible d'induire des saignements (Cf. rubrique "Effets indésirables", Troubles hémorragiques).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7% versus 5,9 %) de l'étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été comparable dans le bras RVd et dans le bras Rd (0,0 % versus 0,4%). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (Cf. rubrique "Posologie").

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans les bras lénalidomide en association avec la dexaméthasone que dans le bras comparateur (8,5 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd [traitement continu] et Rd18 [traitement pendant 18 cycles de 4 semaines] contre 15 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, Cf. rubrique "Effets indésirables"). La fréquence des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 a été similaire à celle observée dans le bras comparateur (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd et Rd18 contre 0,7 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, Cf. rubrique "Effets indésirables").

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus faible dans les bras Rd et Rd18 que dans le bras comparateur (8,1 % contre 11,1 % respectivement).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, l'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du lénalidomide [MPR+R] et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du placebo [MPR+p] contre 7,8 % dans le bras MPp+p ; Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 0.0 % chez les patients traités par MPp+p ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence accrue de thrombopénies de grade 3 et 4 (40,4 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients traités par MPp+p ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples ayant reçu au moins un traitement antérieur est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique, le traitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie et thrombopénie de grade 3 et 4 par rapport aux patients recevant du placebo (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras contrôle (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Lymphome folliculaire
L'association du lénalidomide et du rituximab chez les patients atteints de lymphome folliculaire est associée à une incidence plus élevée de neutropénies de grade 3 ou 4 par rapport aux patients du bras placebo/rituximab. Des neutropénies fébriles et des thrombopénies de grade 3 ou 4 ont été observées plus fréquemment dans le bras lénalidomide/rituximab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Affections thyroïdiennes
Des cas d'hypothyroïdie et des cas d'hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l'instauration du traitement. Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement ensuite.

- Neuropathie périphérique
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères. Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence des neuropathies périphériques lors de l'administration de lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone, en monothérapie ou lors de l'administration au long cours de lénalidomide dans le traitement du myélome multiple non préalablement traité.

Une fréquence plus élevée de neuropathies périphériques est observée avec l'association de lénalidomide et de bortézomib intraveineux et dexaméthasone chez les patients présentant un myélome multiple. La fréquence était plus faible lorsque le bortézomib était administré par voie sous-cutanée.

Pour des informations supplémentaires, Cf. la rubrique (Cf. rubrique "Effets indésirables"). et le Résumé des Caractéristiques du RCP produit du bortézomib.

- Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale (SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et de réaction de poussée tumorale (RPT), parfois d'issue fatale, ont été rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients présentant des risques de SLT et de RPT sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Le traitement par le lénalidomide doit être instauré avec prudence chez ces patients. Ils doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier pendant le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et les précautions appropriées doivent être prises.

. Lymphome à cellules du manteau
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. Les patients ayant un score MIPI (Mantle Cell International Prognostic Index) élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant > ou = 7 cm dans le plus grand diamètre) avant l'initiation du traitement peuvent présenter un risque de RPT. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie (MP – maladie en progression). Dans les études MCL-002 et MCL-001, les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d'instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

. Lymphome folliculaire
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie. Les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des AINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d'instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter un SLT sont recommandées. Les patients doivent être correctement hydratés et doivent recevoir une prophylaxie du SLT en plus du bilan biochimique hebdomadaire

- Charge tumorale

. Lymphome à cellules du manteau
Le lénalidomide n'est pas recommandé dans le traitement des patients ayant une charge tumorale élevée si d'autres options thérapeutiques sont disponibles.

. Décès prématurés
Dans l'étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l'initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40 %) et 6/28 patients (21 %) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Événements indésirables
Dans l'étude MCL-002, pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue d'événements indésirables était la principale raison d'arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Les patients ayant une charge tumorale élevée doivent donc être surveillés étroitement pour détecter l'apparition d'effets indésirables (Cf. rubrique "Effets indésirables"), y compris des signes de réaction de poussée tumorale (RPT). Se reporter à la rubrique "Posologie" pour les ajustements de la posologie en cas de RPT.

Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d'au moins une lésion mesurant = 5 cm de diamètre ou d'au moins 3 lésions mesurant > ou = 3 cm.

- Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d'angio-oedème et de réaction anaphylactique, et de réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent ces symptômes. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en cas d'angio-oedème, de réaction anaphylactique, d'éruption exfoliatrice ou bulleuse ou en cas de suspicion de SJS, de NET ou desyndrome DRESS et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. En cas d'autres formes de réaction cutanée, une interruption ou l'arrêt du traitement par le lénalidomide en fonction de la sévérité de la réaction doivent être envisagés. Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitement car la possibilité d'une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.

- Intolérance au lactose
Les gélules de ce médicament contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.


* Cancers secondaires au traitement

Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentation de l'incidence de cancers secondaires (CS) a été observée chez les patients sous lénalidomide/dexaméthasone (3,98 pour 100 patients-années) par rapport aux témoins (1,38 pour 100 patients-années). Les CS non invasifs sont essentiellement des épithéliomas basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifs étaient des tumeurs solides.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe, une incidence 4,9 fois plus élevée de CS hématologiques (cas de LAM et SMD) a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (9 cycles) suivi du lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie (1,75 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,36 pour 100 patients-années).

Une incidence 2,12 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone pendant 9 cycles (1,57 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,74 pour 100 patients-années).

Chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou pendant 18 mois, l'incidence de CS hématologiques (0,16 pour 100 patients-années) n'a pas été plus élevé que chez les patients traités par le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (0,79 pour 100 patients-années).

Une incidence 1,3 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou pendant 18 mois (1,58 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour 100 patients-années).

Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l'incidence de CS hématologiques était de 0,00 à 0,16 pour 100 patients-années et celle des tumeurs solides secondaires était de 0,21 à 1,04 pour 100 patients-années.

Le risque accru de cancers secondaires associé au lénalidomide est également observé dans le cas du MMNPT après une greffe de cellules souches. Bien que ce risque ne soit pas encore totalement caractérisé, il doit être pris en compte lorsqu'un traitement par ce médicament est envisagé et utilisé dans ce contexte.

L'incidence des cancers hématologiques, notamment les LAM, les SMD et les hémopathies malignes lymphoïdes B (dont le lymphome de Hodgkin), était de 1,31 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 0,58 pour 100 patients-années pour les bras placebo (1,02 pour 100 patients-années pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après une AGCS). L'incidence des tumeurs solides secondaires était de 1,36 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 1,05 pour 100 patients-années pour les bras placebo (1,26 pour 100 patients-années pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après une AGCS).

Le risque de survenue d'un cancer secondaire hématologique doit être pris en compte avant d'instaurer le traitement par le lénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après le melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches. Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de CS et instaurer un traitement s'il est indiqué.

- Progression en leucémie aiguë myéloblastique dans les SMD à risque faible ou intermédiaire-1

. Caryotype
La présence d'anomalies cytogénétiques complexes au bilan initial est associée à une progression en LAM chez les patients dépendants transfusionnels et porteurs d'une anomalie del 5q. Dans une analyse combinée de deux études cliniques du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1, le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était le plus élevé chez les patients porteurs d'anomalies cytogénétiques complexes (38,6 %). Le taux estimé à 2 ans de progression en LAM chez les patients porteurs d'une anomalie del 5q isolée était de 13,8 % comparé à 17,3 % chez les patients porteurs de la délétion 5q et d'une autre anomalie cytogénétique.

Par conséquent, le rapport bénéfice/risque du lénalidomide lorsque le SMD est associé à la délétion 5q et à des anomalies cytogénétiques complexes est inconnu.

. Statut TP53
Une mutation du gène TP53 est présente chez 20 à 25 % des patients présentant un SMD del 5q à faible risque et elle est associée à un risque plus élevé de progression en leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Dans une analyse post hoc d'une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1 (MDS-004), le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038) (seuil du test de 1 % de forte coloration nucléaire, en utilisant l'analyse immunohistochimique de la protéine p53 comme marqueur de substitution du statut mutationnel de TP53) (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Progression en d'autres cancers dans le lymphome à cellules du manteau

Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les hémopathies malignes lymphoïdes B et les cancers cutanées non mélanocytaires sont des risques identifiés.

- Cancers secondaires au traitement dans le lymphome folliculaire
Dans une étude clinique portant sur les lymphomes non hogkiniens indolents (LNHi) en rechute ou réfractaire dans laquelle des patients atteints d'un lymphome folliculaire ont été inclus, aucun risque accru de CS n'a été observé dans le bras lénalidomide/rituximab par rapport au bras placebo/rituximab. Les taux de CS hématologiques de type LAM étaient de 0,29 pour 100 patients-années versus 0,29 pour 100 patients-années chez les patients recevant le placebo/rituximab. L'incidence des tumeurs solides secondaires (à l'exclusion des cancers cutanés non mélanomateux) et des CS hématologiques était de 0,87 pour 100 patients-années dans le bras lénalidomide/rituximab versus 1,17 pour 100 patients-années chez les patients recevant le placebo/rituximab, avec un suivi médian de 30,59 mois (de 0,6 à 50,9 mois). Il existe un risque identifié de cancer cutané non mélanomateux, notamment de type épithélioma spinocellulaire ou basocellulaire.

Les médecins doivent surveiller la survenue de CS chez les patients. Il convient de prendre en considération à la fois le bénéfice potentiel du lénalidomide et le risque de CS lorsqu'un traitement par le lénalidomide est envisagé.

- Affections hépatiques
Une insuffisance hépatique, parfois d'issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par le lénalidomide en association : des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite toxique, d'hépatite cytolytique, d'hépatite cholestatique et d'hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été rapportés. Les mécanismes de cette hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse restent inconnus, même si, dans certains cas, une hépatopathie virale préexistante, des enzymes hépatiques élevées préalablement à la mise en oeuvre du traitement et peut-être un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.

Des anomalies des paramètres hépatiques ont fréquemment été rapportées. Ces anomalies étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'interruption du traitement. Une fois les paramètres revenus aux valeurs initiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut être envisagée.

Le lénalidomide est éliminé par voie rénale. Il est important d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale afin de rester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorer l'hématotoxicité ou l'hépatotoxicité. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d'antécédents ou de présence d'une infection hépatique d'origine virale ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.

- Infection avec ou sans neutropénie
Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone qu'avec le MPT chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe, de même qu'avec un traitement d'entretien par lénalidomide par rapport au placebo chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité qui ont reçu une AGCS. Des infections de grade > ou = 3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque d'infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un
médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité

. Réactivation virale
Des cas de réactivation virale ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide, dont des cas graves de réactivation du virus de la varicelle et du zona ou du virus de l'hépatite B (VHB).

Certains cas de réactivation virale ont eu une issue fatale.

Dans certains des cas, la réactivation du virus de la varicelle et du zona a entraîné un zona disséminé, une méningite zostérienne ou un zona ophtalmique nécessitant l'interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par le lénalidomide et l'instauration d'un traitement antiviral adéquat.

De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients recevant le lénalidomide qui avaient des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et conduit à l'arrêt du traitement par le lénalidomide et à l'instauration d'un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'instauration du traitement par le lénalidomide. Chez les patients présentant un résultat positif au test de dépistage de l'infection par le VHB, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration du lénalidomide chez des patients ayant des antécédents d'infection par le VHB, y compris les patients positifs pour les anticorps anti-Hbc mais négatifs pour l'AgHbs. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement afin de détecter des signes et symptômes d'infection active par le VHB.

- Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec le lénalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années après avoir commencé un traitement par le lénalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chez les patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitement antérieur avec d'autres chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

Le diagnostic d'une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l'ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d'un test de dépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d'écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi. Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue. Si la LEMP est confirmée, le lénalidomide doit être arrêté définitivement.

- Patients atteints de myélome multiple non préalablement traité
La proportion d'événements indésirables (de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stadeISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG > ou = 2 ou une ClCr < 60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge, le stade ISS III, l'indice de performance ECOG > ou = 2 ou la ClCr < 60 ml/min (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

- Cataracte
Des cas de cataracte ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier en cas de traitement au long cours.

Des contrôles de l'acuité visuelle à intervalles réguliers sont recommandés. (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").