Classe pharmacothérapeutique : Agent immunomodulateur. Code ATC : L04AX04.


* Mécanisme d'action

Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). Dans les cellules hématopïétiques, la liaison du lénalidomide au céréblon entraîne le recrutement des protéines substrats Aiolos et Ikaros, des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs directs.

En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorise l'apoptose de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM, les cellules malignes du lymphome folliculaire et les cellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NK, T et NKT. Dans les SMD del 5q, le lénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal en augmentant l'apoptose des cellules présentant la délétion 5q.

L'association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et favorise l'apoptose directe des cellules malignes du lymphome folliculaire. Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie également sur des propriétés anti-angiogènes et pro-érythropoïétiques. Le lénalidomide inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d'hémoglobine foetale par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha et IL-6, par exemple) par les monocytes.


* Efficacité clinique et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées dans six études de phase 3 menées dans le myélome multiple non préalablement traité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire, une étude de phase 3 et une étude de phase 2 menées dans les syndromes myélodysplasiques et une étude de phase 2 menée dans le lymphome à cellules du manteau, une étude de phase 3 et une étude de phase 3b menées dans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont décrites ci-dessous.

-> Myélome multiple non préalablement traité

- Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une AGCS

L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d'entretien ont été évaluées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles : CALGB 100104 et IFM 2005-02.

. CALGB 100104
Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple symptomatique nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial étaient éligibles.

Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien. La dose d'entretien était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude était la survie sans progression (SSP) (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 460 patients ont été randomisés : 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.

L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.

Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre 2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une réduction de 62 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,38 ; IC à 95 % 0,27, 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 33,9 mois (IC à 95 % NE, NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois (IC à 95 % 16,2, 25,6) dans le bras placebo. Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.

Les résultats de l'étude, selon une analyse actualisée au 1er février 2016 sont présentés ci-dessous.

Synthèse des données d'efficacité globales

SSP évaluée par les investigateurs

. SSP (a) médiane, mois (IC à 95 %) (b)
.. Lénalidomide (N = 231) : 56,9 (41,9 ; 71,7)
.. Placebo (N = 229) : 29,4 (20,7 ; 35,5)
. RR [IC à 95 %] (c) ; valeur p (d)
.. Lénalidomide (N = 231) : 0,61 (0,48 ; 0,76) ; < 0,001
.. Placebo (N = 229) : 0,61 (0,48 ; 0,76) ; < 0,001

SSP2 (e)

. SSP2 (a) médiane, mois (IC à 95 %) (b)
.. Lénalidomide (N = 231) : 80,2 (63,3 ; 101,8)
.. Placebo (N = 229) : 52,8 (41,3 ; 64,0)
. RR [IC à 95 %] (c) ; valeur p(d)
.. Lénalidomide (N = 231) : 0,61 (0,48 ; 0,78) ; < 0,001
.. Placebo (N = 229) : 0,61 (0,48 ; 0,78) ; < 0,001

Survie globale

. SG (a) médiane, mois (IC à 95 %) (b)
.. Lénalidomide (N = 231) : 111,0 (101,8 ; NE)
.. Placebo (N = 229) : 84,2 (71,0 ; 102,7)
. Taux de survie à 8 ans, % (ET)
.. Lénalidomide (N = 231) : 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
.. Placebo (N = 229) : 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
. RR [IC à 95 %] (c) ; valeur p (d)
.. Lénalidomide (N = 231) : 0,61 (0,46 ; 0,81) ; < 0,001
.. Placebo (N = 229) : 0,61 (0,46 ; 0,81) ; < 0,001

Suivi

. Médian (f) (min., max.), mois : tous les patients survivants
.. Lénalidomide (N = 231) : 81,9 (0,0 ; 119,8)
.. Placebo (N = 229) : 81,0 (4,1 ; 119,5)

IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ;
SSP = survie sans progression ;
(a) La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(b) IC à 95 % de la médiane.
(c) Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
(d) Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
(e) Critère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du bras placebo qui ont changé de traitement avant la PM au moment de la levée de l'aveugle n'a pas été considéré comme un traitement de seconde intention.
(f) Suivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.

Date de gel des données : 17 déc. 2009 et 1er fév. 2016

. IFM 2005-02
Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçu une AGCS et présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique étaient éligibles. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien (10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère principal d'évaluation était la SSP (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont été randomisés : 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.

L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients recevant le placebo ne sont pas passés adans le bras detraitement par lénalidomide avant la progression de leur maladie. Le bras lénalidomide a été interrompu par mesure de sécurité proactive, après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010 (suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction de 48 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ; IC à 95 % 0,41, 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 40,1 mois (IC à 95 % 35,7, 42,4) dans le bras lénalidomide contre 22,8 mois (IC à 95 % 20,7, 27,4) dans le bras placebo.

Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.

La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de 96,7 mois) continue à montrer un avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47, 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 44,4 mois (IC à 95 % 39,6, 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 % 21,2, 27,3) dans le bras placebo. Pour la SSP2, le RR observé était de 0,80 (IC à 95 % 0,66, 0,98 ; p = 0,026) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La SSP2 médiane globale était de 69,9 mois (IC à 95 % 58,1, 80,0) dans le bras lénalidomide contre 58,4 mois (IC à 95 % 51,1, 65,0) dans le bras placebo. Pour la SG, le RR observé était de 0,90 : (IC à 95 % 0,72, 1,13 ; p = 0,355) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La survie médiane globale était de 105,9 mois (IC à 95 % 88,8, NE) dans le bras lénalidomide contre 88,1 mois (IC à 95 % 80,7, 108,4) dans le bras placebo.

- Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients non inéligibles à une greffe de cellules souches

L'étude SWOG S0777 visait à évaluer l'ajout du bortézomib à l'association de base de lénalidomide et dexaméthasone en traitement initial, suivi du traitement par l'association Rd poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui étaient inéligibles à une greffe ou qui étaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une greffe n'était pas prévue immédiatement.

Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, le bortézomib 1,3 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 et la dexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de 21 jours répétés pour atteindre un total allant jusqu'à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours répétés pour un total allant jusqu'à 6 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients des deux bras continuaient à recevoir l'association Rd : le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP . Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients randomisés dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les bras.

Les résultats de SSP, selon l'évaluation de l'IRAC, au moment de l'analyse principale avec gel des données au 5 novembre 2015 (50,6 mois de suivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de l'association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 % 0,61 ; 0,94 ; p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à 95 % 34,0, 54,8) dans le bras RVd contre 29,9 mois (IC à 95 % 25,6, 38,2) dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.

Les résultats de l'étude, avec gel des données le 1er décembre 2016, dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients en vie était de 69,0 mois, sont présentés ci-dessous. Le bénéfice en faveur de l'association RVd a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.

Synthèse des données d'efficacité globales

SSP évaluée par l'IRAC (mois)

- SSP médiane (a), mois (IC à 95 %) (b)
. Traitement initial - RVd (8 cycles de 3 semaines) - (N = 263) : 41,7 (33,1 ; 51,5)
. Traitement initial - Rd (6 cycles de 4 semaines) - (N = 260) : 29,7 (24,2 ; 37,8)
- RR [IC à 95 %] (c) ; valeur p (d) : 0,76 (0,62 ; 0,94); 0,010

Survie globale (mois)

- SG médianea, mois (IC à 95 %) (b)
. Traitement initial - RVd (8 cycles de 3 semaines) - (N = 263) : 89,1 (76,1 ; NE)
. Traitement initial - Rd (6 cycles de 4 semaines) - (N = 260) : 67,2 (58,4 ; 90,8)
- RR [IC à 95 %]c ; valeur p (c) : 0,72 (0,56 ; 0,94) ; 0,013

Réponse (f) – n (%)

- Réponse globale : RC, TBRP ou RP
. Traitement initial - RVd (8 cycles de 3 semaines) - (N = 263) : 199 (75,7)
. Traitement initial - Rd (6 cycles de 4 semaines) - (N = 260) : 170 (65,4)

- > ou = TBRP
. Traitement initial - RVd (8 cycles de 3 semaines) - (N = 263) : 153 (58,2)
. Traitement initial - Rd (6 cycles de 4 semaines) - (N = 260) : 83 (31,9)

Suivi (mois)

- Médianef (min, max) : tous patients
. Traitement initial - RVd (8 cycles de 3 semaines) - (N = 263) : 61,6 (0,2 ; 99,4)
. Traitement initial - Rd (6 cycles de 4 semaines) - (N = 260) : 59,4 (0,4 ; 99,1)

(a) IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression. Durée médiane de suivi calculée à partir de la date de randomisation.
(b) La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(c) IC à 95 % bilatéral de la médiane.
(d) Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement (RVd:Rd).
(e) Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.

Date de gel des données : 1er décembre 2016.

Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1er mai 2018 (durée médiane de suivi de 84,2 mois pour les patients survivants), continuent à montrer un avantage de SG en faveur de l'association RVd : RR = 0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vie après 7 ans étaient de 54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans le bras Rd.

- Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches

La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs. L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie -bras Rd- ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours -72 semaines, bras Rd18- à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (< ou = 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade III) et du pays.

Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours conformément au bras de l'étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 1 623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l'étude, 41 % présentaient une maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 mL/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.

Les résultats de l'étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 45,5 mois sont présentés ci-dessous

Synthèse des données d'efficacité globales

- Survie sans progression évaluée par les investigateurs – (mois)
. SSP médiane (a), mois (IC à 95 %) (b)
.. Rd (N = 535) : 26,0 (20,7 ; 29,7)
.. Rd18 (N = 541) : 21,0 (19,7 ; 22,4)
.. MPT (N = 547) : 21,9 (19,8 ; 23,9)

RR - IC à 95 %- (c) ; valeur p (d)

. Rd vs MPT
.. Rd (N = 535) : 0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
.. Rd18 (N = 541) : 0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
.. MPT (N = 547) : 0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001

. Rd vs Rd18
.. Rd (N = 535) : 0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
.. Rd18 (N = 541) : 0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
.. MPT (N = 547) : 0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001

. Rd18 vs MPT
.. Rd (N = 535) : 0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
.. Rd18 (N = 541) : 0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
.. MPT (N = 547) : 0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866

SSP 2 (e) - (mois)

SSP 2 médiane (a), mois (IC à 95 %)(b)
.. Rd (N = 535) : 42,9 (38,1 ; 47,4)
.. Rd18 (N = 541) : 40,0 (36,2 ; 44,2)
.. MPT (N = 547) : 35,0 (30,4 ; 37.8)

RR -IC à 95 %- (c) ; valeur p (d)

. Rd vs MPT
.. Rd (N = 535) : 0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
.. Rd18 (N = 541) : 0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
.. MPT (N = 547) : 0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001

. Rd vs Rd18
.. Rd (N = 535) : 0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
.. Rd18 (N = 541) : 0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
.. MPT (N = 547) : 0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316

. Rd18 vs MPT
.. Rd (N = 535) : 0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
.. Rd18 (N = 541) : 0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
.. MPT (N = 547) : 0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004

Survie globale (mois)

. SG médiane (a), mois (IC à 95 %) (b)
.. Rd (N = 535) : 58,9 (56,0 ; NE)
.. Rd18 (N = 541) : 56,7 (50,1 ; NE)
.. MPT (N = 547) : 48,5 (44,2 ; 52,0)

RR [IC à 95 %] (c) ; valeur p (d)

. Rd vs MPT
.. Rd (N = 535) : 0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
.. Rd18 (N = 541) : 0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
.. MPT (N = 547) : 0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002

. Rd vs Rd18
.. Rd (N = 535) : 0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
.. Rd18 (N = 541) : 0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
.. MPT (N = 547) : 0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305

. Rd18 vs MPT
.. Rd (N = 535) : 0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
.. Rd18 (N = 541) : 0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
.. MPT (N = 547) : 0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034

Suivi (mois)

. Médiane (f) (min, max) : tous patients
.. Rd (N = 535) : 40,8 (0,0 ; 65,9)
.. Rd18 (N = 541) : 40,1 (0,4 ; 65,7)
.. MPT (N = 547) : 38,7 (0,0 ; 64,2)

Taux de réponse globale (g), n (%)

. RC
.. Rd (N = 535) : 81 (15,1)
.. Rd18 (N = 541) : 77 (14,2)
.. MPT (N = 547) : 51 (9,3)

. TBRP
.. Rd (N = 535) : 152 (28,4)
.. Rd18 (N = 541) : 154 (28,5)
.. MPT (N = 547) : 103 (18,8)

. RP
.. Rd (N = 535) : 169 (31,6)
.. Rd18 (N = 541) : 166 (30,7)
.. MPT (N = 547) : 187 (34,2)

. Réponse globale : RC, TBRP ou RP
.. Rd (N = 535) : 402 (75,1)
.. Rd18 (N = 541) : 397 (73,4)
.. MPT (N = 547) : 341 (62,3)

Durée de la réponse – (mois) (h)

. Médiane (a) (IC à 95 %) (b)
.. Rd (N = 535) : 35,0 (27,9 ; 43,4)
.. Rd18 (N = 541) : 22,1 (20,3 ; 24,0)
.. MPT (N = 547) : 22,3 (20,2 ; 24,9)

TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de risque ; IMWG = International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response Adjudication Committee (comité indépendant d'évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; P = prednisone ; SSP =survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu'à la documentation de la progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant > ou = 18 cycles ; ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse partielle ; vs = versus.

(a) La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(b) IC à 95 % de la médiane.
(c) Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
(d) Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
(e) Critère exploratoire (SSP2).
(f) La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.
(g) Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la phase de traitement de l'étude (pour les définitions de chaque catégorie de réponse, Date de gel des données : 24 mai 2013).
(h) Date de gel des données : 24 mai 2013.

- Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'un traitement d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe

La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dL. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrées pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (< ou = 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II versus
stade III).

Cette étude visait à évaluer l'utilisation de l'association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) en traitement d'induction pendant 9 cycles au maximum. Les patients qui avaient terminé les 9 cycles ou qui ne pouvaient pas les terminer en raison d'une toxicité ont poursuivi par un traitement d'entretien : lénalidomide 10 mg par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 459 patients ont été inclus dans l'étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R, 153 patients dans le bras MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la créatinine < 60 mL/min. L'âge médian était de 71 ans dans les bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le bras MPp+p.

Les résultats de l'étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en avril 2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 62,4 mois sont présentés ci-dessous.

Synthèse des données d'efficacité globales

Survie sans progression évaluée par les investigateurs – (mois)

. SSP médiane (a), mois (IC à 95 %)
.. MPR+R (N = 152) : 27,4 (21,3 ; 35,0)
.. MPR+p (N = 153) : 14,3 (13,2 ; 15,7)
.. MPp +p (N = 154) : 13,1 (12,0 ; 14,8)

RR -IC à 95 %-, valeur p

. MPR+R vs MPp+p
.. MPR+R (N = 152) : 0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
.. MPR+p (N = 153) : 0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
.. MPp +p (N = 154) : 0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001

. MPR+R vs MPR+p
.. MPR+R (N = 152) : 0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
.. MPR+p (N = 153) : 0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
.. MPp +p (N = 154) : 0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001

. MPR+p vs MPp +p
.. MPR+R (N = 152) : 0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
.. MPR+p (N = 153) : 0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
.. MPp +p (N = 154) : 0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059

SSP2 (mois)

. SSP2 médiane (a), mois (IC à 95 %)
.. MPR+R (N = 152) : 39,7 (29,2 ; 48,4)
.. MPR+p (N = 153) : 27,8 (23,1 ; 33,1)
.. MPp +p (N = 154) : 28,8 (24,3 ; 33,8)

RR -IC à 95 %] ; valeur p

. MPR+R vs MPp+p
.. MPR+R (N = 152) : 0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
.. MPR+p (N = 153) : 0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
.. MPp +p (N = 154) : 0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009

. MPR+R vs MPR+p
.. MPR+R (N = 152) : 0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
.. MPR+p (N = 153) : 0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
.. MPp +p (N = 154) : 0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065

. MPR+p vs MPp +p
.. MPR+R (N = 152) : 0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
.. MPR+p (N = 153) : 0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
.. MPp +p (N = 154) : 0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051

Survie globale (mois)

. SG médiane (a), mois (IC à 95 %)
.. MPR+R (N = 152) : 55,9 (49,1 ; 67,5)
.. MPR+p (N = 153) : 51,9 (43,1 ; 60,6)
.. MPp +p (N = 154) : 53,9 (47,3 ; 64,2)

RR - IC à 95 %] ; valeur p

. MPR+R vs MPp+p
.. MPR+R (N = 152) : 0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
.. MPR+p (N = 153) : 0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
.. MPp +p (N = 154) : 0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736

. MPR+R vs MPR+p
.. MPR+R (N = 152) : 0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
.. MPR+p (N = 153) : 0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
.. MPp +p (N = 154) : 0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43

. MPR+p vs MPp +p
.. MPR+R (N = 152) : 1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
.. MPR+p (N = 153) : 1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
.. MPp +p (N = 154) : 1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67

Suivi (mois)

. Médiane (min, max) : tous patients
.. MPR+R (N = 152) : 48,4 (0,8 ; 73,8)
.. MPR+p (N = 153) : 46,3 (0,5 ; 71,9)
.. MPp +p (N = 154) : 50,4 (0,5 ; 73,3)

Taux de réponse globale évaluée par les investigateurs, n (%)

. RC
.. MPR+R (N = 152) : 30 (19,7)
.. MPR+p (N = 153) : 17 (11,1)
.. MPp +p (N = 154) : 9 (5,8)

. RP
.. MPR+R (N = 152) : 90 (59,2)
.. MPR+p (N = 153) : 99 (64,7)
.. MPp +p (N = 154) : 75 (48,7)

. Maladie stable (MS)
.. MPR+R (N = 152) : 24 (15,8)
.. MPR+p (N = 153) : 31 (20,3)
.. MPp +p (N = 154) : 63 (40,9)

. Réponse non évaluable (NE)
.. MPR+R (N = 152) : 8 (5,3)
.. MPR+p (N = 153) : 4 (2,6)
.. MPp +p (N = 154) : 7 (4,5)

Durée de la réponse évaluée par les investigateurs (RC + RP) (mois)

. Médiane (a) (IC à 95 %)
.. MPR+R (N = 152) : 26,5 (19,4 ; 35,8)
.. MPR+p (N = 153) : 12,4 (11,2 ; 13,9)
.. MPp +p (N = 154) : 12,0 (9,4 ; 14,5)

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p = placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne réponse partielle.
(a) La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
- La SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patients randomisés (population ITT) comme le délai entre la randomisation et le début d'un traitement antimyélome (TAM) de 3e ligne ou le décès.

- Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité
Une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez 445 patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les quatre premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible de dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone à dose standard.

Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %, 43/223) dans la population de patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, avec un suivi médian de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l'association lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.

-> Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009 et MM-010), ayant comparé l'association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l'ensemble des 704 patients évalués lors des études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ou plus.

Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4 uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lors des deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.

Le critère d'évaluation principal d'efficacité des deux études était le temps sans progression (time to progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-009, 177 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 176 dans le groupe placebo/dexaméthasone et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-010, 176 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 175 dans le groupe placebo/dexaméthasone.

Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables dans les deux groupes (lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone). Les populations étudiées présentaient dans les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de performance tels que définis par l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient comparables dans les deux groupes, comme l'étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.

Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l'association lénalidomide/dexaméthasone donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d'évaluation de l'efficacité, le TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lénalidomide/dexaméthasone ont également été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dexaméthasone dans les deux études. Les résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée de l'aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les patients du groupe placebo/dexaméthasone puissent bénéficier du traitement par l'association lénalidomide/dexaméthasone.

Une analyse de l'efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de 130,7 semaines. Les données 1 récapitulent les résultats d'efficacité issus des analyses de suivi des études MM-009 et MM-010 groupées.

Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3-73,1) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7-20,3) chez les patients traités par placebo/dexaméthasone (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie a été de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4-62,1) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 20,0 semaines (IC à 95 % : 16,1-20,1) chez les patients traités par placebo/dexaméthasone. La durée médiane de traitement a été de 44,0 semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lénalidomide/dexaméthasone, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans le bras placebo/dexaméthasone. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), de réponses partielles (RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restés significativement plus élevés dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone que dans le groupe placebo/dexaméthasone. Le taux médian de survie globale dans l'analyse du suivi prolongé des études groupées est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1-192,6) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 136,4 semaines (IC à 95 % : 113,1-161,7) chez les patients ayant reçu l'association placebo/dexaméthasone. Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo/dexaméthasone aient finalement reçu le traitement par lénalidomide après progression de la maladie ou une fois l'insu levé, l'analyse groupée de la survie globale a permis de montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de l'association lénalidomide/dexaméthasone par rapport à l'association placebo/dexaméthasone (hazard ratio = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687-1,009 ; p = 0,045).


* Donnés 1 : Résumé des résultats des analyses de l'efficacité à la date de fin de collecte des données après suivi prolongé - études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des données respectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)

-> Délai avant évènement

- Temps sans progression médian [IC à 95 %], semaines
. lén/dex (N = 353) : 60,1 [44,3-73,1]
. placebo/dex (N = 351) : 20,1 [17,7-20,1]
. Hazard ratio [IC à 95 %] : 0,350 [0,287-0,426] ; p < 0,001 (a)

- Survie sans progression médiane [IC à 95 %], semaines
. lén/dex (N = 353) : 48,1 [36,4-62,1]
. placebo/dex (N = 351) : 20,0 [16,1-20,1]
. Hazard ratio [IC à 95 %] : 0,393 [0,326-0,473] ; p < 0,001 (a)

- Survie globale médiane [IC à 95 %], semaines
. lén/dex (N = 353) : 164,3 [145,1-192,6]
. placebo/dex (N = 351) : 136,4 [113,1-161,7]
. Hazard ratio [IC à 95 %] : 0,833 [0,687-1,009] ; p = 0,045 (a)

- Taux de survie globale à 1 an
. lén/dex (N = 353) : 82%
. placebo/dex (N = 351) : 75%

-> Taux de réponse

- Réponses globales [n, %]
. lén/dex (N = 353) : 212 (60,1)
. placebo/dex (N = 351) : 75 (21,4)
. Odds ratio [IC à 95 %] : 5,53 [3,97-7,71] ; p < 0,001 (b)

- Réponses complètes [n, %]
. lén/dex (N = 353) : 58 (16,4)
. placebo/dex (N = 351) : 11 (3,1)
. Odds ratio [IC à 95 %] : 6,08 [3,13-11,80] ; p < 0,001 (b)

a : Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.
b : Test bilatéral du Chi2 corrigé en fonction de la continuité.


* Syndromes myélodysplasiques

L'efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées dans deux études principales menées chez des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, placebo contrôle, de trois bras, évaluant deux doses orales de lénalidomide (10 mg et 5 mg) versus placebo (MDS-004) et une étude de phase II multicentrique du traitement en ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).

Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention-de-traiter des études MDS-003 et MDS-004 ; les résultats dans la sous-population de patients porteurs de l'anomalie del 5q isolée sont également présentés séparément (Cf. rubrique "Indications" pour l'indication autorisée).

Dans l'étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon un rapport égal, pour recevoir le lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg ou le placebo : le critère principal d'efficacité consistait en une comparaison des taux de réponse d'indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide 10 mg et 5 mg par rapport au bras placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et extension en ouvert allant jusqu'à 156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez lez patients qui ne présentaient pas au moins une réponse érythroïde mineure après 16 semaines. Les patients présentant une réponse érythroïde au moins mineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la rechute, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçu initialement le placebo ou le lénalidomide 5 mg et qui n'avaient pas obtenu une réponse érythroïde au moins mineure après 16 semaines de traitement pouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le traitement par le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).

Dans l'étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu le lénalidomide à la dose de 10 mg, l'analyse du critère principal consistait à évaluer l'efficacité du traitement par le lénalidomide sur l'amélioration hématopoïétique chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1.

Synthèse des résultats d'efficacité - Etudes MDS-004 (phase en double aveugle) et MDS-003, population en intention-de-traiter

Critère d'évaluation

MDS-004 (N = 205)
- Indépendance transfusionnelle (> ou = 182 jours) (#)
. 10 mg (t) (N = 69) : 38 (55,1 %)
. 5 mg (tt) (N = 69) : 24 (34,8 %)
. Placebo (*) (N = 67) : 4 (6,0 %)
- Indépendance transfusionnelle (> ou = 56 jours) (#)
. 10 mg (t) (N = 69) : 42 (60,9 %)
. 5 mg (tt) (N = 69) : 33 (47,8 %)
. Placebo (*) (N = 67) : 5 (7,5 %)
- Délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle (semaines)
. 10 mg (t) (N = 69) : 4,6
. 5 mg (tt) (N = 69) : 4,1
. Placebo (*) (N = 67) : 0,3
- Durée médiane d'indépendance transfusionnelle (semaines)
. 10 mg (t) (N = 69) : NR(o)
. 5 mg (tt) (N = 69) : NR
. Placebo (*) (N = 67) : NR
- Augmentation médiane de l'Hb, g/dl
. 10 mg (t) (N = 69) : 6,4
. 5 mg (tt) (N = 69) : 5,3
. Placebo (*) (N = 67) : 2,6

MDS-003 (N = 148)
- Indépendance transfusionnelle (> ou = 182 jours) (#)
. 10 mg (N = 148) : 86 (58,1 %)
- Indépendance transfusionnelle (> ou = 56 jours) (#)
. 10 mg (N = 148) : 97 (65,5 %)
- Délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle (semaines)
. 10 mg (N = 148) : 4,1
- Durée médiane d'indépendance transfusionnelle (semaines)
. 10 mg (N = 148) : 114,4
- Augmentation médiane de l'Hb, g/dl
. 10 mg (N = 148) : 5,6

(t) Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cycles de 28 jours
(tt)Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours de cycles de 28 jours
(*) La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en double aveugle après 16 semaines en raison d'un manque d'efficacité avant d'entrer dans la phase en ouvert
(#) Associée à une augmentation de l'Hb > ou = 1g/dl
(o) Non atteinte (la médiane n'a pas été atteinte)

Dans l'étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique ayant atteint le critère principal d'indépendance transfusionnelle (> 182 jours) a été significativement plus élevé avec le lénalidomide 10 mg qu'avec le placebo (55,1 % versus 6,0 %). Chez les 47 patients porteurs d'une anomalie cytogénétique del 5q isolée et traités par le lénalidomide 10 mg, 27 patients (57,4 %) ont obtenu l'indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges.

Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,6 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle n'a été atteinte dans aucun bras de traitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patients traités par le lénalidomide. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dl dans le bras 10 mg.

Les autres critères d'évaluation de l'étude étaient la réponse cytogénétique (dans le bras 10 mg, des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 % des patients), l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) et la progression en leucémie aiguë myéloblastique. Les résultats en termes de réponse cytogénétique et de qualité de vie ont concordé avec les résultats du critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomide par rapport au placebo.

Dans l'étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patients atteints de syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg a atteint l'indépendance transfusionnelle (> 182 jours). Le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dl. Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez 40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.
Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %) et MDS-004 (52,7 %) avaient reçu antérieurement des agents stimulant l'érythropoïèse.


* Lymphome à cellules du manteau

L'efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau dans une étude de phase II multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une monothérapie choisie par l'investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).

Des patients âgés d'au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l'investigateur était sélectionné avant la randomisation et consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.

Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers
jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité
inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient recevoir une dose initiale plus faible
de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.

Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport hommes/femmes était
comparable. L'indice de performance ECOG était comparable dans les deux groupes, ainsi que le nombre de
traitements antérieurs.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude MCL-002 était la survie sans progression (SSP).

Les résultats d'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité d'évaluation
indépendant (IRC) et sont présentés ci-dessous.

Synthèse des résultats d'efficacité – étude MCL-002, population en intention de traiter

- Bras lénalidomide (N = 170)

. SSP
.. SSP, médiane (a) [IC à 95 %] (b) (semaines) : 37,6 [24,0 ; 52,6]
.. RR séquentiel [IC à 95 %] (c) : 0,61 [0,44 ; 0,84]
.. Test du log-rank séquentiel, valeur p (e) : 0,004
. Réponse (a), n (%)
.. Réponse complète (RC) : 8 (4,7)
.. Réponse partielle (RP) : 60 (35,3)
.. Maladie stable (MS) (b) : 50 (29,4)
.. Maladie en progression (MP) : 34 (20,0)
.. Non évaluée/Données manquantes :18 (10,6)
.. TRG (RC, RCnc, RP), n (%) [IC à 95 %] (c) : 68 (40,0) [32,58 ; 47,78]
.. Valeur p (e) : < 0,001
.. Taux de RC (RC, RCnc), n (%) [IC à 95 %] (c) : 8 (4,7) [2,05 ; 9,06]
.. Valeur p (e) : 0,043
.. Durée de la réponse, médiane (a) [IC à 95 %] (semaines) : 69,6 [41,1 ; 86,7]
. Survie globale
.. RR [IC à 95 %] (c) : 0,89 [0,62 ; 1,28]
.. Valeur p, test du log-rank : 0,520

- Bras contrôle (N = 84)

. SSP
.. SSP, médiane (a) [IC à 95 %] (b) (semaines) : 22,7 [15,9 ; 30,1]
.. RR séquentiel [IC à 95 %] (c) : 0,61 [0,44 ; 0,84]
.. Test du log-rank séquentiel, valeur p (e) : 0,004
. Réponse (a), n (%)
.. Réponse complète (RC) : 0 (0,0)
.. Réponse partielle (RP) : 9 (10,7)
.. Maladie stable (MS) (b) : 44 (52,4)
.. Maladie en progression (MP) : 26 (31,0)
.. Non évaluée/Données manquantes : 5 (6,0)
.. TRG (RC, RCnc, RP), n (%) [IC à 95 %] (c) : 9 (10,7) (d) [5,02 ; 19,37]
.. Valeur p (e) : < 0,001
.. Taux de RC (RC, RCnc), n (%) [IC à 95 %] (c) : 0 (0,0) [95,70; 100,00]
.. Valeur p (e) : 0,043
.. Durée de la réponse, médiane (a) [IC à 95 %] (semaines) : 45,1 [36,3; 80,9]
. Survie globale
.. RR [IC à 95 %] (c) : 0,89 [0,62 ; 1,28]
.. Valeur p, test du log-rank : 0,520

IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse
complète non confirmée ; CSI = Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de
risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index ; S/O = sans objet ;
TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse
partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.
(a) La médiane était basée sur l'estimation de KM.
(b) L'intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.
(c) La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.
(d) Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et > ou = 3 ans), le délai entre le dernier traitement systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et > ou = 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors de l'inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).
(e) Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d'un test du log-rank en utilisant le test du log-rank non stratifié pour l'augmentation de la taille de l'effectif et le test du log-rank non stratifié de l'analyse
principale. Les pondérations sont basées sur les événements observés au moment de la troisième réunion du CSI
et sur la différence entre les événements attendus et observés au moment de l'analyse principale. Le RR
séquentiel associé et l'IC à 95 % correspondant sont présentés.

Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par rapport au bras contrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Lymphome folliculaire

- AUGMENT - CC-5013-NHL-007
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec le rituximab versus rituximab plus placebo ont été évaluées chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire, y compris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LF de grade 1, 2 ou 3a confirmé histologiquement (CD20+ par cytométrie en flux ou histochimie) tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie.

Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables entre les deux groupes de traitement.

L'objectif principal de l'étude était de comparer l'efficacité du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo chez des patients atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a ou de LZM en rechute ou réfractaire. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP, évaluée par un comité d'évaluation indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission de positrons (TEP).

Les objectifs secondaires de l'étude étaient de comparer la tolérance du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo. Les autres objectifs secondaires étaient de comparer l'efficacité du rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l'aide des autres critères d'efficacité suivants : taux de réponse globale (RG), taux de RC et durée de la réponse (DR) selon les critères IWG 2007 sans TEP ainsi que la SG.

Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LF ou de LZM ont montré qu'après un suivi médian de 28,3 mois, l'étude avait atteint son critère principal de SSP avec un rapport de risque (RR) (intervalle de confiance [IC]) à 95 % de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p < 0,0001. Les résultats d'efficacité dans la population de patients atteints d'un lymphome folliculaire sont présentés ci-dessous.

Synthèse des résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire - Étude CC-5013-NHL-007

Survie sans progression (SSP) (données censurées selon les règles de l'EMA)

- SSP médiane (a), mois (IC à 95 %)
. LF (N = 295) - Lénalidomide + rituximab (N = 147) : 39,4 (25,1 ; NE)
. LF (N = 295) - Placebo + rituximab (N = 148) : 13,8 (11,2 ; 16,0)

- RR (IC à 95 %) : 0,40 (0,29 ; 0,55) (b)
- Valeur p : < 0,0001 (c)

- Réponse objective (d) (RC + RP), n (%) (IRC-IWG 2007) IC à 95 % (f)
. LF (N = 295) - Lénalidomide + rituximab (N = 147) : 118 (80,3) (72,9 ; 86,4)
. LF (N = 295) - Placebo + rituximab (N = 148) : 82 (55,4) (47,0 ; 63,6)

- Réponse complète (d), n (%) (IRC-IWG 2007) IC à 95 % (f)
. LF (N = 295) - Lénalidomide + rituximab (N = 147) : 51 (34,7) (27,0 ; 43,0)
. LF (N = 295) - Placebo + rituximab (N = 148) : 29 (19,6) (13,5 ; 26,9)

- Durée de la réponse (d) (médiane) (mois) IC à 95 % (a)
. LF (N = 295) - Lénalidomide + rituximab (N = 147) : 36,6 (24,9 ; NE)
. LF (N = 295) - Placebo + rituximab (N = 148) : 15,5 (11,2 ; 25,0)

- Survie globale (d), (e) (SG)

- Taux de SG à 2 ans, %
. LF (N = 295) - Lénalidomide + rituximab (N = 147) : 139 (94,8) (89,5 ; 97,5)
. LF (N = 295) - Placebo + rituximab (N = 148) : 127 (85,8) (78,5 ; 90,7)

- RR (IC à 95 %) : 0,45 (0,22 ; 0,92) (b)

Suivi

- Durée médiane du suivi, mois (min, max)
. LF (N = 295) - Lénalidomide + rituximab (N = 147) : 29,2 (0,5 ; 50,9)
. LF (N = 295) - Placebo + rituximab (N = 148) : 27,9 (0,6 ; 50,9)

(a) Estimation de la médiane à partir de l'analyse de Kaplan-Meier
(b) Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés à partir d'un modèle pour risques proportionnels de Cox non stratifié.
(c) Valeur p déterminée par le test log-rank
(d) Critères d'évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle du risque alpha.
(e) Après un suivi médian allant jusqu'à 28,6 mois, 11 décès ont été observés dans le bras R2 et 24 dans le bras contrôle.
(f) Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale.


* Lymphome folliculaire chez les patients réfractaires au rituximab

- MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a ou lymphome de la zone marginale) confirmé histologiquement, tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période de traitement initiale comportant 12 cycles de traitement par le lénalidomide plus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non confirmée (RCnc), une RP ou une MS à la fin de la période de traitement d'induction étaient randomisés pour entrer dans la période de traitement d'entretien. Tous les patients inclus devaient avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur du lymphome. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab (absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ont été inclus dans l'étude NHL-008.

Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à la progression de la maladie. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.

Les données présentées résultent d'une analyse intermédiaire portant sur la période de traitement d'induction en un seul bras. Les mesures de l'efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG) par meilleure réponse utilisé comme critère principal d'évaluation, déterminé à l'aide des critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 1999. L'objectif secondaire de l'étude était d'évaluer les autres critères d'efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).

Synthèse des résultats d'efficacité (phériode de traitement d'induction) – Étude CC-5013-NHL-008

- Taux de réponse globale (RC+RCnc+RP), n (%)
. Tous les patients - Total - N = 187 (a) : 127 (67,9)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : oui - N = 77 : 45 (58,4)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : non - N = 110 : 82 (75,2)
. Patients atteints de LF - Total - N = 148 : 104 (70,3)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : oui - N = 60 : 35 (58,3)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : non - N = 88 : 69 (79,3)

- Taux de réponse complète (RC+ RCnc), n (%)
. Tous les patients - Total - N = 187 (a) : 79 (42,2)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : oui - N = 77 : 27 (35,1)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : non - N = 110 : 52 (47,7)
. Patients atteints de LF - Total - N = 148 : 62 (41,9)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : oui - N = 60 : 20 (33,3)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : non - N = 88 : 42 (48,3)

- Nombre de répondeurs
. Tous les patients - Total - N = 187 (a) : N = 127
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : oui - N = 77 : N = 45
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : non - N = 110 : N = 82
. Patients atteints de LF - Total - N = 148 : N = 104
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : oui - N = 60 : N = 35
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : non - N = 88 : N = 69

- % de patients avec DR (b) - > ou = 6 mois (IC à 95 %) (c)
. Tous les patients - Total - N = 187 (a) : 93,0 (85,1 ; 96,8)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : oui - N = 77 : 90,4 (73,0 ; 96,8)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : non - N = 110 : 94,5 (83,9 ; 98,2)
. Patients atteints de LF - Total - N = 148 : 94,3 (85,5 ; 97,9)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : oui - N = 60 : 96,0 (74,8 ; 99,4)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : non - N = 88 : 93,5 (81,0 ; 97,9)

- % de patients avec DR (b) - > ou = 12 mois (IC à 95 %) (c)
. Tous les patients - Total - N = 187 (a) : 79,1 (67,4 ; 87,0)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : oui - N = 77 : 73,3 (51,2 ; 86,6)
. Tous les patients - Réfractaires au rituximab : non - N = 110 : 82,4 (67,5 ; 90,9)
. Patients atteints de LF - Total - N = 148 : 79,5 (65,5 ; 88,3)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : oui - N = 60 : 73,9 (43,0 ; 89,8)
. Patients atteints de LF - Réfractaires au rituximab : non - N = 88 : 81,7 (64,8 ; 91,0)

IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphome folliculaire
(a) La population principale d'analyse est la population évaluable pour l'efficacité de l'induction (EEI).
(b) La durée de réponse est définie comme le temps (mois) écoulé entre la réponse initiale (au moins un RP) et la progression documentée de la
maladie ou le décès, selon l'événement survenant en premier.
(c) Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode de Kaplan-Meier, l'IC à 95 % a été déterminé selon la méthode de Greenwood.

Remarques : l'analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayant obtenu au moins une RP après la date de première administration du traitement d'induction et avant tout traitement de la période d'entretien et tout traitement ultérieur du lymphome pendant la période d'induction. Le pourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation spécifique à ce médicament qui s'applique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de tumeurs à cellules B matures (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d'un mélange racémique. De façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.


* Absorption

Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. Aucune accumulation notable du médicament n'est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56 % et 44 %.

Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20 % de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la Cmax plasmatique. Cependant, dans les principales études d'enregistrement menées dans le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques ayant permis d'établir l'efficacité et la sécurité du lénalidomide, le médicament a été administré indépendamment de la prise d'aliments. Le lénalidomide peut donc être administré pendant ou en dehors des repas.

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d'absorption du lénalidomide administré par voie orale est comparable chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau.


* Distribution

In vitro, le lénalidomide marqué (14C) s'est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les patients atteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains.

Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01 % de la dose) et il est indétectable dans le sperme d'un sujet sain trois jours après l'arrêt du médicament (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Biotransformation et élimination

D'après les résultats des études in vitro du métabolisme humain, le lénalidomide n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, ce qui permet de penser que l'administration de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses métaboliques chez l'homme. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactions cliniquement significatives en cas d'administration concomitante avec des substrats de ces enzymes.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'est pas un susbtrat de la protéine BCRP (Breast cancer resistance protein) humaine, des transporteurs de la famille MRP (multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille multidrug and toxin extrusion protein (MATE) et des nouveaux types de transporteurs de cations organiques (OCTN – organic cation transporters novel) OCTN1 et OCTN2.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'a pas d'effet inhibiteur sur les protéines humaines BSEP (bile salt export pump – pompe d'exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.
La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étant éliminés dans les fèces.
Le lénalidomide est peu métabolisé car 82 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure.

Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou de lymphome à cellules du manteau.


* Sujets âgés

Il n'a pas été mené d'études cliniques spécifiques pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide chez les sujets âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39 à 85 ans et indiquent que l'âge n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.


* Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale due à des pathologies non malignes. Deux méthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la fonction rénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et la clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que la clairance totale du lénalidomide décroît proportionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 mL/min), ce qui entraîne une augmentation de l'ASC. Par rapport au groupe combinant les sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère, l'ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale, respectivement. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour une clairance de la créatinine > 50 mL/min à plus de 9 heures en cas d'insuffisance rénale avec une clairance < 50 mL/min. Cependant, l'insuffisance rénale n'a pas eu d'incidence sur l'absorption orale du lénalidomide. La Cmax a été similaire chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Environ 30 % du médicament absorbé ont été éliminés au cours d'une séance de dialyse unique de 4 heures. Les ajustements posologiques recommandés en cas d'insuffisance rénale sont décrits dans la rubrique "Posologie".


* Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 et < ou = 1,5 x LSN ou ASAT > LSN) ; elles indiquent que l'insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.


* Autres facteurs intrinsèques

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à 135 kg), le sexe, la race et le type d'hémopathie maligne (myélome multiple, syndrome myélodysplasique ou lymphome à cellules du manteau) n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'élimination du lénalidomide chez les patients adultes.

Une étude sur le développement embryo-foetal a été menée chez des singes traités par lénalidomide à des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg/jour. Les résultats de cette étude indiquent que le lénalidomide a provoqué des malformations externes incluant des imperforations anales et des malformations des membres supérieurs et inférieurs (torsion, raccourcissement, malformation, défaut de rotation et/ou parties absentes des extrémités de membres, oligodactylie et/ou polydactylie) chez la progéniture de singes femelles ayant reçu le médicament pendant la grossesse.

Plusieurs effets viscéraux (décoloration, foyers rouges sur différents organes, petite masse incolore audessus de la valvule auriculo-ventriculaire, hypotrophie de la vésicule biliaire, malformations du diaphragme) ont également été observés chez des foetus isolés.

Le lénalidomide peut potentiellement présenter un risque de toxicité aiguë, la dose létale minimale par voie orale a été de > 2 000 mg/kg/jour chez les rongeurs. Chez le rat, l'administration orale répétée de 75, 150 et 300 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 26 semaines a engendré une amplification réversible, liée au traitement, de la calcification du calice rénal aux 3 doses, plus particulièrement chez les femelles. La dose maximale sans effet indésirable observé (no observed adverse effect level, NOAEL) a été estimée à moins de 75 mg/kg/jour et est environ 25 fois supérieure à l'exposition quotidienne telle que définie par l'ASC, chez l'être humain. Chez le singe l'administration orale répétée de 4 et 6 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 20 semaines a engendré une mortalité et une toxicité significative (perte de poids marquée, diminution du nombre des érythrocytes, des
leucocytes et de la numération plaquettaire, hémorragie organique multiple, inflammation du tractus gastro-intestinal, atrophie lymphoïde et de la moelle osseuse). Chez le singe, l'administration orale répétée de 1 et 2 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 1 an a engendré des modifications réversibles de la cellularité de la moelle osseuse, une légère réduction du rapport cellules myéloïdes/érythroïdes et une atrophie thymique. Une légère réduction de la numération leucocytaire a été notée à la dose de 1 mg/kg/jour correspondant approximativement à la même dose chez l'être humain, en se basant sur les comparaisons des ASC.

Les études de la mutagénicité in vitro (mutation bactérienne, lymphocytes humains, lymphomes de souris,transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien) et in vivo (test des micronoyaux chez le rat) n'ont mis en évidence aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génétique ou chromosomique. Aucune étude n'a été réalisée concernant la cancérogénicité du lénalidomide.

Des études de la toxicité sur le développement ont été précédemment menées chez le lapin. Dans ces études, les lapins ont reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour. Une absence du lobe intermédiaire du poumon a été observée à 10 et 20 mg/kg/jour, en rapport avec la dose, et une ectopie rénale a été observée à 20 mg/kg/jour. Bien que ces effets aient été notés à des doses toxiques pour la mère, ils pourraient être le résultat d'un effet direct. Des altérations des tissus mous et du squelette chez le foetus ont également été observées aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

- Pour tous les patients : la prescription nécessite la signature de l'accord de soins.

- Pour les femmes susceptibles de procréer :
. la prescription est limitée à 1 mois de traitement,
. un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet du patient,
. la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse.
(JO du 01/11/2007).

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


* Rétrocession

- Arrêté du 26 octobre 2007 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (Journal officiel du 01/11/2007).

- Arrêté du 16 octobre 2017 relatif aux conditions de prise en charge de spécialités pharmaceutiques disposant d'une autorisation de mise sur le marché inscrites sur la liste visée à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 19/10/2017)

Ce médicament est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

Lénalidomide est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.

Ce médicament est indiqué en association avec la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone (Cf. rubrique "Posologie"), pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.

Ce médicament est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.

Ce médicament est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a) préalablement traité.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de lénalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l'eau. En cas de contact du lénalidomide avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule.

Les gants doivent ensuite être retirés avec précaution afin d'éviter une exposition cutanée, placés dans un sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Les mains doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l'eau. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être rapporté à un pharmacien pour une élimination en toute sécurité conformément à la réglementation en vigueur.



* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules de ce médicament doivent être prises par voie orale environ à la même heure les jours prévus de chaque cycle. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas

Il est recommandé d'appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour la sortir de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.

Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de 18 ans pour des raisons de sécurité

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de 18 ans pour des raisons de sécurité

À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Femmes enceintes.
- Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse soient remplies (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Grossesse et allaitement").

L'utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisance hépatique n'a pas fait l'objet d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.

Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.

Lorsque le lénalidomide est administré en association avec d'autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament doit être consulté avant l'instauration du traitement.


* Mise en garde relative à la grossesse

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (Cf. rubriques "Grossesse et allaitement" et "Sécurité préclinique"). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l'être humain.

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.


* Critères permettant de définir qu'une femme est dans l'impossibilité de procréer

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge de procréer, sauf si elle présente au moins l'un des critères suivants :
- âge > ou = 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l'aménorrhée faisant suite au traitement d'un cancer ou pendant l'allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)
- ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé
- salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
- génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.


* Information des patients

Chez la femme en âge de procréer, l'utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes
les conditions suivantes soient remplies :
- la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l'enfant à naître en cas d'exposition au cours de la grossesse
- elle comprend la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption, commencée au moins 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et pendant au moins 4 semaines après la fin de celui-ci
- même en cas d'aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre toutes les mesures de contraception efficace
- elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficace
- elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse
- elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif
- elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
- elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l'utilisation du lénalidomide.

Pour les hommes traités par le lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et qu'il était indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). À titre de précaution et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent :
- comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer
- comprendre qu'il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement (même si le patient a subi une vasectomie).
- comprendre qu'en cas de survenue d'une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par ce médicament ou peu après l'arrêt de celui-ci, ils doivent informer immédiatement leur médecin traitant et qu'il est recommandé d'adresser la partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :
- la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque
- la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.


* Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du lénalidomide, même en cas d'interruption du traitement, à moins qu'elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n'utilise aucun moyen de contraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu'une contraception adaptée soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :
- implant contraceptif
- dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel
- acétate de médroxyprogestérone retard
- stérilisation tubaire
- rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs
- pilule progestative inhibant l'ovulation (c'est-à-dire désogestrel)

En raison du risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélome multiple et traités par le lénalidomide en association et, dans une moindre mesure, chez les

patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie, l'utilisation de pilules contraceptives orales combinées n'est pas recommandée (Cf. également rubrique "Interactions"). Si la patiente est sous contraceptif oral combiné, elle devra utiliser une des autres méthodes contraceptives efficaces citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestroprogestatif. L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (Cf. rubrique "Interactions").

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risqueaccru d'infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas de neutropénie associée.

L'utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n'est de manière générale pas recommandée enraison des risques d'infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu'elle peut entraîner,susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.


* Tests de grossesse

Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous la responsabilité d'un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s'applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

- Avant de commencer le traitement
Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n'est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le lénalidomide.

- Suivi et arrêt du traitement
Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines et au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents.


* Précautions supplémentaires

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement pour une élimination en toute sécurité.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation
").


* Guide d'aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance

Afin d'aider les patients à éviter toute exposition foetale au lénalidomide, le titulaire de l'autorisationde mise sur le marché fournira aux professionnels de la santé des documents qui renforcent les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, qui proposent des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et qui fournissent des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer les patients, hommes et femmes, du risque tératogène attendu et des mesures contraceptives strictes à prendre définies dans le programme de prévention de la grossesse et leur remettre la brochure appropriée d'information destinée aux patients, la carte-patient et/ou un document équivalent en fonction du système national de carte-patient utilisé.

Un système national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité compétente nationale. Le système de distribution contrôlée inclut l'utilisation d'une carte-patient et/ou d'un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil de données détaillées relatives à l'indication afin de surveiller étroitement l'utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l'idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription doit être limitée à une durée de traitement de 4 semaines au
maximum conformément aux schémas posologiques dans les indications autorisées (Cf. rubrique "Posologie") chez les femmes en âge de procréer et de 12 semaines au maximum chez tous les autres patients.



* Autres mises en garde spéciales et précautions d'emploi

- Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus et au cours des 12 premiers mois de traitement lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus – y compris un antécédent de thrombose – et des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).

- Événements thrombo-emboliques artériels et veineux
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Le risque de thrombo-embolie veineuse a été observé dans une moindre mesure avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

Chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide en monothérapie est associé à un risque plus faible de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) que chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").

Chez les patients atteints d'un myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) qui a été observé dans une moindre mesure avec le lénalidomide administré en association avec le melphalan et la prednisone. Le risque de thromboembolie artérielle est plus faible chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en monothérapie que chez les patients traités par le lénalidomide en association.

Par conséquent, une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Par conséquent, l'érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la
dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl doit conduire à l'arrêt de l'érythropoïétine.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes de thromboembolie.

Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu'essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.

En cas d'événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en oeuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitementanticoagulant et toute complication éventuelle de l'événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le lénalidomide.

- Hypertension pulmonaire
Des cas d'hypertension pulmonaire, parfois d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide. Les signes et symptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être évalués avant l'instauration du traitement et pendant le traitement par le lénalidomide.

- Neutropénie et thrombopénie
Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont la neutropénie et la thrombopénie. Un hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite, doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l'apparition de cytopénies. Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être réalisés toutes les deux semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle. Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, les contrôles doivent être réalisés une fois par semaine pendant les trois premières semaines du cycle 1 (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2 à 4, puis au début de chaque cycle suivant. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").

En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'induire des saignements (Cf. rubrique "Effets indésirables" : Troubles hémorragiques).

L'administration concomitante de lénalidomide avec d'autres myélosuppresseurs doit être entreprise avec précaution.

- Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d'entretien après une AGCS

Les effets indésirables observés dans l'étude CALGB 100104 incluaient les événements rapportés après un traitement par melphalan à forte dose et une AGCS (MFD/AGCS), ainsi que les événements survenus au cours de la période de traitement d'entretien. Une deuxième analyse a permis d'identifier les événements survenus après le début du traitement d'entretien. Dans l'étude IFM 2005-02, les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.

Globalement, la fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en traitement d'entretien que dans les bras placebo en traitement d'entretien dans les 2 études évaluant le lénalidomide en traitement d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une AGCS (32,1 % versus 26,7 % [16,1 % versus 1,8 % après le début du traitement d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 16,4 % versus 0,7 % dans l'étude IFM 2005-02). Des effets indésirables de type neutropénie apparus sous traitement entraînant l'arrêt du lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients dans l'étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l'étude IFM 2005-02. Dans les deux études, des neutropénies fébriles de grade 4 ont été rapportées avec des fréquences similaires dans les bras lénalidomide en traitement d'entretien et
placebo en traitement d'entretien (0,4 % versus 0,5 % [0,4 % versus 0,5 % après le début du traitement d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 0,3 % versus 0 % dans l'étude IFM 2005-02, respectivement). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile, une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (Cf. rubrique "Posologie").

La fréquence des thrombopénies de grades 3 et 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en traitement d'entretien que dans les bras placebo dans les études évaluant le lénalidomide en traitementd'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu uneAGCS (37,5 % versus 30,3 % [17,9 % versus 4,1 % après le début du traitement d'entretien] dansl'étude CALGB 100104 et 13,0 % versus 2,9 % dans l'étude IFM 2005-02, respectivement). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'unsaignement, y compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitementconcomitant susceptible d'induire des saignements (Cf. rubrique "Effets indésirables", Troubles hémorragiques).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7% versus 5,9 %) de l'étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été comparable dans le bras RVd et dans le bras Rd (0,0 % versus 0,4%). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (Cf. rubrique "Posologie").

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans les bras lénalidomide en association avec la dexaméthasone que dans le bras comparateur (8,5 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd [traitement continu] et Rd18 [traitement pendant 18 cycles de 4 semaines] contre 15 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, Cf. rubrique "Effets indésirables"). La fréquence des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 a été similaire à celle observée dans le bras comparateur (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd et Rd18 contre 0,7 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, Cf. rubrique "Effets indésirables").

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus faible dans les bras Rd et Rd18 que dans le bras comparateur (8,1 % contre 11,1 % respectivement).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, l'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du lénalidomide [MPR+R] et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du placebo [MPR+p] contre 7,8 % dans le bras MPp+p ; Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 0.0 % chez les patients traités par MPp+p ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence accrue de thrombopénies de grade 3 et 4 (40,4 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients traités par MPp+p ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples ayant reçu au moins un traitement antérieur est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone ; Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique, le traitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie et thrombopénie de grade 3 et 4 par rapport aux patients recevant du placebo (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras contrôle (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Lymphome folliculaire
L'association du lénalidomide et du rituximab chez les patients atteints de lymphome folliculaire est associée à une incidence plus élevée de neutropénies de grade 3 ou 4 par rapport aux patients du bras placebo/rituximab. Des neutropénies fébriles et des thrombopénies de grade 3 ou 4 ont été observées plus fréquemment dans le bras lénalidomide/rituximab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Affections thyroïdiennes
Des cas d'hypothyroïdie et des cas d'hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l'instauration du traitement. Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement ensuite.

- Neuropathie périphérique
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères. Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence des neuropathies périphériques lors de l'administration de lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone, en monothérapie ou lors de l'administration au long cours de lénalidomide dans le traitement du myélome multiple non préalablement traité.

Une fréquence plus élevée de neuropathies périphériques est observée avec l'association de lénalidomide et de bortézomib intraveineux et dexaméthasone chez les patients présentant un myélome multiple. La fréquence était plus faible lorsque le bortézomib était administré par voie sous-cutanée.

Pour des informations supplémentaires, Cf. la rubrique (Cf. rubrique "Effets indésirables"). et le Résumé des Caractéristiques du RCP produit du bortézomib.

- Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale (SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et de réaction de poussée tumorale (RPT), parfois d'issue fatale, ont été rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients présentant des risques de SLT et de RPT sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Le traitement par le lénalidomide doit être instauré avec prudence chez ces patients. Ils doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier pendant le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et les précautions appropriées doivent être prises.

. Lymphome à cellules du manteau
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. Les patients ayant un score MIPI (Mantle Cell International Prognostic Index) élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant > ou = 7 cm dans le plus grand diamètre) avant l'initiation du traitement peuvent présenter un risque de RPT. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie (MP – maladie en progression). Dans les études MCL-002 et MCL-001, les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d'instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

. Lymphome folliculaire
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie. Les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des AINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d'instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter un SLT sont recommandées. Les patients doivent être correctement hydratés et doivent recevoir une prophylaxie du SLT en plus du bilan biochimique hebdomadaire

- Charge tumorale

. Lymphome à cellules du manteau
Le lénalidomide n'est pas recommandé dans le traitement des patients ayant une charge tumorale élevée si d'autres options thérapeutiques sont disponibles.

. Décès prématurés
Dans l'étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l'initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40 %) et 6/28 patients (21 %) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Événements indésirables
Dans l'étude MCL-002, pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue d'événements indésirables était la principale raison d'arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Les patients ayant une charge tumorale élevée doivent donc être surveillés étroitement pour détecter l'apparition d'effets indésirables (Cf. rubrique "Effets indésirables"), y compris des signes de réaction de poussée tumorale (RPT). Se reporter à la rubrique "Posologie" pour les ajustements de la posologie en cas de RPT.

Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d'au moins une lésion mesurant = 5 cm de diamètre ou d'au moins 3 lésions mesurant > ou = 3 cm.

- Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d'angio-oedème et de réaction anaphylactique, et de réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent ces symptômes. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en cas d'angio-oedème, de réaction anaphylactique, d'éruption exfoliatrice ou bulleuse ou en cas de suspicion de SJS, de NET ou desyndrome DRESS et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. En cas d'autres formes de réaction cutanée, une interruption ou l'arrêt du traitement par le lénalidomide en fonction de la sévérité de la réaction doivent être envisagés. Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitement car la possibilité d'une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.

- Intolérance au lactose
Les gélules de ce médicament contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.


* Cancers secondaires au traitement

Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentation de l'incidence de cancers secondaires (CS) a été observée chez les patients sous lénalidomide/dexaméthasone (3,98 pour 100 patients-années) par rapport aux témoins (1,38 pour 100 patients-années). Les CS non invasifs sont essentiellement des épithéliomas basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifs étaient des tumeurs solides.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe, une incidence 4,9 fois plus élevée de CS hématologiques (cas de LAM et SMD) a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (9 cycles) suivi du lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie (1,75 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,36 pour 100 patients-années).

Une incidence 2,12 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone pendant 9 cycles (1,57 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,74 pour 100 patients-années).

Chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou pendant 18 mois, l'incidence de CS hématologiques (0,16 pour 100 patients-années) n'a pas été plus élevé que chez les patients traités par le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (0,79 pour 100 patients-années).

Une incidence 1,3 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou pendant 18 mois (1,58 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour 100 patients-années).

Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l'incidence de CS hématologiques était de 0,00 à 0,16 pour 100 patients-années et celle des tumeurs solides secondaires était de 0,21 à 1,04 pour 100 patients-années.

Le risque accru de cancers secondaires associé au lénalidomide est également observé dans le cas du MMNPT après une greffe de cellules souches. Bien que ce risque ne soit pas encore totalement caractérisé, il doit être pris en compte lorsqu'un traitement par ce médicament est envisagé et utilisé dans ce contexte.

L'incidence des cancers hématologiques, notamment les LAM, les SMD et les hémopathies malignes lymphoïdes B (dont le lymphome de Hodgkin), était de 1,31 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 0,58 pour 100 patients-années pour les bras placebo (1,02 pour 100 patients-années pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après une AGCS). L'incidence des tumeurs solides secondaires était de 1,36 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 1,05 pour 100 patients-années pour les bras placebo (1,26 pour 100 patients-années pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après une AGCS).

Le risque de survenue d'un cancer secondaire hématologique doit être pris en compte avant d'instaurer le traitement par le lénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après le melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches. Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de CS et instaurer un traitement s'il est indiqué.

- Progression en leucémie aiguë myéloblastique dans les SMD à risque faible ou intermédiaire-1

. Caryotype
La présence d'anomalies cytogénétiques complexes au bilan initial est associée à une progression en LAM chez les patients dépendants transfusionnels et porteurs d'une anomalie del 5q. Dans une analyse combinée de deux études cliniques du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1, le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était le plus élevé chez les patients porteurs d'anomalies cytogénétiques complexes (38,6 %). Le taux estimé à 2 ans de progression en LAM chez les patients porteurs d'une anomalie del 5q isolée était de 13,8 % comparé à 17,3 % chez les patients porteurs de la délétion 5q et d'une autre anomalie cytogénétique.

Par conséquent, le rapport bénéfice/risque du lénalidomide lorsque le SMD est associé à la délétion 5q et à des anomalies cytogénétiques complexes est inconnu.

. Statut TP53
Une mutation du gène TP53 est présente chez 20 à 25 % des patients présentant un SMD del 5q à faible risque et elle est associée à un risque plus élevé de progression en leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Dans une analyse post hoc d'une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1 (MDS-004), le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038) (seuil du test de 1 % de forte coloration nucléaire, en utilisant l'analyse immunohistochimique de la protéine p53 comme marqueur de substitution du statut mutationnel de TP53) (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Progression en d'autres cancers dans le lymphome à cellules du manteau

Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les hémopathies malignes lymphoïdes B et les cancers cutanées non mélanocytaires sont des risques identifiés.

- Cancers secondaires au traitement dans le lymphome folliculaire
Dans une étude clinique portant sur les lymphomes non hogkiniens indolents (LNHi) en rechute ou réfractaire dans laquelle des patients atteints d'un lymphome folliculaire ont été inclus, aucun risque accru de CS n'a été observé dans le bras lénalidomide/rituximab par rapport au bras placebo/rituximab. Les taux de CS hématologiques de type LAM étaient de 0,29 pour 100 patients-années versus 0,29 pour 100 patients-années chez les patients recevant le placebo/rituximab. L'incidence des tumeurs solides secondaires (à l'exclusion des cancers cutanés non mélanomateux) et des CS hématologiques était de 0,87 pour 100 patients-années dans le bras lénalidomide/rituximab versus 1,17 pour 100 patients-années chez les patients recevant le placebo/rituximab, avec un suivi médian de 30,59 mois (de 0,6 à 50,9 mois). Il existe un risque identifié de cancer cutané non mélanomateux, notamment de type épithélioma spinocellulaire ou basocellulaire.

Les médecins doivent surveiller la survenue de CS chez les patients. Il convient de prendre en considération à la fois le bénéfice potentiel du lénalidomide et le risque de CS lorsqu'un traitement par le lénalidomide est envisagé.

- Affections hépatiques
Une insuffisance hépatique, parfois d'issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par le lénalidomide en association : des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite toxique, d'hépatite cytolytique, d'hépatite cholestatique et d'hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été rapportés. Les mécanismes de cette hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse restent inconnus, même si, dans certains cas, une hépatopathie virale préexistante, des enzymes hépatiques élevées préalablement à la mise en oeuvre du traitement et peut-être un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.

Des anomalies des paramètres hépatiques ont fréquemment été rapportées. Ces anomalies étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'interruption du traitement. Une fois les paramètres revenus aux valeurs initiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut être envisagée.

Le lénalidomide est éliminé par voie rénale. Il est important d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale afin de rester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorer l'hématotoxicité ou l'hépatotoxicité. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d'antécédents ou de présence d'une infection hépatique d'origine virale ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.

- Infection avec ou sans neutropénie
Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone qu'avec le MPT chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe, de même qu'avec un traitement d'entretien par lénalidomide par rapport au placebo chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité qui ont reçu une AGCS. Des infections de grade > ou = 3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque d'infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un
médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité

. Réactivation virale
Des cas de réactivation virale ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide, dont des cas graves de réactivation du virus de la varicelle et du zona ou du virus de l'hépatite B (VHB).

Certains cas de réactivation virale ont eu une issue fatale.

Dans certains des cas, la réactivation du virus de la varicelle et du zona a entraîné un zona disséminé, une méningite zostérienne ou un zona ophtalmique nécessitant l'interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par le lénalidomide et l'instauration d'un traitement antiviral adéquat.

De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients recevant le lénalidomide qui avaient des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et conduit à l'arrêt du traitement par le lénalidomide et à l'instauration d'un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'instauration du traitement par le lénalidomide. Chez les patients présentant un résultat positif au test de dépistage de l'infection par le VHB, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration du lénalidomide chez des patients ayant des antécédents d'infection par le VHB, y compris les patients positifs pour les anticorps anti-Hbc mais négatifs pour l'AgHbs. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement afin de détecter des signes et symptômes d'infection active par le VHB.

- Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec le lénalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années après avoir commencé un traitement par le lénalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chez les patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitement antérieur avec d'autres chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

Le diagnostic d'une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l'ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d'un test de dépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d'écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi. Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue. Si la LEMP est confirmée, le lénalidomide doit être arrêté définitivement.

- Patients atteints de myélome multiple non préalablement traité
La proportion d'événements indésirables (de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stadeISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG > ou = 2 ou une ClCr < 60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge, le stade ISS III, l'indice de performance ECOG > ou = 2 ou la ClCr < 60 ml/min (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

- Cataracte
Des cas de cataracte ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier en cas de traitement au long cours.

Des contrôles de l'acuité visuelle à intervalles réguliers sont recommandés. (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse.

Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique"). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications").

Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescrit dans le cadre d'un programme de prévention de la grossesse (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"), à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.


* Femmes en âge d'avoir de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par lénalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans
les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.


* Fécondité

Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu'à 500 mg/kg (environ 200 à 500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur la fertilité ni de toxicité parentale.

On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par lénalidomide.

Le lénalidomide a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, étourdissements, somnolence, vertiges et vision trouble ont été signalés lors de l'utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc se faire avec précaution.