Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AJ01

Ce médicament est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG2/4 kappa qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l'activation de la voie terminale du complément. L'anticorps de ce médicament contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. Ce médicament est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés ; son poids moléculaire est d'environ 148 kDa.

Ce médicament est produit dans un système d'expression de myélome murin (lignée cellulaire NS0) et purifié par chromatographie d'affinité et d'échanges d'ions. Le procédé de fabrication du médicament en vrac comprend également des étapes d'inactivation spécifiques et de suppression virale.


* Mécanisme d'action

L'eculizumab, la substance active de Soliris, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, ce qui inhibe son clivage en C5a et C5b et empêche la formation du complexe C5b-9 de la voie terminale du complément. L'eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l'opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.

Chez les patients atteints d'HPN, ce médicament inhibe l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l'hémolyse intravasculaire induite.

Chez la majorité des patients atteints d'HPN, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ 35 microgrammes/ml suffisent à une inhibition presque complète de l'hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément.

Dans l'HPN, l'administration chronique de ce médicament a conduit à une réduction rapide et durable de l'activité hémolytique induite par le complément.

Chez les patients atteints de SHU atypique, ce médicament inhibe l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément et la MAT induite.

Tous les patients traités par ce médicament à la posologie recommandée ont présenté une diminution rapide et durable de l'activité de la voie terminale du complément. Chez tous les patients atteints de SHU atypique, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ 50 à 100 microgrammes/ml suffisent à une inhibition quasi complète de l'activité de la voie terminale du complément.

Dans le SHU atypique, l'administration chronique de ce médicament conduit à une réduction rapide et durable
de la MAT induite par le complément.

Chez les patients atteints de MAg réfractaire, l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément provoque une lyse médiée par le complexe d'attaque membranaire (CAM) et une inflammation médiée par la protéine C5a au niveau de la jonction neuromusculaire (JNM), ce qui entraîne un défaut de transmission neuromusculaire. L'administration chronique de ce médicament induit une inhibition immédiate, complète et maintenue de l'activité de la voie terminale du complément (concentrations sériques d'eculizumab > ou = 116 microgrammes/ml).

Chez les patients atteints de NMOSD, l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément causée par les auto-anticorps dirigés contre l'AQP4 provoque la formation du CAM et une inflammation médiée par la protéine C5 qui entraîne une nécrose des astrocytes et une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, ainsi que la mort des oligodendrocytes et des neurones environnants. L'administration chronique de Soliris induit une inhibition immédiate, complète et durable de l'activité de la voie terminale du complément (concentrations sériques d'eculizumab > ou = 116 microgrammes/ml).


* Efficacité et sécurité clinique

- Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients atteints d'HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d'une étude de 26 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (C04-001). Les patients atteints d'HPN ont été également traités par ce médicament dans le cadre d'une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant le début du traitement par ce médicament. Dans toutes les études, la dose d'eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours +/- 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours +/- 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours +/- 2 jours pendant la durée de l'étude. Ce médicament a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes +/- 10 minutes). Un registre observationnel non interventionnel des patients atteints d'HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l'histoire naturelle de l'HPN chez les patients non traités par Soliris et pour caractériser l'évolution clinique des patients traités par ce médicament.

Dans l'étude C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec au moins 10 % de cellules HPN confirmé par une cytométrie en flux et dont la numération plaquettaire était d'au moins 100 000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe de ce médicament (n = 43) soit dans le groupe placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d'observation initiale pour confirmer le besoin d'une transfusion de globules rouges et identifier le taux d'hémoglobine (la valeur de référence) qui définirait les résultats de stabilisation de l'hémoglobine et de transfusion de chaque patient. La valeur de référence de l'hémoglobine était inférieure ou égale à 9 g/dL chez les patients symptomatiques et inférieure ou égale à 7 g/dL chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d'efficacité étaient la stabilisation de l'hémoglobine (patients conservant un taux d'hémoglobine supérieur à la valeur de référence de l'hémoglobine et n'ayant eu recours à aucune transfusion pendant les 26 semaines) et le recours à une transfusion sanguine. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l'état de santé. L'hémolyse était surveillée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage d'érythrocytes HPN était surveillé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticoïdes systémiques à l'inclusion ont poursuivi ces traitements. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables (Cf. données ci-dessous).

Dans l'étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont le nombre de plaquettes était d'au moins 30 000/microlitre ont reçu ce médicament pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticoïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées ci-dessous.

Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002

* C04-001

- Age moyen (ET)
. Placebo (N = 44) : 38,4 (13,4)
. Eculizumab (N = 43) : 42,1 (15,5)

- Sexe - Féminin (%)
. Placebo (N = 44) : 29 (65,9)
. Eculizumab (N = 43) : 23 (53,5)

- Antécédent d'anémie aplasique ou SMD (%)
. Placebo (N = 44) : 12 (27,3)
. Eculizumab (N = 43) : 8 (18,7)

- Anticoagulants concomitants (%)
. Placebo (N = 44) : 20 (45,5)
. Eculizumab (N = 43) : 24 (55,8)

- Traitements concomitants par stéroïdes/immunosuppresseurs (%)
. Placebo (N = 44) : 16 (36,4)
. Eculizumab (N = 43) : 14 (32,6)

- Interruption du traitement
. Placebo (N = 44) : 10
. Eculizumab (N = 43) : 2

- Culots globulaires au cours des 12 mois précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)]
. Placebo (N = 44) : 17,0 (13,5 25,0)
. Eculizumab (N = 43) : 18,0 (12,0 24,0)

- Taux moyen d'Hb (g/dL) (valeur de référence) (ET)
. Placebo (N = 44) : 7,7 (0,75)
. Eculizumab (N = 43) : 7,8 (0,79)

- Taux de LDH avant traitement (médiane, U/l)
. Placebo (N = 44) : 2234,5
. Eculizumab (N = 43) : 2032,0

- Hémoglobine libre de référence (médiane, mg/dl)
. Placebo (N = 44) : 46,2
. Eculizumab (N = 43) : 40,5


* C04-002 : Eculizumab (N = 97)

- Age moyen (ET) : 41,1 (14,4)

- Sexe - Féminin (%) : 49 (50,5)

- Antécédent d'anémie aplasique ou SMD (%) : 29 (29,9)

- Anticoagulants concomitants (%) : 59 (61)

- Traitements concomitants par stéroïdes/immunosuppresseurs (%) : 46 (47,4)

- Arrêt de traitement : 1

- Culots globulaires au cours des 12 mois précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)] : 8,0 (4,0 24,0)

- Taux moyen de Hgb (g/dl) au point de repère (ET) : S/O

- Taux de LDH avant traitement (médiane, U/l) : 2051,0

- Hémoglobine libre de référence (médiane, mg/dl) : 34,9

Dans l'étude TRIUMPH, les patients traités par ce médicament ont présenté une réduction significative (p < 0,001) de l'hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l'anémie comme l'indique l'augmentation de la stabilisation de l'hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (Cf. données ci-dessous). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de perfusion avant l'étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par ce médicament, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie liée à l'état de santé. En raison de la taille de l'échantillon et de la durée de l'étude, les effets de ce médicament sur les événements thromboemboliques n'ont pas pu être déterminés. Dans l'étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l'étude (un patient est décédé des suites d'un événement thromboembolique). La baisse de l'hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s'est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l'évitement de transfusion, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (Cf. données ci-dessous).

Résultats d'efficacité dans les études C04-001 et C04-002

* C04-001

- Pourcentage de patients dont les taux d'hémoglobine étaient stabilisés à la fin de l'étude
. Placebo (N = 44) : 0
. Eculizumab (N = 43) : 49
. Valeur P : < 0,001

- Culots globulaires transfusés pendant le traitement (médiane)
. Placebo (N = 44) : 10
. Eculizumab (N = 43) : 0
. Valeur P : < 0,001

- Absence de recours à la transfusion pendant le traitement (%)
. Placebo (N = 44) : 0
. Eculizumab (N = 43) : 51
. Valeur P : < 0,001

- Taux de LDH à la fin du traitement (médiane, U/l)
. Placebo (N = 44) : 2167
. Eculizumab (N = 43) : 239
. Valeur P : < 0,001

- ASC de la LDH à la fin du traitement (médiane, U/l x jours)
. Placebo (N = 44) : 411822
. Eculizumab (N = 43) : 58587
. Valeur P : < 0,001

- Hémoglobine libre à la fin du traitement (médiane, mg/dl)
. Placebo (N = 44) : 62
. Eculizumab (N = 43) : 5
. Valeur P : < 0,001

- FACIT-Fatigue (taille de l'effet)
. Placebo (N = 44) : -
. Eculizumab (N = 43) : 1,12
. Valeur P : < 0,001


* C04-002 (*)

- Pourcentage de patients dont les taux d'hémoglobine étaient stabilisés à la fin de l'étude : S/O

- Culots globulaires transfusés pendant le traitement (médiane)
. Eculizumab (N = 97) : 0
. Valeur P : < 0,001

- Absence de recours à la transfusion pendant le traitement (%)
. Eculizumab (N = 97) : 51
. Valeur P : < 0,001

- Taux de LDH à la fin du traitement (médiane, U/l)
. Eculizumab (N = 97) : 269
. Valeur P : < 0,001

- ASC de la LDH à la fin du traitement (médiane, U/l x jours)
. Eculizumab (N = 97) : -632264
. Valeur P : < 0,001

- Hémoglobine libre à la fin du traitement (médiane, mg/dl)
. Eculizumab (N = 97) : 5
. Valeur P : < 0,001

- FACIT-Fatigue (taille de l'effet)
. Eculizumab (N = 97) : 1,14
. Valeur P : < 0,001

(*) Les résultats de l'étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.

Des 195 patients provenant des études C04-001, C04-002 et des autres études initiales, les patients atteints d'HPN traités par Soliris ont été enrôlés dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une réduction de l'hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l'exposition à ce médicament comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par ce médicament a entraîné une réduction du taux d'événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Toutefois, ce résultat a été observé dans des études cliniques non contrôlées.

Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d'évaluer l'efficacité d'eculizumab chez les patients atteints d'HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH > ou = 1,5 x LSN) et la présence d'un ou plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s) à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), évènement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.

Dans le registre HPN, une réduction de l'hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par Soliris. A 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de culots globulaires et traités avec ce médicament avaient des taux de LDH significativement (p<0.001) réduits par rapport à l'inclusion (Taux de LDH médian de 305 UI/L ; Cf. données ci-dessous). De plus, 74% des patients sans antécédents de transfusion et traités par ce médicament ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84% ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).

Résultats d'efficacité (Taux de LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d'HPN sans antécédents transfusionnels dans l'étude M07-001

-> M07-001

- Paramètres : Taux de LDH à l'inclusion (médiane, UI/L)
. Traités par eculizumab / Aucune transfusion : N = 43 / 1447

- Paramètres : Taux de LDH à 6 mois (médiane, UI/L)
. Traités par eculizumab / Aucune transfusion : N = 36 / 305

- Paramètres : Score de FACIT-Fatigue à l'inclusion (médiane)
. Traités par eculizumab / Aucune transfusion : N = 25 / 32

- Paramètres : Score de FACIT-Fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane)
. Traités par eculizumab / Aucune transfusion : N = 31 / 44

Le score FACIT-Fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.


* Syndrome Hémolytique et Urémique atypique

L'efficacité de ce médicament dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients (trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques et adolescents (C10- 003)) et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.

L'étude C08-002A/B, prospective contrôlée, en ouvert, a inclus des patients à un stade précoce du SHU atypique présentant des manifestations de MAT avec une numération plaquettaire < ou = 150 x 10 puissance 9/l malgré une PP ou un EP / une transfusion de PFC, et une augmentation des LDH et de la créatininémie au-dessus des limites supérieures de la normale. L'étude C08-003A/B, prospective, contrôlée, en ouvert a inclus des patients présentant un SHU atypique évoluant depuis plusieurs années sans manifestation clinique apparente de MAT et recevant de façon chronique une PP ou un EP / ou une transfusion de PFC (> ou = 1 PP ou EP / transfusion de PFC, toutes les 2 semaines et sans dépasser 3 PP ou EP / transfusions de PFC, par semaine, pendant au moins 8 semaines avant l'administration de la première dose). La durée de traitement par l'eculizumab dans les 2 études prospectives était de 26 semaines ; la majorité de ces patients a été incluse dans l'étude d'extension à long terme, en ouvert. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d'ADAMTS-13 supérieur à 5 %.

Les patients étaient vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par ce médicament ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de ce médicament chez l'adulte et l'adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours +/- 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 jours +/- 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 jours +/- 2 jours pour la durée de l'étude. Ce médicament a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents de moins de 40 kg a été défini sur la base d'une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d'administration en fonction du poids corporel (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les critères d'évaluation principaux portaient sur l'évolution des plaquettes par rapport à l'inclusion dans l'étude C08-002A/B et l'absence de signe de MAT dans l'étude C08-003A/B. Les critères d'évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d'interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie. L'absence de signe de MAT a été définie par l'absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25% des plaquettes par rapport à l'inclusion ; PP ou EP / transfusion de PFC ; nouvelle dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d'une PP ou d'un EP / d'une transfusion de PFC, ou d'une nouvelle dialyse. La normalisation
hématologique a été définie par la normalisation des plaquettes et des LDH, maintenue sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. La réponse complète de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d'au moins 25 % du taux sérique de créatinine, maintenues sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. Les caractéristiques à l'inclusion sont présentées dans le données ci dessous.

Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08- 003A/B

* Temps en mois entre le 1er diagnostic et l'inclusion, médiane (min ; max)
- C08-002A/B / Eculizumab (N = 17) : 10 (0,26 ; 236)
- C08-003A/B / Eculizumab (N = 20) : 48 (0,66 ; 286)

* Temps en mois depuis la manifestation clinique de la MAT jusqu'à l'inclusion, médiane (min ; max)
- C08-002A/B / Eculizumab (N = 17) : < 1 (< 1,4)
- C08-003A/B / Eculizumab (N = 20) : 9 (1 ; 45)

* Nombre de PP ou EP / transfusion de PFC pour les manifestations cliniques de la MAT en cours, médiane (min ; max)
- C08-002A/B / Eculizumab (N = 17) : 17 (2 ; 37)
- C08-003A/B / Eculizumab (N = 20) : 62 (20 ; 230)

* Nombre de PP ou EP / transfusion de PFC dans les 7 jours avant la 1ère dose d'eculizumab, médiane (min ; max)
- C08-002A/B / Eculizumab (N = 17) : 6 (0 ; 7)
- C08-003A/B / Eculizumab (N = 20) : 2 (1 ; 3)

* Nombre de plaquettes à l'inclusion (x10 9 /l), moyenne (DS)
- C08-002A/B / Eculizumab (N = 17) : 109 (32)
- C08-003A/B / Eculizumab (N = 20) : 228 (78)

* Taux des LDH à l'inclusion (UI/l) moyenne (DS)
- C08-002A/B / Eculizumab (N = 17) : 323 (138)
- C08-003A/B / Eculizumab (N = 20) : 223 (70)

* Patient sans mutation identifiée, n (%)
- C08-002A/B / Eculizumab (N = 17) : 4 (24)
- C08-003A/B / Eculizumab (N = 20) : 6 (30)

Les patients atteints de SHU atypique de l'étude C08-002A/B ont reçu eculizumab pendant au moins 26 semaines. A l'issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir eculizumab dans l'étude d'extension. Dans l'étude C08-002A/B la durée médiane de traitement par eculizumab était d'environ 100 semaines (entre 2 et 145 semaines).
Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément et une augmentation des plaquettes par rapport à l'inclusion ont été observées après la mise sous eculizumab. La réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous eculizumab. Les données ci-dessous présentent les résultats d'efficacité dans l'étude C08-002A/B. Tous les paramètres évaluant l'efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 2 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à la normalisation des LDH (1 patient) et à une diminution de la créatininémie (2 patients).
La fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), a été améliorée et maintenue pendant le traitement par eculizumab. Pour 4 des 5 patients qui nécessitaient une dialyse à l'entrée dans l'étude, il a été possible d'arrêter la dialyse pendant toute la durée du traitement par eculizumab, et 1 patient a nécessité une nouvelle dialyse. Une amélioration de la qualité de vie a été observée chez les patients.

Dans l'étude C08-002A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par ce médicament .

Les patients atteints de SHU atypique de l'étude C08-003A/B ont reçu eculizumab pendant au moins 26 semaines. A l'issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir eculizumab après inclusion dans l'étude d'extension. Dans l'étude C08-003A/B la durée médiane de traitement par eculizumab était d'environ 114 semaines (entre 26 et 129 semaines). Les données ci-dessous présentent les résultats d'efficacité dans l'étude C08-003A/B.
Dans l'étude C08-003A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par eculizumab. Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous eculizumab. Tous les paramètres évaluant l'efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 6 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à une diminution de la créatinine sérique. Aucun des patients n'a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par eculizumab. La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, a été améliorée pendant le traitement par eculizumab.

Résultats d'efficacité des études prospectives dans le SHU atypique C08-002A/B et C08-003A/B


* Normalisation des plaquettes

- Tous les patients n (%) (95 % IC)
. C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 14 (82) (57-96)
. C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) :18 (90) (68-99)
. C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 15 (88) (64-99)
. C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) :18 (90) (68-99)

- Patients avec un taux anormal à l'inclusion n/n (%)
. C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 13/15 (87)
. C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 3/20 (15)
. C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 13/15 (87)
. C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) :1/3 (33)


* Absence de signe de MAT, n (%) (95 % IC)
- C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 15 (88) (64-99)
- C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 16 (80) (56-94)
. C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 15 (88) (64-99)
. C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) :19 (95) (75-99)


* Intervention par jour relative à la MAT

- avant traitement : médiane (min ; max)
. C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 0,88 (0,04 ; 1,59) / p < 0,0001
. C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 0,23 (0,05 ; 1,09) / p < 0,0001
. C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 0,88 (0,04 ; 1,59) / p < 0,0001
. C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) :0,23 (0,05 ; 1,09) / p < 0,0001


- après traitement : médiane (min ; max)
. C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 0 (0 ; 0,31) / p < 0,0001
. C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 0 / p < 0,0001
. C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 0 (0 ; 0,31) / p < 0,0001
. C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) :0 / p < 0,0001


* Amélioration de l'IRC = 1 stade, n (%) ( 95 % IC)

- C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 10 (59) (33-82)
- C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 7 (35) (15-59)
- C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 12 (71) (44-90)
- C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) :12 (60) (36-81)


* Modification du DFGe à la 26 ième semaine, ml/minute/1,73m2 : médiane (limites)

- C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 20 (-1 ; 98)
- C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 5 (-1 ; 20)
- C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 28 (3 ; 82)
- C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) :11 (-42 ; 30)


* Amélioration du DFGe = 15 ml / minute / 1,73m2, n (%) (95% IC)

- C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 9 (53) (23-77) (*)
- C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 1 (5) (0-25)
- C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 10 (59) (33-82)
- C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) : 8 (40) (19-64)


* Modification de l'hémoglobine > 20 g/l, n (%) (95%IC)

- C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 11 (65) (38-86) (**)
- C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 9 (45) (23-68) (***)
- C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 13 (76) (50-93)
- C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) : 13 (65) (41-85)


* Normalisation hématologique, n (%) (95% IC)

- C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 13 (76) (50-93)
- C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 18 (90) (68-99)
- C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 15 (88) (64-99)
- C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) : 18 (90) (68-99)


* Réponse complète de la MAT, n (%) (95% IC)

- C08-002A/B (N = 17) (A 26 semaines) : 11 (65) (38-86)
- C08-003A/B (N = 20) (A 26 semaines) : 5 (25) (9-49)
- C08-002A/B (N = 17) (A 2 ans (****)) : 13 (76) (50-93)
- C08-003A/B (N = 20) (A 2 ans (****)) : 11 (55) (32-77)


(*) à la date de point
(**) étude C08-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants de l'érythropoïèse qui ont été arrêtés après l'initiation d'eculizumab
(***) étude C08-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants de l'érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d'entre eux pendant le traitement par eculizumab
(****) à la date de point (20 avril 2012)

L'étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : un taux de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d'hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L'âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l'étude C10-004 avaient un taux d'ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. 51 % des patients avaient une mutation identifiée d'un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont recu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant l'initiation de l'eculizumab. Les données ci-dessous résument les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l'inclusion dans l'étude C10-004.

Caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude clinique SHU atypique C 10-004

- Paramètre : Délai entre le diagnostic de SHU atypique et l'inclusion, médiane en mois (min, max)
. Etude SHU atypique C10-004 (N = 41) : 0.79 (0.03-311)

- Paramètre : Délai entre l'actuelle manifestation clinique de la MAT et la première dose administrée dans l'étude, médiane en mois (min, max)
. Etude SHU atypique C10-004 (N = 41) : 0.52 (0.03-19)

- Paramètre : Nombre de plaquettes à l'inclusion (× 10 puissance 9/l), médiane (min, max)
. Etude SHU atypique C10-004 (N = 41) : 125 (16-332)

- Paramètre : Taux des LDH à l'inclusion (U/l), médiane (min, max)
. Etude SHU atypique C10-004 (N = 41) : 375 (131-3318)

- Paramètre : DFGe à l'inclusion (ml/min/1,73m2), médiane (min, max)
. Etude SHU atypique C10-004 (N = 41) : 10 (6, 53)

Les patients de l'étude C10-004, ont reçu eculizumab pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique.

Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément et une augmentation du taux de plaquettes par rapport à l'inclusion ont été observées après la mise sous eculizumab. Ce médicament a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l'augmentation du taux moyen de plaquette entre l'inclusion et la 26ème semaine. Dans l'étude, le taux moyen (+/- ET) de plaquette a augmenté de 119 +/- 66x10 puissance 9/l à l'inclusion à 200 +/- 84x10 puissance 9/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (taux moyen (+/- ET) de plaquette à la semaine 26 : 252 +/- 70 x10 puissance 9/l). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par eculizumab. 20 des 24 patients qui avaient besoin d'un traitement par dialyse à l'inclusion ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par eculizumab. Les données ci-dessous résument les résultats d'efficacité de l'étude C10-004.

Les données ci-dessous résument les résultats d'efficacité de l'étude C10-004.

- Paramètre d'efficacité : Variation du nombre de plaquettes entre l'inclusion et la 26ième semaine
. Etude SHU atypique C10-004 (N=41) : 111 (-122, 362)

- Paramètre d'efficacité : Normalisation hématologique, n (%) - Durée de la normalisation hématologique, médiane en semaine (min, max) (1)
. Etude SHU atypique C10-004 (N=41) : 36 (88) - 46 (10, 74)

- Paramètre d'efficacité : Réponse complète de la MAT, n (%) - Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaine (min, max)
. Etude SHU atypique C10-004 (N=41) : 23 (56) - 42 (6, 74)

- Paramètre d'efficacité : Absence de signe de MAT, n (%) - IC 95 %
. Etude SHU atypique C10-004 (N=41) : 37 (90) - 77 ; 97

- Paramètre d'efficacité : Intervention relative à la MAT, mediane par jour (min, max) : Avant eculizumab
. Etude SHU atypique C10-004 (N=41) : 0.63 (0, 1.38)

- Paramètre d'efficacité : Intervention relative à la MAT, mediane par jour (min, max) : Pendant le traitement par eculizumab
. Etude SHU atypique C10-004 (N=41) : 0 (0, 0.58)

1 Jusqu'à la date du gel des données (4 septembre 2012), avec une période médiane de traitement par Soliris de 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines).

Un traitement à plus long terme avec ce médicament (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d'améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par ce médicament au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe > ou = 15 mL/min/1,73 m2 par rapport à l'inclusion.


* Myasthénie acquise généralisée réfractaire

L'efficacité d'eculizumab dans le traitement des patients présentant une MAg réfractaire a été évaluée à partir des données de 139 patients inclus dans deux études prospectives contrôlées (études C08-001 et ECU-MG-301) et dans une étude d'extension en ouvert (étude ECU-MG-302).

L'étude ECU-MG-301 (REGAIN) était une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d'une durée de 26 semaines de Soliris chez des patients en échec des traitements antérieurs et qui restaient symptomatiques. Cent dix-huit (118) des 125 patients (94 %) ont terminé la période de traitement de 26 semaines et 117 patients (94 %) ont été inclus ensuite dans l'étude ECU-MG-302, une étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme multicentrique en ouvert, au cours de laquelle tous les patients ont reçu le traitement par Soliris.

Dans l'étude ECU-MG-301, des patients atteints de MAg ayant une sérologie positive pour les anticorps anti-Rach, un grade II à IV de la classification clinique de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et un score MG-ADL total > ou = 6 ont été randomisés pour recevoir Soliris (n = 62) ou le placebo (n = 63). Tous les patients inclus dans l'étude présentaient une MAg réfractaire et répondaient aux critères prédéfinis suivants :

1)Patients en échec d'un traitement par 2 agents immunosuppresseurs ou plus (en association ou en monothérapie) pendant au moins un an, c'est-à-dire patients continuant à présenter une altération de la capacité à effectuer les activités quotidiennes malgré les traitements immunosuppresseurs.

OU

2) Patients en échec d'au moins un traitement immunosuppresseur et nécessitant des échanges plasmatiques ou des perfusions d'IgIV réguliers pour contrôler les symptômes, c'est-à-dire patients nécessitant des EP ou des transfusions d'IgIV à intervalles réguliers pour la prise en charge de la faiblesse musculaire, au moins tous les 3 mois au cours des 12 mois précédents.

Les patients avaient reçu un vaccin antiméningococcique avant le début du traitement par eculizumab ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée pendant une durée allant jusqu'à 2 semaines après la vaccination. Dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302, la dose d'eculizumab chez les patients adultes atteints de MAg réfractaire était de 900 mg tous les 7 +/- 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1 200 mg à la semaine 5 +/- 2 jours, puis de 1 200 mg tous les 14 +/- 2 jours pendant la durée de l'étude. Soliris était administré en perfusion intraveineuse de 35 minutes.

Les données ci-dessous présentent les caractéristiques initiales des patients atteints de MAg réfractaire inclus dans l'étude ECU-MG-301.

Données démographiques et caractéristiques des patients inclus dans l'étude ECU-MG-301

- Âge lors du diagnostic de MA (ans), moyenne (min, max)
. Eculizumab (n = 62) : 38,0 (5,9, 70,8)
. Placebo (n = 63) : 38,1 (7,7, 78,0)
- Sexe féminin, n (%)
. Eculizumab (n = 62) : 41 (66,1)
. Placebo (n = 63) : 41 (65,1)
- Ancienneté de la MA (années), moyenne (min, max)
. Eculizumab (n = 62) : 9,9 (1,3, 29,7)
. Placebo (n = 63) : 9,2 (1,0, 33,8)
- Score MG-ADL à de l'inclusion : Moyenne (ET)
. Eculizumab (n = 62) : 10,5 (3,06)
. Placebo (n = 63) : 9,9 (2,58)
- Score MG-ADL à de l'inclusion : Médiane
. Eculizumab (n = 62) : 10,0
. Placebo (n = 63) : 9,0
- Score QMG à l'inclusion : Moyenne (ET)
. Eculizumab (n = 62) : 17,3 (5,10)
. Placebo (n = 63) : 16,9 (5,56)
- Score QMG à l'inclusion : Médiane
. Eculizumab (n = 62) : 17,0
. Placebo (n = 63) : 16,0
- > ou = 3 traitements immunosuppresseurs (*) antérieurs depuis le diagnostic, n (%)
. Eculizumab (n = 62) : 31 (50,0)
. Placebo (n = 63) : 34 (54,0)
- Nombre de patients ayant présenté des exacerbations depuis le diagnostic, n (%)
. Eculizumab (n = 62) : 46 (74,2)
. Placebo (n = 63) : 52 (82,5)
- Nombre de patients ayant présenté des poussées de la MA depuis le diagnostic, n (%)
. Eculizumab (n = 62) : 13 (21,0)
. Placebo (n = 63) : 10 (15,9)
- Antécédents d'assistance respiratoire de tout type depuis le diagnostic, n (%)
. Eculizumab (n = 62) : 15 (24,2)
. Placebo (n = 63) : 14 (22,2)
- Antécédents d'intubation depuis le diagnostic (classe V de la MGFA), n (%)
. Eculizumab (n = 62) : 11 (17,7)
. Placebo (n = 63) : 9 (14,3)

(*) Les traitements immunosuppresseurs incluaient, mais sans s'y limiter : corticoïdes, azathioprine, mycophénolate, méthotrexate, ciclosporine, tacrolimus ou cyclophosphamide.

Le critère d'évaluation principal de l'étude ECU-MG-301 était la variation du score total de l'échelle d'évaluation du retentissement des symptômes de la MA sur les activités quotidiennes (MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – un instrument d'évaluation par le patient validé dans la MAg) à la semaine 26 par rapport au score initial. L'analyse principale du score MG-ADL était une analyse de covariance du rang le plus défavorable (Worst-Rank ANCOVA) avec un rang moyen de 56,6 pour Soliris et de 68,3 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l'étude (p = 0,0698).

Le principal critère d'évaluation secondaire était la variation du score QMG (Quantitative MG Scoring System, un instrument d'évaluation par le médecin validé dans la MAg) total à la semaine 26 par rapport au score initial. L'analyse principale du score QMG était une analyse Worst-Rank ANCOVA avec un rang moyen de 54,7 pour Soliris et de 70,7 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l'étude (p = 0,0129).

Les données ci-dessous présentent les résultats d'efficacité dans les analyses selon un modèle pour mesures
répétées prédéfinies des critères d'évaluation principal et secondaires.

Étude ECU-MG-301 – Variation des paramètres d'efficacité entre l'inclusion et la semaine 26

- Critères d'efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial : MG-ADL
. Eculizumab (n = 62) ETM : -4,2 (0,49)
. Placebo (n = 63) ETM : -2,3 (0,48)
. Variation dans le groupe eculizumab par rapport au groupe placebo –différence de la moyenne des MC (IC à 95 %) : -1,9 (-3,3 ; -0,6)
. Valeur p (selon des analyses sur mesures répétées) : 0,0058

- Critères d'efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial : QMG
. Eculizumab (n = 62) ETM : -4,6 (0,60)
. Placebo (n = 63) ETM : -1,6 (0,59)
. Variation dans le groupe eculizumab par rapport au groupe placebo –différence de la moyenne des MC (IC à 95 %) : -3,0 (-4,6 ; -1,3)
. Valeur p (selon des analyses sur mesures répétées) : 0,0006

- Critères d'efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial : MGC
. Eculizumab (n = 62) ETM : -8,1 (0,96)
. Placebo (n = 63) ETM : -4,8 (0,94)
. Variation dans le groupe eculizumab par rapport au groupe placebo –différence de la moyenne des MC (IC à 95 %) : -3,4 (-6,0 ; -0,7)
. Valeur p (selon des analyses sur mesures répétées) : 0,0134

- Critères d'efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial : MG-QoL-15
. Eculizumab (n = 62) ETM : -12,6 (1,52)
. Placebo (n = 63) ETM : -5,4 (1,49)
. Variation dans le groupe eculizumab par rapport au groupe placebo –différence de la moyenne des MC (IC à 95 %) : -7,2 (-11,5 ; -3,0)
. Valeur p (selon des analyses sur mesures répétées) : 0,0010

ETM = Erreur type de la moyenne ; IC = intervalle de confiance ; MGC = Myasthenia Gravis Composite Score ; MG-QoL15 = MG Quality of Life 15.

Dans l'étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score MG-ADL total était défini comme un patient présentant une amélioration d'au moins 3 points du score. À la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 59,7% dans le groupe eculizumab et de 39,7% dans le groupe placebo (p = 0,0229).

Dans l'étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score QMG total était défini comme un patient présentant une amélioration d'au moins 5 points du score. À la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 45,2 % dans le groupe eculizumab et de 19 % dans le groupe placebo (p = 0,0018).

Les données suivantes présentent une vue d'ensemble des patients mentionnant une détérioration clinique et des
patients ayant besoin d'un traitement de secours pendant les 26 semaines.

Détérioration clinique et traitement de secours dans l'étude ECU-MG-301

- Nombre total de patients mentionnant une détérioration clinique
. Statistique : n (%)
. Placebo (N = 63) : 15 (23,8)
. Eculizumab (N = 62) : 6 (9,7)


- Nombre total de patients ayant besoin d'un traitement de secours
. Statistique : n (%)
. Placebo (N = 63) : 12 (19,0)
. Eculizumab (N = 62) : 6 (9,7)

Sur les 125 patients inclus dans l'étude ECU-MG-301, 117 patients ont ensuite été inclus dans une étude d'extension à long terme (étude ECU-MG-302), au cours de laquelle ils ont tous reçu ce médicament. Les patients traités précédemment par Soliris dans l'étude ECU-MG-301 ont continué à présenter un maintien de l'effet de ce médicament sur tous les paramètres (scores MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15) pendant 130 semaines supplémentaires de traitement par l'eculizumab dans l'étude ECU-MG-302. Chez les patients qui avaient reçu le placebo dans l'étude ECU-MG-301, il a été observé une amélioration après l'instauration du traitement par l'eculizumab, qui s'est maintenue pendant plus de 130 semaines dans l'étude ECU-MG-302. La figure 1 présente la variation des scores MG-ADL (A) et QMG (B) par rapport aux scores initiaux après 26 semaines de traitement dans l'étude ECU-MG-301 et après 130 semaines de traitement (n = 80 patients) dans l'étude ECU-MG-302.

Figure 1 : Variations moyennes des scores MG-ADL (1A) et QMG (1B) par rapport aux scores initiaux dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302 (Cf. RCP)

Dans l'étude ECU-MG-302, les médecins avaient la possibilité d'ajuster les traitements immunosuppresseurs de fond. Dans ce contexte, il a été observé une diminution de la dose quotidienne d'au moins un agent immunosuppresseur chez 65 % des patients ; le traitement immunosuppresseur en cours a été arrêté chez 43,6 % des patients. La raison la plus fréquente de modification du traitement immunosuppresseur était l'amélioration des symptômes de la myasthénie acquise généralisée.

Vingt-deux (22) (17,6 %) patients âgés (> 65 ans) présentant une MAg réfractaire ont été traités par éculizumab dans les études cliniques. Il n'a pas été observé de différences importantes liées à l'âge en termes de sécurité et d'efficacité.


* Maladie du spectre de la neuromyélite optique

L'efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des patients atteints de NMOSD ont été évaluées à partir des données de 143 patients inclus dans une étude contrôlée (étude ECU-NMO-301) et de 119 patients qui ont ensuite continués à être suivis dans une étude d'extension en ouvert (étude ECU-NMO-302).

L'étude ECU-NMO-301 était une étude de phase III multicentrique randomisée, en double aveugle, évaluant ce médicament contre placebo chez des patients atteints de NMOSD.

Les caractéristiques des patients inclus dans l'étude ECU-NMO-301 étaient les suivants : patients atteints de NMOSD ayant une sérologie positive pour les anticorps anti-AQP4, ayant eu au moins 2 poussées dans l'année ou au moins 3 poussées en 2 ans avec au moins une poussée au cours des 12 derniers mois précédant la sélection et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) < ou = 7. Ces patients ont été randomisés selon un rapport 2 :1 soit Soliris (n = 96) ou le placebo (n =47). Les patients pouvaient recevoir des immunosuppresseurs comme traitement de fond à dose stable pendant l'étude, à l'exception du rituximab et de la mitoxantrone.

Les patients avaient reçu un vaccin anti-méningococcique au moins 2 semaines avant le début du traitement par ce médicament ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée pendant une durée allant jusqu'à 2 semaines après la vaccination. Dans le programme de développement clinique de l'eculizumab dans la NMOSD, la dose de ce médicament chez les patients adultes était de 900 mg tous les 7 +/- 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1 200 mg à la semaine 5 +/- 2 jours, puis de 1 200 mg tous les 14 +/- 2 jours pendant la durée de l'étude. Ce médicament était administré en perfusion intraveineuse de 35 minutes.

La majorité des patients (90,9 %) étaient des femmes. Environ la moitié des patients (49 %) étaient caucasiens. L'âge médian lors de la première dose du médicament expérimental était de 45 ans.

Histoire de la maladie et caractéristiques initiales des patients dans l'étude ECU-NMO-301

Histoire de la NMOSD

- Âge lors des premières manifestations cliniques de la NMOSD (ans)

. Statistique : Moyenne (ET)
. Placebo (n = 47) : 38,5 (14,98)
. Eculizumab (n = 96) : 35,8 (14,03)
. Total (n = 143) : 36,6 (14,35)

. Statistique : Médiane
. Placebo (n = 47) : 38,0
. Eculizumab (n = 96) : 35,5
. Total (n = 143) : 36,0

. Statistique : Min, max
. Placebo (n = 47) : 12, 73
. Eculizumab (n = 96) : 5, 66
. Total (n = 143) : 5, 73

- Délai entre les premières manifestations cliniques de la NMOSD et la première dose du médicament expérimental (années)

. Statistique : Moyenne (ET)
. Placebo (n = 47) : 6,601 (6,5863)
. Eculizumab (n = 96) : 8,156 (8,5792)
. Total (n = 143) : 7,645 (7,9894)

. Statistique : Médiane
. Placebo (n = 47) : 3,760
. Eculizumab (n = 96) : 5,030
. Total (n = 143) : 4,800

. Statistique : Min, max
. Placebo (n = 47) : 0,51, 29,10
. Eculizumab (n = 96) : 0,41, 44,85
. Total (n = 143) : 0,41, 44,85

- Taux annuel de poussées "historique" c'est-à-dire calculé sur les 24 mois précédant la sélection

. Statistique : Moyenne (ET)
. Placebo (n = 47) : 2,07 (1,037)
. Eculizumab (n = 96) : 1,94 (0,896)
. Total (n = 143) : 1,99 (0,943)

. Statistique : Médiane
. Placebo (n = 47) : 1,92
. Eculizumab (n = 96) : 1,85
. Total (n = 143) : 1,92

. Statistique : Min, max
. Placebo (n = 47) : 1,0, 6,4
. Eculizumab (n = 96) : 1,0, 5,7
. Total (n = 143) :1,0, 6,4

Caractéristiques initiales

- Score EDSS initial

. Statistique : Moyenne (ET)
. Placebo (n = 47) : 4,26 (1,510)
. Eculizumab (n = 96) : 4,15 (1,646)
. Total (n = 143) : 4,18 (1,598)

. Statistique : Médiane
. Placebo (n = 47) : 4,00
. Eculizumab (n = 96) : 4,00
. Total (n = 143) : 4,00

. Statistique : Min, max
. Placebo (n = 47) : 1,0, 6,5
. Eculizumab (n = 96) : 1,0, 7,0
. Total (n = 143) : 1,0, 7,0


- Pas d'utilisation d'un TIS au moment de l'inclusion

. Statistique : n (%)
. Placebo (n = 47) : 13 (27,7)
. Eculizumab (n = 96) : 21 (21,9)
. Total (n = 143) : 34 (23,8)

Abréviations : TAP = taux annuel de poussée confirmé par le comité d'adjudication ; EDSS = Expanded Disability Status Scale ; TIS = traitement immunosuppresseur ; max = maximum ; min = minimum ; NMOSD = maladie du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart-type.

Le critère d'évaluation principal de l'étude ECU-NMO-301 était le délai de la première poussée, validé par un comité indépendant en aveugle par rapport au traitement. Comparé au placebo, il a été observé avec l'eculizumab un effet significatif sur le délai de la première poussée (réduction du risque relatif : 94 % ; hazard ratio : 0,058 ; p< 0,0001) (Cf. figure). L'amélioration du délai d'apparition de la première poussée était comparable chez les patients traités par ce médicament recevant ou non un traitement immunosuppresseur concomitant.

Figure 2 : Estimations selon la méthode de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée dans l'étude ECU-NMO-301 – Population globale d'analyse des données (Full analysis set) (Cf. RCP)

Remarque : les patients qui n'avaient pas présenté de poussée confirmée survenant pendant l'étude étaient censurés à la fin de la période d'étude.

Les analyses stratifiées sont basées sur quatre strates de randomisation :

(i) score EDSS faible lors de la randomisation (< ou = 2,0), (ii) score EDSS élevé (> ou = 2,5 et < ou = 7) et patients naïfs de traitement au moment de la randomisation, (iii) score EDSS élevé (> ou = 2,5 et < ou = 7) et patients poursuivant au moment de la randomisation le(s) TIS administré(s) depuis la dernière poussée, (iv) score EDSS élevé (> ou = 2,5 et < ou = 7) et modifications au moment de la randomisation du/des TIS administré(s) depuis la dernière poussée.
(1) Selon la méthode du produit-limite de Kaplan-Meier.
(2) Selon la transformation log-log complémentaire.
(3) Selon un test du log-rank stratifié.
(4) Selon un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
(5) Intervalle de confiance de Wald.

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; EDSS = Expanded Disability Status Scale ; TIS = traitement immunosuppresseur.

Le rapport des taux annualisés de poussées (TAP) (confirmé par le comité d'adjudication) entre le groupe traité par l'eculizumab et le groupe traité par placebo était de 0,045 (avec un IC à 95 % de 0,013 ; 0,151), ce qui représente une réduction relative de 95,5 % de ce taux chez les patients traités par l'eculizumab par rapport au groupe placebo (p < 0,0001).

Taux annualisé de poussées - dans l'étude ECU-NMO-301 - Population globale d'analyse des données (Full analysis set)

- Nombre total de poussées
. Statistique : Somme
. Placebo (n = 47) : 21
. Eculizumab (n = 96) : 3

- Nombre total de patients-années pendant la période d'étude
. Statistique : n
. Placebo (n = 47) : 52,41
. Eculizumab (n = 96) : 171,32

- TAP ajusté (a)
. Statistique : Taux
. Placebo (n = 47) : 0,350
. Eculizumab (n = 96) : 0,016

- TAP ajusté (a)
. Statistique : IC à 95 %
. Placebo (n = 47) : 0,199 ; 0,616
. Eculizumab (n = 96) : 0,005 ; 0,050

- Effet du traitement (a)
. Statistique : Rapport des taux (eculizumab/placebo)
. Placebo (n = 47) : …
. Eculizumab (n = 96) : 0,045

- Effet du traitement (a)
. Statistique : IC à 95 %
. Placebo (n = 47) : …
. Eculizumab (n = 96) : 0,013 ; 0,151

- Effet du traitement (a)
. Statistique : Valeur p
. Placebo (n = 47) : …
. Eculizumab (n = 96) : < 0,0001

(a) Selon une régression de Poisson ajustée pour les strates de randomisation et le TAP historique au cours des 24 mois précédent la sélection.

Abréviations : TAP = taux annualisé de poussées. Les poussées ont été validées par un comité d'adjudication indépendant en aveugle des traitements ; IC = intervalle de confiance.

Comparé aux patients traités par le placebo, il a été observé, en termes de Taux annualisés, une diminution des hospitalisations (0,04 avec eculizumab versus 0,31 avec le placebo), une diminution de l'administration de corticoïdes systémiques pour traiter les attaques (0,07 avec eculizumab versus 0,42 avec le placebo) et une diminution des traitements par échange plasmatique (0,02 avec eculizumab versus 0,19 avec le placebo).

La répartition des modifications entre l'inclusion et la fin de l'étude pour les autres critères d'évaluation secondaires était en faveur du traitement par eculizumab comparé au placebo, pour tous les scores d'évaluation du handicap neurologique (scores EDSS [valeur p nominale = 0,0597] et mRs [valeur p nominale = 0,0154]), de la mobilité (score HAI [valeur p nominale = 0,0002]) et de la qualité de vie (EVA EQ-5D [valeur p nominale = 0,0309]) et pour les mesures de l'index EQ-5D [valeur p nominale = 0,0077].

Une analyse intermédiaire de l'étude ECU-NMO-302 montre une réduction cliniquement significative du taux annualisé de poussées survenant pendant l'étude (déterminées par le médecin traitant) avec le traitement par eculizumab, basée sur les modifications de la médiane (min, max) (-1,829 [-6,38, 1,63], p < 0,0001) par rapport au TAP historique (pendant les 24 mois précédant la sélection dans l'étude ECU-NMO-301).

Dans l'étude ECU-NMO-302, les médecins avaient la possibilité d'ajuster les traitements immunosuppresseurs de fond. Dans ce contexte, la modification la plus fréquente du traitement immunosuppresseur a été une diminution de la dose, survenue chez 18,5 % des patients. De plus, le traitement immunosuppresseur en cours a été arrêté chez 6,7 % des patients.

Eculizumab n'a pas été étudié dans le traitement des attaques chez les patients atteints de NMOSD.


* Population pédiatrique

- Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne

Dans l'étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d'HPN, avec un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par eculizumab.

Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l'hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu'une tendance à une amélioration globale de l'état général. L'efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d'HPN, apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d'HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002)

Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique de l'étude M07-005

-> Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines des LDH (UI/l)

- Moyenne (DS) : -771 (914)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : 0.0156
. t-test apparié : 0.0336

-> Aire Sous la Courbe du taux de LDH (ASC LDH) (UI x Jour/l)
- Moyenne (DS) : -60634 (72916)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : 0.0156
. t-test apparié : 0.0350

-> Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'hémoglobine libre plasmatique (mg/dl)
- Moyenne (DS) : -10.3 (21.13)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : 0.2188
. t-test apparié : 0.1232

-> Variation à partir de la baseline de la taille du clone des globules rouges de Type III (Pourcentage des cellules anormales)
- Moyenne (DS) : 1.80 (358.1)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : -
. t-test apparié : -

-> Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle générique du PedsQLTM4.0 (patients)
- Moyenne (DS) : 10.5 (6.66)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : 0.1250
. t-test apparié : 0.0256

-> Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle générique du PedsQLTM4.0 (parents)
- Moyenne (DS) : 11.3 (8.5)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : 0.2500
. t-test apparié : 0.0737

-> Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle multidimensionnelle de fatigue du PedsQL (TM) (patients)
- Moyenne (DS) : 0.8 (21.39)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : 0.6250
. t-test apparié : 0.4687

-> Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle multidimensionnelle de fatigue du PedsQL (TM) (parents)
- Moyenne (DS) : 5,5 (0,71)
- P-Value
. Test des rangs signés de Wilcoxon : 0.5000
. t-test apparié : 0.0289

- Syndrome Hémolytique et Urémique atypique

Dans l'étude C09-001r un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) ont été traités par ce médicament. 47% des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la 1ère dose d'eculizumab était de 14 mois (de < 1 à 110 mois). La durée médiane entre l'épisode en cours de la MAT et la 1ère dose d'eculizumab était d'1 mois (de < 1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par ce médicament était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n=5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n=10).
Dans l'ensemble, les résultats d'efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots C08-002 et C08-003 (données ci desous). Aucun des patients pédiatriques n'a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par ce médicament.

Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique de l'étude C09-001r

* Patients ayant une normalisation des plaquettes, n (%)
- < 2 ans / (N=5) : 4 (80)
- 2 à < 12 ans / (N=10) : 10 (100)
- < 12 ans / (N=15) : 14 (93)

* Réponse complète de la MAT, n (%)
- < 2 ans / (N=5) : 2 (40)
- 2 à < 12 ans / (N=10) : 5 (50)
- < 12 ans / (N=15) : 7 (50)

* Intervention par jour relative à la MAT, médiane (IC)

- avant traitement
. < 2 ans / (N=5) : 1 (0, 2)
. 2 à < 12 ans / (N=10) : <1 (0,07 ; 1,46)
. < 12 ans / (N=15) : <1 (0 ; 2)

- pendant traitement
. < 2 ans / (N=5) : < 1 (0 ; < 1)
. 2 à < 12 ans / (N=10) : 0 (0 ; < 1)
. < 12 ans / (N=15) : 0 (0 ; < 1)

* Patients avec une amélioration du DFGe = 15 ml / min / 1,73 m2, n (%)
- < 2 ans / (N=5) : 2/5 (40)
- 2 à < 12 ans / (N=10) : 6/10 (60)
- < 12 ans / (N=15) : 8 (53)

Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (données ci-dessous).
Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations prolongées et sévères de la MAT avant mise sous traitement, eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée lors d'atteintes rénales irréversibles préalables (données ci-dessous).

Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique de l'étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations sévères de la MAT

* Normalisation des plaquettes, n (%)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : < 2 mois (N=10) : 9 (90)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : > 2 mois (N=5) : 5 (100)

* Absence de signe de MAT, n (%)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : < 2 mois (N=10) : 8 (80)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : > 2 mois (N=5) : 3 (60)

* Réponse complète de la MAT, n (%)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : < 2 mois (N=10) : 7 (70)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : > 2 mois (N=5) : 0

* Amélioration du DFGe = 15 ml/min/1,73m2, n (%)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : < 2 mois (N=10) : 7 (70)
- Durée des manifestations sévères de la MAT : > 2 mois (N=5) : 0 (*)

(*) un patient a montré une amélioration du DFGe après transplantation rénale

Au total, 22 patients pédiatriques et adolescent (agés de 5 mois à 17 ans) ont reçu un traitement par ce médicament dans l'étude C10-003.

Dans l'étude C10-003, les patients inclus devaient avoir un taux de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d'hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au dessus de la limite supérieure de la normale et un niveau de créatininémie > ou = 97ème percentile par rapport à l'age sans avoir recours à la dialyse chronique. L'âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l'étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d'ADAMTS-13 au dessus de 5 %. 50 % des patients avaient une mutation identifiée d'un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant la mise sous eculizumab. Les données ci-dessous résument les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie chez les patients à l'inclusion dans l'étude C10-003.

Caractéristiques à l'inclusion des patients inclus dans l'étude SHU atypique C10- 003

- Paramètre : Delai entre le diagnostic de SHU atypique et l'inclusion médiane en mois (min, max)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 0.51 (0.03 – 58)
. Tous les patients (N=22) : 0.56 (0.03-191)

- Paramètre : Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et la première dose administrée dans l'étude, médiane en mois (min, max)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 0.23 (0.03 – 4)
. Tous les patients (N=22) : 0.2 (0.03-4)

- Paramètre : Nombre de plaquette à l'inclusion (× 10 puissance 9/l), médiane (min, max)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 110 (19-146)
. Tous les patients (N=22) : 91 (19-146)

- Paramètre : Taux des LDH à l'inclusion (U/l), médiane (min, max)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 1510 (282-7164)
. Tous les patients (N=22) : 1244 (282-7164)

- Paramètre : DFGe à l'inclusion (ml/min/1,73m2), médiane (min, max)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 22 (10, 105)
. Tous les patients (N=22) : 22 (10, 105)

Les patients de l'étude C10-003 ont reçu eculizumab pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique. Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous eculizumab. Ce médicament a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l'augmentation du taux moyen de plaquette entre l'inclusion et la 26ème semaine. Le taux moyen (+/- ET) de plaquettes a augmenté de 88 +/- 42x10 puissance 9/l à l'inclusion à 281 +/- 123x10 puissance 9/l à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen (+/- ET) de plaquette à la semaine 26 : 293 +/- 106 x10 puissance 9/l). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par eculizumab. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l'inclusion n'en avaient plus besoin au cours du traitement par eculizumab à partir du Jour 15 de l'étude. Les réponses étaient similaires quel que soit l'âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l'étude C10-003, les réponses au traitement par eculizumab étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.

Les données ci-dessous résument les résultats d'efficacité de l'étude SHU atypique C10-003.

Résultats d'efficacité de l'étude SHU atypique C10-003

- Paramètre d'efficacité : Normalisation Hématologique complète, n (%)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 14 (78)
. Tous les patients (N=22) : 18 (82)

- Paramètre d'efficacité : Durée de la normalisation hématologique complète, médiane en semaine (min, max)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 35 (13, 78)
. Tous les patients (N=22) : 35 (13, 78)

- Paramètre d'efficacité : Réponse complète de la MAT, n (%)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 11 (61)
. Tous les patients (N=22) : 14 (64)

- Paramètre d'efficacité : Durée de la réponse complète de la MAT, médiane en semaine (min, max) (1)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 40 (13, 78)
. Tous les patients (N=22) : 37 (13, 78)

- Paramètre d'efficacité : Absence de signe de MAT, n (%) ; 95 % IC
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 17 (94) ; NA
. Tous les patients (N=22) : 21 (96) ; 77; 99

- Paramètre d'efficacité : Intervention relative à la MAT, médiane par jour (min, max) : avant traitement
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : NA
. Tous les patients (N=22) : 0.4 (0, 1.7)

- Paramètre d'efficacité : Intervention relative à la MAT, médiane par jour (min, max) : pendant le traitement
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : NA
. Tous les patients (N=22) : 0 (0, 1.01)

- Paramètre d'efficacité : Amélioration du DFGe > ou = 15 ml/min/ 1.73 x m2, n (%)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 16 (89)
. Tous les patients (N=22) : 19 (86)

- Paramètre d'efficacité : Modification du DFGe ( > ou =15 ml/min/1.73 x m2) à la semaine 26, médiane (min, max)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 64 (0,146)
. Tous les patients (N=22) : 58 (0, 146)

- Paramètre d'efficacité : Amélioration de l'IRC > ou = 1 stade, n (%)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 14/16 (88)
. Tous les patients (N=22) : 17/20 (85)

- Paramètre d'efficacité : Absence de PP, EP ou Transfusion de PFC, en (%)
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 16 (89)
. Tous les patients (N=22) : 20 (91)

- Paramètre d'efficacité : Absence de nouvelle dialyse, n (%) ; IC 95%
. 1 mois à < 12 ans (N=18) : 18 (100) ; NA
. Tous les patients (N=22) : 22 (100) ; 85;100

(1) A la date de point (12 octobre 2012), avec une durée médiane de traitement par eculizumab de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines)

Un traitement à plus long terme avec eculizumab (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d‘améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par eculizumab au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91% des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe > ou = 15 ml / min / 1,73 m2 par rapport à l'inclusion. Aucun patient n'a eu besoin d'une nouvelle dialyse sous eculizumab.


* Myasthénie acquise généralisée réfractaire

Au total, 11 patients pédiatriques atteints de MAg réfractaire ont reçu eculizumab dans l'étude ECU-MG-303. Chez les patients traités, le poids médian était de 59,7 kg (entre 37,2 kg et 91,2 kg) lors de l'inclusion et l'âge médian était de 15 ans (entre 12 ans et 17 ans) lors de la sélection. Tous les patients inclus dans l'étude présentaient une MAg réfractaire et répondaient à un ou plusieurs des critères suivants :
1. Patients en échec du traitement par au moins un agent immunosuppresseur depuis un an ou plus, l'échec étant défini par : (i) faiblesse persistante avec altération de la capacité à effectuer les activités quotidiennes ou (ii) exacerbation de la myasthénie acquise et/ou crise sous traitement ou (iii) intolérance aux traitements immunosuppresseurs en raison d'effets indésirables ou de comorbidités.
2. Patients ayant besoin d'un traitement d'entretien par EP ou IgIV pour le contrôle des symptômes (c'est-à-dire patients ayant nécessité des EP ou des transfusions d'IgIV à intervalles réguliers pour la prise en charge de la faiblesse musculaire, au moins tous les trois mois au cours des 12 mois précédents).

Les données ci-dessous présentent les caractéristiques initiales des patients pédiatriques atteints de MAg réfractaire inclus dans l'étude ECU-MG-303.

Données démographiques et caractéristiques des patients inclus dans l'étude ECU-MG-303

- Sexe féminin
. Eculizumab (n = 11) - n (%) : 9 (81,8 %)

- Ancienneté de la MAg (délai entre le diagnostic et la première dose de médicament expérimental [années])
. Eculizumab (n = 11) - Moyenne (ET) : 3,99 (2,909)
. Eculizumab (n = 11) - Médiane (min, max) : 2,90 (0,1, 8,8)


- Score MG-ADL total à l'inclusion
. Eculizumab (n = 11) - Moyenne (ET) : 5,0 (5,25)
. Eculizumab (n = 11) - Médiane (min, max) : 4,0 (0, 19)

- Score QMG total à l'inclusion
. Eculizumab (n = 11) - Moyenne (ET) : 16,7 (5,64)
. Eculizumab (n = 11) - Médiane (min, max) : 15,0 (10, 28)

- Grade MGFA lors de la sélection
. Eculizumab (n = 11) - IIa - n (%) : 2 (18,2)
. Eculizumab (n = 11) - IIb - n (%) : 3 (27,3)
. Eculizumab (n = 11) - IIIa - n (%) : 3 (27,3)
. Eculizumab (n = 11) - IIIb - n (%) : 0
. Eculizumab (n = 11) - IVa - n (%) : 3 (27,3)
. Eculizumab (n = 11) - IVb - n (%) : 0

- Patients ayant présenté des exacerbations, y compris des crises de la MAg, depuis le diagnostic
. Eculizumab (n = 11) - Non - n (%) : 4 (36,4)
. Eculizumab (n = 11) - Oui - n (%) : 7 (63,6)
. Eculizumab (n = 11) - Exacerbation - n (%) : 6 (54,5)
. Eculizumab (n = 11) - Crise de la MAg - n (%) : 3 (27,3)

- Traitement régulier par IgIV lors de l'inclusion dans l'étude
. Eculizumab (n = 11) - Oui - n (%) : 6 (54,5)
. Eculizumab (n = 11) - Non - n (%) : 5 (45,5)

- Nombre de traitements immunosuppresseurs à l'inclusion
. Eculizumab (n = 11) - 0 - n (%) : 2 (18,2)
. Eculizumab (n = 11) - 1 - n (%) : 4 (36,4)
. Eculizumab (n = 11) - 2 - n (%) : 5 (45,5)

- Patients recevant tout traitement immunosuppresseur (a) à l'inclusion
. Eculizumab (n = 11) - Corticoïdes - n (%) : 8 (72,7)
. Eculizumab (n = 11) - Azathioprine - n (%) : 1 (9,1)
. Eculizumab (n = 11) - Mycophénolate mofétil - n (%) : 2 (18,2)
. Eculizumab (n = 11) - Tacrolimus - n (%) : 3 (27,3)

(a) Les traitements immunosuppresseurs incluaient : corticoïdes, azathioprine, cyclophosphamide, ciclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus. Aucun patient ne recevait de ciclosporine, de cyclophosphamide ou de méthotrexate à l'inclusion.

Abréviations : IgIV = immunoglobulines intraveineuses; max = maximum ; min = minimum ; MAg = myasthénie acquise ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (score d'évaluation de la sévérité de la maladie) ; ET = écart-type.

Le critère d'évaluation principal de l'étude ECU-MG-303 était la variation du score QMG total au cours du temps par rapport au score initial, avec ou sans utilisation d'un traitement de secours. Les patients pédiatriques traités par ce médicament ont présenté une amélioration statistiquement significative du score QMG total par rapport au score initial pendant toute la période d'évaluation principale de 26 semaines. Les résultats des critères d'évaluation principal et secondaires de l'étude ECU-MG-303 sont présentés ci-dessous.

L'efficacité du traitement par ce médicament chez les patients pédiatriques atteints de MAg réfractaire concordait avec celle observée chez les patients adultes atteints de MAg réfractaire inclus dans l'étude pivot ECU-MG-301.

Résultats d'efficacité dans l'étude ECU-MG-303

- Critères d'efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial : QMG
. Moyenne des MC (ETM) - IC à 95 % : -5,8 (1,2) (-8,40 ; -3,13) n (a) = 10

- Critères d'efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial : Score MG-ADL total
. Moyenne des MC (ETM) - IC à 95 % : -2,3 (0,6) (-3,63 ; -1,03) na = 10

- Critères d'efficacité : variation du score total à la semaine 26 par rapport au score initial :
. Moyenne des MC (ETM) - IC à 95 % : Score MGC total : -8,8 (1,9) (-12,93 ; -4,69) na = 9

(a) n : nombre de patients à la semaine 26.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MGC = Myasthenia Gravis Composite ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (score d'évaluation de la sévérité de la maladie) ; ETM = erreur type de la moyenne ; EVA = échelle visuelle analogique.

Dans l'étude ECU-MG-303, un répondeur clinique pour les scores QMG et MG-ADL totaux était défini comme un patient présentant une amélioration du score d'au moins 5 points et 3 points respectivement par rapport au score initial. À la semaine 26, les pourcentages de répondeurs cliniques pour les scores QMG et MG-ADL totaux recevant ou non un traitement de secours étaient respectivement de 70 % et 50 %. Les 10 patients ayant passé la visite de la semaine 26 avaient obtenu une amélioration du score du questionnaire d'évaluation de l'état clinique après le traitement MGFA Post-Interventional Status (MGFA-PIS) à la semaine 26. Sept patients (70 %) présentaient des manifestations minimes de la MAg réfractaire à la semaine 26.

Un événement de détérioration clinique (crise de la MAg) ayant nécessité un traitement de secours administré entre les visites d'étude des semaines 22 et 24 a été observé chez un patient (9,1 %) pendant la période d'évaluation principale. De ce fait et sur décision du médecin, les déterminations des scores QMG et MG-ADL ou les autres évaluations de l'efficacité n'ont pas été effectuées chez ce patient après la semaine 20 et celui-ci n'est pas entré dans la période d'extension.

Pendant la période d'évaluation principale chez les patients pédiatriques atteints de MAg réfractaire (étude ECU-MG-303), la dose quotidienne d'anticholinestérasique a été diminuée chez 1 patient sur 11 (9,1 %) et la dose quotidienne de corticoïde a été diminuée chez 3 patients sur 11 (27,3 %) en raison de l'amélioration des symptômes de la MAg.


* Maladie du spectre de la neuromyélite optique

Ce médicament n'a pas été évalué chez les patients pédiatriques présentant une NMOSD.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Soliris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la NMOSD (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Pharmacocinétique et métabolisme du médicament

- Biotransformation

Les anticorps humains subissent une digestion endocytaire au niveau des cellules du système réticuloendothélial. L'eculizumab contient uniquement des acides aminés naturellement présents et n'a pas de métabolites actifs connus. Les anticorps humains sont majoritairement catabolisés par des enzymes lysosomales en petits peptides et acides aminés.

- Elimination

Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer les voies d'excrétion/élimination hépatique, rénale, pulmonaire ou gastro-intestinale de ce médicament. Dans le rein sain, les anticorps ne sont pas excrétés et sont exclus de la filtration par leur taille.


* Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Chez 40 patients atteints d'HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 > ou = 0,12 mL/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 +/- 17,9 mL/kg, et la demi-vie d'élimination moyenne était de 11,3 > ou = 3,4 jours. L'état d'équilibre est atteint en 4 semaines avec le schéma posologique recommandé pour le traitement de l'HPN dans la population adulte.

Chez les patients atteints d'HPN, l'activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d'eculizumab et le maintien d'une concentration résiduelle > ou = 35 microgrammes/mL entraîne un blocage quasi complet de l'activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d'HPN.

Une deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite avec un modèle standard à un compartiment sur les données pharmacocinétiques à doses répétées chez 37 patients atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de ce médicament dans les études C08-002 A/B et C08-003 A/B. Dans ce modèle, pour un patient atteint de SHU atypique pesant 70 kg, la clairance de ce médicament était de 0,0139 L/h et le volume de distribution de 5,6 L. La demi-vie d'élimination était de 297 heures (approximativement 12,4 jours).

La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses répétées chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée d'eculizumab dans l'étude C10-003. La clairance et le volume de distribution d'eculizumab étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (Cf. rubrique "Posologie"). Les valeurs de clairance d'eculizumab chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10.4, 5.3 et 2.2 ml/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg ; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5.23, 2.76 et 1.21 l. La demie vie d'élimination était presque inchangée allant de 349 à 378 heures (approximativement 14.5 à 15.8 jours).

La clairance et la demi-vie de l'eculizumab ont été également évaluées lors d'échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d'1 heure entraîne une réduction d'environ 50 % des concentrations d'eculizumab et la demi-vie d'élimination de l'eculizumab a été réduite de 1,3 heures. Des doses supplémentaires sont recommandées quand ce médicament est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC (Cf. rubrique "Posologie").

Tous les patients atteints de SHU atypique traités par ce médicament, administré à la posologie recommandée, ont présenté une diminution rapide et durable de l'activité de la voie terminale du complément. Chez les patients atteints de SHU atypique, l'activité pharmacodynamique est directement corrélée aux concentrations sériques d'eculizumab ; le maintien d'une concentration résiduelle d'environ 50 à 100 microgrammes/mL entraîne un blocage quasi complet de l'activité de la voie terminale du complément chez tous les patients atteints de SHU atypique.

Les paramètres pharmacocinétiques sont concordants dans les populations de patients atteints d'HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD. L'activité pharmacodynamique, mesurée par des taux de protéine C5 libre < 0,5 microgrammes/mL, est corrélée à l'inhibition quasi complète de l'activité de la voie terminale du complément chez les patients atteints d'HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD.


* Populations particulières

Aucune étude dédiée n'a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique de ce médicament chez des populations particulières de patients atteints d'HPN ou de MAg réfractaire identifiées en fonction du sexe, de la race, de l'âge (gériatrique) ou par la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique. Les analyses pharmacocinétiques de population effectuées sur les données collectées dans les études menées chez des patients atteints d'HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD ont montré que le sexe, l'origine ethnique, l'âge (gériatrique) ou la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'eculizumab. Le poids était une covariable significative entraînant une diminution de la clairance de l'eculizumab chez les patients pédiatriques, ce qui nécessite une posologie déterminée en fonction du poids chez ces patients.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'eculizumab a été évaluée dans l'étude M07-005 menée chez des patients pédiatriques atteints d'HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans), dans les études C08002, C08-003, C09-001r et C10-003 menées chez des patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) et dans l'étude ECU-MG-303 menée chez des patients pédiatriques atteints de MAg réfractaire (âgés de 12 à moins de 18 ans) avec un schéma posologique déterminé en fonction du poids.

Le poids était une covariable significative entraînant une diminution de la clairance de l'eculizumab à 0,0105 L/h chez les patients adolescents atteints d'HPN.

La spécificité de l'eculizumab pour la protéine C5 dans le sérum humain a été évaluée au cours de deux études in vitro.

La réactivité croisée tissulaire de l'eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L'expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux rapports publiés sur l'expression de cette protéine, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l'épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n'a été observée.

Il n'a pas été réalisé d'études de reproduction chez l'animal avec l'eculizumab en raison de l'absence d'activité pharmacologique chez les espèces non humaines.

Dans une étude de toxicologie de 26 semaines réalisée chez la souris avec un anticorps analogue dirigé contre la protéine C5 murine, le traitement n'a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L'activité hémolytique pendant la durée de l'étude était bloquée efficacement chez les souris mâle et femelle.

Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris réalisées avec un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l'absence d'effets reprotoxiques suite à l'inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.

Lors d'une exposition maternelle à l'anticorps au cours de l'organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la plus forte dose d'anticorps (environ 4 fois la dose maximale recommandée d'eculizumab chez l'homme, selon une comparaison des poids corporels) ; en revanche l'exposition n'a pas augmenté les pertes foetales ni la mortalité néonatale.

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l'eculizumab.

* Condition de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en médecine interne, en néphrologie et en pédiatrie.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant pour le traitement des patients atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).

Les preuves du bénéfice clinique ont été démontrées chez les patients qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents transfusionnels (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant pour le traitement des patients atteints de Syndrome Hémolytique et Urémique atypique (SHU atypique) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant pour le traitement de la myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire chez les patients âgés de 6 ans et plus présentant des anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (aRach) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué chez l'adulte pour le traitement de :
- Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) chez les patients présentant des anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4) atteints de la forme récurrente de la maladie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Avant administration, la solution de ce médicament doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et une coloration anormale. Ne pas utiliser si des particules ou une coloration anormale sont observées.

- Instructions :
La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques notamment pour le respect de l'asepsie.

Prélever la quantité totale de ce médicament du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue stérile.

Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion.

Diluer ce médicament à la concentration finale de 5 mg/ml en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) ou du dextrose à 5 % dilué dans de l'eau.
Le volume final de la solution diluée à 5 mg/ml est de 60 ml pour des doses de 300 mg, 120 ml pour des doses de 600 mg, 180 ml pour des doses de 900 mg et 240 ml pour des doses de 1200 mg. La solution doit être limpide et incolore.

Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de garantir que le produit et le diluant sont bien mélangés.

Laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration en l'exposant à l'air ambiant.

Éliminer toutee solution non utilisée restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode d'administration

Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Ce médicament ne doit être administré qu'en perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation ". La solution diluée de ce médicament doit être administrée par voie intraveineuse en 25 à 45 minutes (35 minutes +/- 10 minutes) chez l'adulte et en 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans en utilisant un perfuseur par gravité, un pousse-seringue ou une pompe volumétrique. Il n'est pas nécessaire de protéger la solution diluée de ce médicament de la lumière pendant son administration au patient.

Les patients doivent être surveillés pendant l'heure qui suit la perfusion. Si un effet indésirable se produit pendant l'administration de ce médicament, la perfusion peut être ralentie ou interrompue sur décision du médecin. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de perfusion ne peut dépasser deux heures chez l'adulte et quatre heures chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.

Les données de sécurité concernant les perfusions à domicile sont limitées. Des précautions supplémentaires au domicile sont recommandées, comme la disponibilité d'un traitement d'urgence pour les réactions à la perfusion ou l'anaphylaxie. Les réactions à la perfusion sont décrites dans les rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables".


* Si vous oubliez un rendez-vous lors de votre traitement par ce médicament (Cf. Notice)

Si vous oubliez un rendez-vous, consultez immédiatement votre médecin et lisez la rubrique ci-dessous intitulée "Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament".


* Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament lors du traitement de l'HPN (Cf. Notice)

L'interruption ou l'arrêt du traitement par ce médicament peut entraîner le retour des symptômes de l' HPN de façon plus marquée rapidement après l'arrêt du traitement par ce médicament. Si vous arrêtez de prendre ce médicament, votre médecin discutera des éventuels effets indésirables avec vous et vous expliquera les risques. Votre médecin continuera à vous surveiller étroitement.

Les risques liés à l'arrêt du traitement par ce médicament incluent une augmentation de la destruction de vos globules rouges, qui peut entraîner :
- une baisse significative du nombre de globules rouges (anémie),
- une confusion ou une diminution de la vigilance,
- des douleurs thoraciques ou une angine de poitrine,
- une augmentation de votre taux de créatinine sérique (problèmes rénaux) ou
- une thrombose (caillot de sang).

Si vous présentez l'un de ces symptômes, contactez votre médecin.


* Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament lors du traitement du SHU atypique (Cf. Notice)

L'interruption ou l'arrêt du traitement par ce médicament peut entraîner le retour des symptômes du SHU atypique. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques. Votre médecin vous surveillera étroitement pendant au moins 12 semaines.

Les risques liés à l'arrêt du traitement par ce médicament incluent une augmentation de la réaction inflammatoire de vos plaquettes, qui peut provoquer :
- une baisse significative de vos plaquettes (thrombocytopénie)
- une augmentation significative de la destruction de vos globules rouges
- une diminution de la quantité de vos urines (problèmes rénaux)
- une augmentation de votre taux de créatinine sérique (problèmes rénaux)
- une confusion ou une diminution de la vigilance
- des douleurs thoraciques ou une angine de poitrine
- de l'essouflement, ou
- une thrombose (caillot de sang)

Si vous présentez l'un de ces symptômes, contactez votre médecin.


* Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament lors du traitement de la MAg réfractaire (Cf. Notice)

L'interruption ou l'interruption du traitement par ce médicament peut entraîner une réapparition des symptômes de la MAg. Adressez-vous à votre médecin avant d'arrêter le traitement par ce médicament. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques. Il vous surveillera également étroitement.


* Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament lors du traitement de la NMOSD (Cf. Notice)

L'interruption ou l'interruption du traitement par ce médicament peut entraîner une aggravation de la NMOSD et la survenue d'une poussée. Adressez-vous à votre médecin avant d'arrêter le traitement par ce médicament. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques. Il instaurera également un suivi rapproché.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.

- Hypersensibilité à l'eculizumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients.

- Le traitement par ce médicament ne doit pas être commencé chez les patients (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") :
. présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue
. sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins qu'ils ne reçoivent une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la vaccination.

- Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique
Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l'interruption du traitement par ce médicament et jusqu'à 127 semaines. L'interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

L'utilisation d'une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5mois après la dernière administration d'eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

Par conséquent, ce médicament ne doit être administré à une femme enceinte que si son utilisation est clairement nécessaire.

Cependant, compte tenu des limites des données disponibles, les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être évalués au regard du besoin clinique du traitement par l'eculizumab de la mère et des éventuels effets indésirables sur l'enfant allaité de l'eculizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Ce médicament ne devrait pas affecter la composante aplasique de l'anémie des patients atteints d'HPN.


* Infection à méningocoque

Du fait de son mécanisme d'action, l'utilisation de ce médicament augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins deux semaines avant l'administration de ce médicament à moins que le risque de retarder le traitement par ce médicament soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par ce médicament a été initié dans un délai inférieur à deux semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée pendant deux semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques communément pathogènes. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé. Les patients doivent recevoir une vaccination conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l'HPN, le SHUa, la MAg réfractaire et la NMOSD, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN), une MAT (SHUa), une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire) ou une poussée (NMOSD). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, afin que les symptômes de leur maladie puissent être surveillés.

La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée d'antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d'infections à méningocoque, graves ou d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament. La septicémie est une manifestation fréquente des infections à méningocoque chez les patients traités par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Tous les patients doivent être surveillés afin que tout signe précoce d'infection à méningocoque puisse être détecté, examinés immédiatement en cas de suspicion d'infection et traités si nécessaire par des antibiotiques appropriés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent informer les patients des bénéfices et des risques liés au traitement par ce ce médicament et leur remettre le guide d'information patient et la carte de surveillance patient (Cf. détails dans la notice).


* Autres infections systémiques

Du fait de son mécanisme d'action, ce ce médicament doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. La sensibilité des patients aux infections en particulier par Neisseria et des bactéries encapsulées, peut être augmentée. Des infections graves à Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), y compris des infections à gonocoque disséminées, ont été rapportées.

Les patients doivent être informés des mentions figurant sur la notice qui leur est destinée pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes. Les médecins doivent informer les patients à propos de la prévention des infections à gonocoque.


* Réactions à la perfusion

L'administration de ce ce médicament peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Dans les études cliniques, un patient (0,9 %) atteint de MAg réfractaire a présenté une réaction à la perfusion ayant nécessité l'interruption du traitement par ce ce médicament. Aucun patient pédiatrique atteint d'HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire ou de NMOSD n'a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l'interruption du traitement par ce ce médicament.

L'administration de ce ce médicament doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion ; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.


* Immunogénicité

Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par ce ce médicament au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo menées dans l'HPN, de faibles taux d'anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle observée sous placebo (4,8 %). Chez des patients atteints de SHU atypique traités par ce ce médicament, des anticorps dirigés contre ce ce médicament ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3 %) par un test ECL. Un patient atteint de SHU atypique sur 100 (1 %) avait de faibles valeurs positives en anticorps neutralisants.

Dans une étude contrôlée versus placebo menée dans la MAg réfractaire, aucun patient (0/62) traité par ce ce médicament n'a développé d'anticorps anti-médicament pendant la période de 26 semaines de traitement actif, tandis que dans une étude d'extension menée dans la MAg réfractaire, 3 patients sur 117 au total (2,6 %) ont été positifs pour les anticorps anti-médicament (AAM) lors de l'une des visites suivant l'inclusion. Les résultats positifs pour les AAM semblaient être transitoires, car il n'a pas été observé de titres positifs lors des visites suivantes et ces patients ne présentaient pas de signes cliniques évocateurs d'un effet de la présence d'AAM.

Dans une étude contrôlée versus placebo menée dans la NMOSD, 2 patients sur 95 (2,1 %) traités par ce ce médicament ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) après le début du traitement. Aucun des deux patients n'a développé d'anticorps neutralisants. Dans les échantillons positifs pour les AAM, les titres d'anticorps étaient faibles, et les anticorps transitoires. Il n'a pas été observé de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.


* Vaccination

Avant l'instauration du traitement par ce ce médicament, il est recommandé que les patients atteints d'HPN, de SHU atypique, de MAg réfractaire et de NMOSD soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins deux semaines avant de recevoir ce ce médicament à moins que le risque dû au fait de retarder le traitement par ce médicament soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par ce ce médicament a été initié dans un délai inférieur à deux semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu'à deux semaines après la vaccination.

Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques pathogènes les plus courants. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé (Cf. Infection à méningocoque).

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenzae et à pneumocoque, et conformément aux recommandations vaccinales nationales valables pour chaque tranche d'âge.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l'HPN, le SHUa, la MAg réfractaire et la NMOSD, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN), une MAT (SHUa), une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire) ou une poussée (NMOSD). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, afin que les symptômes de leur maladie puissent être surveillés.


* Traitement anticoagulant

Le traitement par ce ce médicament ne devrait pas modifier le traitement anticoagulant.


* Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques

- MAg réfractaire
En cas d'arrêt ou de diminution des doses des traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques, les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes d'exacerbation de la maladie puissent être détectés.

- Maladie du spectre de la neuromyélite optique
En cas d'arrêt ou de diminution de la dose du traitement immunosuppresseur, les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes et symptômes de poussée éventuelle de la NMOSD puissent être détectés.


* Surveillance biologique dans l'HPN

Les patients atteints d'HPN doivent être surveillés, avec un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH), afin que tout signe ou symptôme d'hémolyse intravasculaire puisse être détecté. Les patients atteints d'HPN sous ce ce médicament doivent être surveillés de la même manière par le dosage des taux de LDH afin que toute hémolyse intravasculaire puisse être détectée ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours +/- 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).


* Surveillance biologique dans le SHU atypique

La surveillance de la MAT des patients atteints de SHU atypique traités par ce ce médicament doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours +/- 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).


* Interruption du traitement chez les patients atteints d'HPN

Si les patients atteints d'HPN interrompent le traitement par ce médicament, ils doivent être étroitement suivis afin que tout signe ou symptôme d'hémolyse intravasculaire grave puisse être détecté. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l'un des signes suivants : diminution absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25 % en une semaine ou moins (en l'absence de dilution due à la transfusion), taux d'hémoglobine < 5 g/dL ou diminution du taux d'hémoglobine > 4 g/dL en une semaine ou moins ; angor, modification de l'état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par ce ce médicament doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.

En cas d'apparition d'une hémolyse grave après l'interruption du traitement par ce médicament, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire représente > 50 % des érythrocytes totaux en cytométrie en flux, traitements anticoagulants, corticoïdes ou reprise du traitement par ce ce médicament. Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d'HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par ce médicament. Aucune hémolyse grave n'a été observée.


* Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique

Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l'interruption du traitement par ce médicament et jusqu'à 127 semaines. L'interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.

Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par ce médicament avec une période de suivi médiane de 24 semaines. Quinze (15) complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l'interruption du traitement, et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé (Cf. rubrique "Posologie"). Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D'autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l'insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par ce médicament, 1 patient a progressé vers l'insuffisance rénale terminale.

Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par ce médicament, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe ou symptôme de complications sévères de MAT. Après l'interruption du traitement par ce médicament, la surveillance peut s'avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints du SHU atypique.

Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d'une de ces mesures : diminution du nombre de plaquettes d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous ce médicament ; augmentation de la créatininémie d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous ce médicament ; ou augmentation du taux de LDH sérique d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous ce médicament ; ou (ii) l'un des signes suivants : modification de l'état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.

En cas d'apparition de complications sévères de MAT après l'interruption du traitement par ce médicament, il doit être envisagé : une reprise du traitement par ce médicament, un traitement symptomatique avec PP ou EP/transfusion de PFC, ou des mesures thérapeutiques appropriées selon l'organe concerné telles qu'une assistance rénale par dialyse, une assistance respiratoire par ventilation mécanique ou un traitement anticoagulant.


* Interruption du traitement chez les patients atteints de MAg réfractaire

L'utilisation de ce médicament dans le traitement de la MAg réfractaire n'a été étudiée que dans le cadre d'une administration chronique. En cas d'interruption du traitement par ce médicament, les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes et symptômes d'exacerbation de la maladie puissent être détectés.


* Interruption du traitement chez les patients atteints de NMOSD

L'utilisation de ce médicament dans le traitement de la NMOSD n'a été étudiée que dans le cadre d'une administration chronique et l'effet de l'interruption du traitement par ce médicament n'a pas été caractérisé. En cas d'interruption du traitement par ce médicament, les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes et symptômes d'une poussée éventuelle de la NMOSD puissent être détectés.


* Matériel éducationnel

Tous les médecins ayant l'intention de prescrire ce médicament doivent s'assurer qu'ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par ce médicament, et leur remettre le guide d'information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu'en cas de fièvre, maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent consulter immédiatement un médecin car ces signes peuvent être évocateurs d'une infection à méningocoque.


* Teneur en sodium

Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ce médicament contient 0,88 g de sodium par volume de 240 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 44 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %), ce médicament contient 0,67 g de sodium par volume de 240 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 33,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

Il n'existe pas d'études bien contrôlées menées chez des femmes enceintes traitées par l'eculizumab.

Les données limitées sur l'exposition à l'eculizumab pendant la grossesse (moins de 300 grossesses) indiquent qu'il n'y a pas de risque accru de malformations foetales ou de toxicité foetale/néonatale.

Cependant, du fait de l'absence d'études bien contrôlées, des incertitudes persistent. Par conséquent, chez les femmes enceintes, il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfice/risque individuel avant de débuter et pendant le traitement par l'eculizumab. Si ce traitement est considéré comme nécessaire pendant la grossesse, une surveillance étroite de la mère et du foetus conformément aux recommandations locales est recommandée.

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec l'eculizumab (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique").

Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l'eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, ce médicament ne doit être administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.

L'utilisation d'une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d'eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

- Fertilité
Aucune étude spécifique des effets de l'eculizumab sur la fertilité n'a été réalisée.

Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu car les données limitées disponibles suggèrent que l'eculizumab n'est pas excrété dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des limites des données disponibles, les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être évalués au regard du besoin clinique du traitement par l'eculizumab de la mère et des éventuels effets indésirables de l'eculizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l'enfant allaité.

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.