Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC : B01AE07.


* Mécanisme d'action

Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.

La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.


* Effets pharmacodynamiques

L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran etexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.

Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activée (TCA).

Le test quantitatif du temps de thrombine (TT) dilué calibré fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, qui peut être comparée à celle attendue. Quand le TT dilué calibré donne un résultat de concentration plasmatique de dabigatran égal ou inférieur à la limite de quantification, la réalisation d'un test de coagulation additionnel, tel que le TT, l'ECT ou le TCA, doit être envisagée.

L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.

Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Bien que des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence, un tel résultat indique que le patient est anticoagulé.

D'une façon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, à l'état résiduel, une concentration de dabigatran ou une mesure du TCA supérieures au 90 ème percentile sont considérées comme étant associées à un risque accru de saignement


* Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique

A l'état d'équilibre (c'est-à-dire après 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures après l'administration de 220 mg de dabigatran etexilate, était de 70,8 ng/mL, dans une fourchette de 35,2-162 ng/mL (25ème-75ème percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle d'administration (soit 24 heures après une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22,0 ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7 ng/mL (25ème-75ème percentile).

Dans une étude conduite exclusivement chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min), traités par dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle d'administration, était en moyenne de 47,5 ng/mL, dans une fourchette de 29,6 – 72,2 ng/mL (25ème -75ème percentile).

Chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou :
. le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel, était de 67 ng/ml, (20-28 heures après la prise de la dernière dose) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Surdosage"),
. le 90ème percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28 heures après la prise de la dernière dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la normale.

L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.


* Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire (FANV) associée à un ou plusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA)

A l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures après l'administration de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour, était de 175 ng/mL, dans une fourchette de 117-275 ng/mL (25ème-75ème percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, mesurée le matin, à la fin de l'intervalle d'administration (soit 12 heures après la dose du soir de 150 mg de dabigatran), était en moyenne de 91,0 ng/mL, dans une fourchette de 61,0 à 143 ng/mL (25ème-75ème percentile).

Chez les patients présentant une fibrillation atriale non valvulaire traités pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique par le dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour :
. le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose), était d'environ 200 ng/ml,
. un ECT à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose), augmenté d'environ 3-fois la limite supérieure de la normale correspond au 90ème percentile observé (allongement de l'ECT de 103 secondes),
. un rapport de TCA à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose) dépassant 2-fois la limite supérieure de la normale (allongement du TCA d'environ 80 secondes) correspond au 90ème percentile observé.


* Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte (TVP/EP)

Chez les patients traités pour TVP et EP par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, mesurée 10 à 16 heures après la prise de la dernière dose, à la fin de l'intervalle d'administration (soit 12 heures après la dose du soir de 150 mg de dabigatran), a été de 59,7 ng/ml, dans une fourchette de 38,6 à 94,5 ng/ml (25e au 75e percentile). Pour le traitement de la TVP et de l'EP par le dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour,
- le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran mesuré à l'état résiduel (10- 16 heures après la prise de la dernière dose) était d'environ 146 ng/mL,
- un ECT à l'état résiduel (10 à 16 heures après la prise de la dernière dose) augmenté d'environ 2,3 fois par rapport à la valeur initiale correspond au 90e percentile observé (allongement de l'ECT de 74 secondes),
- le 90e percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (10 à 16 heures après la dose précédente) était de 62 secondes, ce qui correspondait à 1,8 fois la valeur initiale.

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients traités pour la prévention des récidives de TVP et d'EP par une dose de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Origine ethnique
Aucune différence ethnique cliniquement pertinente entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, les japonais ou chinois n'a été observée.


* Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale

Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l'autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l'hémostase était contrôlée, ont reçu 75 ou 110 mg de dabigatran étexilate 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg une fois par jour les jours suivants une fois l'hémostase bien contrôlée, ou de l'énoxaparine 40 mg la veille de l'intervention chirurgicale puis les jours suivants. La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l'essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l'essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076 patients (genou) et 3494 patients (hanche) ont été traités.

Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l'incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l'incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent. Les résultats des deux études ont montré que l'effet antithrombotique de 220 mg et 150 mg de dabigatran étexilate était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. L'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l'énoxaparine (Données 1). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle l'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Ce médicament légèrement supérieur à celui de l'énoxaparine (Données 1).

Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.

L'efficacité n'a pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de phase III.

Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d'insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n'a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.

Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans les Données 1.

Les Données 2 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.

Les Données 3 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés.


Données 1 : Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

-> RE-NOVATE (hanche)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 909
. Dabigatran étexilate 150 mg : 888
. Énoxaparine 40 mg : 917

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 28 (3,1%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 38 (4,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 36 (3,9%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,78
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,09

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,48 ; 1,27
. Dabigatran étexilate 150 mg : 0,70 ; 1,70

-> RE-MODEL (genou)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 506
. Dabigatran étexilate 150 mg : 527
. Énoxaparine 40 mg : 511

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 13 (2,6%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 20 (3,8%)
. Énoxaparine 40 mg : 18 (3,5%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,73
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,08

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,36 ; 1,47
. Dabigatran étexilate 150 mg : 0,58 ; 2,01


Données 2 : Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

-> RE-NOVATE (hanche)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 880
. Dabigatran étexilate 150 mg : 874
. Énoxaparine 40 mg : 897

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 53 (6,0%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 75 (8,6%)
. Énoxaparine 40 mg : 60 (6,7%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,9
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,28

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : (0,63 ; 1,29)
. Dabigatran éexilate 150 mg : (0,93 ; 1,78)

-> RE-MODEL (genou)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 503
. Dabigatran étexilate 150 mg : 526
. Énoxaparine 40 mg : 512

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 183 (36,4%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 213 (40,5%)
. Énoxaparine 40 mg : 193 (37,7%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,97
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,07

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : (0,82 ; 1,13)
. Dabigatran étexilate 150 mg : (0,92 ; 1,25)


Données 3 : Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE

-> RE-NOVATE (hanche)

- Patients traités, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 1146
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1163
. Énoxaparine 40 mg : 1154

- Nombre d'EHM, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 23 (2,0%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 15 (1,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 18 (1,6%)

-> RE-MODEL (genou)

- Patients traités, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 679
. Dabigatran étexilate 150 mg : 703
. Énoxaparine 40 mg : 694

- Nombre d'EHM, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 10 (1,5%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 9 (1,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 9 (1,3%)


* Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire (FANV) associée à un ou plusieurs facteurs de risque

La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran étexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy), une étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran etexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert de warfarine chez des patients présentant une fibrillation atriale et à risque modéré à élevé d'AVC et d'embolie systémique. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran étexilate était non inférieur à la warfarine dans la diminution de la survenue du critère d'évaluation composite d'AVC et d'embolie systémique. La supériorité statistique a également été analysée.

Dans l'étude RE-LY, 18113 patients ont été randomisés au total : ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Cette population de patients comprenait 64 % d'hommes, 70 % de Caucasiens et 16 % d'Asiatiques. Pour les patients randomisés dans le groupe warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 64,4 % (médiane 67 %).

L'étude RE-LY a permis de démontrer que le dabigatran étexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les sujets souffrant de fibrillation atriale et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne, d'hémorragie de tout type et d'hémorragie majeure. La dose de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'AVC ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie de tout type par rapport à la warfarine. Les taux d'hémorragie majeure à cette dose ont été comparables à ceux observés avec la warfarine. Les taux d'infarctus du myocarde ont été légèrement augmentés avec le dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour et 150 mg deux fois par jour par rapport à la warfarine (hazard ratio respectifs de 1,29 ; p = 0,0929 et de 1,27 ; p = 0,1240). En améliorant le contrôle de l'INR, le bénéfice observé du dabigatran par rapport à la warfarine diminue.

Les données 4 à 6 présentent le détail des principaux résultats de l'étude dans la population générale :


Données 4 : Analyse de la survenue du premier événement, AVC ou embolie systémique (critère d'évaluation principal) au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

- Dabigatran ételixilate 110mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6015
. Incidence (%) : 183 (1,54)
. Hazard ratio vs warfarine (IC 95%) : 0,89 (0,73 ; 1,09)
. Valeur de p de supériorité : p = 0,2721

- Dabigatran ételixilate 150mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6076
. Incidence (%) : 135 (1,12)
. Hazard ratio vs warfarine (IC 95%) : 0,65 (0,52 ; 0,81)
. Valeur de p de supériorité : p = 0,0001

- Warfarine
. Sujets randomisés : 6022
. Incidence (%) : 203 (1,72)

Le % indique le taux d'évènements annuels


Données 5 : Analyse de la survenue du premier évènement, AVC ischémique ou hémorragique au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

- Dabigatran ételixilate 110mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6015
. AVC
.. Incidence (%) : 171 (1,44)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,91 (0,74 ; 1,12)
.. Valeur de p : 0,3553
. Embolie systémique
.. Incidence (%) : 15 (0,13)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,71 (0,37 ; 1,38)
.. Valeur de p : 0,3099
. AVC ischémique
.. Incidence (%) : 152 (1,28)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 1,13 (0,89 ; 1,42)
.. Valeur de p : 0,3138
. Warfarine
.. Incidence (%) : 14 (0,12)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,31 (0,17 ; 1,56)
.. Valeur de p : < 0,001

- Dabigatran ételixilate 150mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6076
. AVC
.. Incidence (%) : 123 (1,02)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,64 (0,51 ; 0,81)
.. Valeur de p : 0,0001
. ES
.. Incidence (%) : 13 (0,11)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,61 (0,30 ; 1,21)
.. Valeur de p : 0,1582
. AVC ischémique
.. Incidence (%) : 104 (0,86)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,76 (0,59 ; 0,98)
.. Valeur de p : 0,0351
. Warfarine
.. Incidence (%) : 12 (0,10)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,26 (0,14 ; 0,49)
.. Valeur de p : < 0,001

- Warfarine
. Sujets randomisés : 6022
. AVC
.. Incidence (%) : 187 (1,59)
. Embolie systémiqu
.. Incidence (%) : 21 (0,18)
. AVC ischémique
.. Incidence (%) : 134 (1,14)
. Warfarine
.. Incidence (%) : 45 (0,38)

Le % indique le taux d'évènements annuels


Données 6 : Analyse de la mortalité toutes causes et de la mortalité d'origine cardiovasculaire au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

- Dabigatran ételixilate 110mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6015
. Mortalités toutes causes
.. Incidence (%) : 446 (3,75)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,91 (0,80 ; 1,03)
.. Valeur de p : 0,1308
. Mortalité vasculaire
.. Incidence (%) : 289 (2,43)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,90 (0,77 ; 1,06)
.. Valeur de p : 0,2081

- Dabigatran ételixilate 150mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6076
. Mortalités toutes causes
.. Incidence (%) : 438 (3,64)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,88 (0,77 ; 1,00)
.. Valeur de p : 0,0517
. Mortalité vasculaire
.. Incidence (%) : 274 (2,28)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,85 (0,72 ; 0,99)
.. Valeur de p : 0,0430

-Warfarine
. Sujets randomisés : 6022
. Mortalité toutes causes
.. Incidence (%) : 487 (4,13)
. Mortalité vascualrie
.. Incidence (%) : 317 (2,69)

Le % indique le taux d'événements annuels

Les données 7 et 8 présentent les résultats du critère principal d'efficacité et de sécurité dans les sous-populations :

Pour le critère principal, AVC et embolie systémique, aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc) n'a été identifié comme ayant un risque relatif par rapport à la warfarine différent.


Données 7 : Hazard ratio et à IC95 % pour les AVC/embolie systémique par sous-groupe.

- Dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 1,10 (0,64 ; 1,87)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,86 (0,62 ; 1,19)
.. > ou = 75 : 0,88 (0,66 ; 1,17)
.. > ou = 80 : 0,68 (0,44 ; 1,05)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et < 50 : 0,89 (0,61 ; 1,31)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,91 (0,68 ; 1,20)
.. > ou = 80 : 0,81 (0,51 ; 1,28)

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 0,51 (0,26 ; 0,98)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,67 (0,47 ; 0,95)
.. > ou = 75 : 0,68 (0,50 ; 0,92)
.. > ou = 80 : 0,67 (0,44 ; 1,02)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et < 50 : 0,48 (0,31 ; 0,76)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,65 (0,47 ; 0,88)
.. > ou = 80 : 0,69 (0,43 ; 1,12)

Pour le critère principal de sécurité, les hémorragies majeures, un lien entre l'effet du traitement et l'âge a été observé. Le risque relatif de saignement avec le dabigatran par rapport à la warfarine a augmenté avec l'âge. Le risque relatif était plus élevé chez les patients dont l'âge était > ou = 75 ans.
L'utilisation concomitante d'antiagrégants plaquettaires (AAS ou clopidogrel), a environ doublé les taux d'EHM à la fois avec le dabigatran étexilate et la warfarine. Aucun lien significatif entre les effets du traitement et les sous-groupes définis par la fonction rénale et le score CHADS2 n'a été observé.


Données 8 : Hazard ratio et IC à 95 % pour les saignements majeurs par sous-groupe

- Dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 0,32 (0,18 ; 0,57)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,71 (0,56 ; 0,89)
.. > ou = 75 : 1,01 (0,84 ; 1,23)
.. > ou = 80 : 1,14 (0,86 ; 1,51)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et < 50 : 1,02 (0,79 ; 1,32)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,75 (0,61 ; 0,92)
.. > ou = 80 : 0,59 (0,43 ; 0,82)
.. Utilisation d'AAS : 0,84 (0,69 ; 1,03)
.. Utilisation du clopidogrel : 0,89 (0,55 ; 1,45)

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 0,35 (0,20 ; 0,61)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,82 (0,66 ; 1,03)
.. > ou = 75 : 1,19 (0,99 ; 1,43)
.. > ou = 80 : 1,35 (1,03 ; 1,76)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et <50 : 0,94 (0,73 ; 1,22)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,90 (0,74 ; 1,09)
.. > ou = 80 : 0,87 (0,65; 1,17)
.. Utilisation d'AAS : 0,97 (0,79 ; 1,18)
.. Utilisation du clopidogrel : 0,92 (0,57 ; 1,48)

- RELY-ABLE (extension multicentrique à long terme pour les patients ayant une fibrillation atriale traités par dabigatran et ayant participé à l'étude RELY)
L'étude d'extension de RE-LY (RELY-ABLE) a fourni des informations de sécurité supplémentaires pour une cohorte de patients ayant poursuivi le traitement par dabigatran étexilate à la même dose que dans l'étude RE-LY. Les patients étaient éligibles pour l'essai RELY-ABLE s'ils n'avaient pas définitivement arrêté le traitement à l'étude lors de la visite de fin d'étude de RE-LY. Les patients inclus ont reçu la même dose de dabigatran étexilate que celle attribuée en double aveugle dans l'essai RE-LY, pendant un maximum de 43 mois de suivi après RE-LY (durée moyenne totale de suivi RE-LY + RELY-ABLE : 4,5 ans). 5897 patients ont été recrutés, ce qui représente 49% des patients initialement randomisés pour recevoir le dabigatran étexilate dans RE-LY et 86% des patients éligibles pour RELY-ABLE.
Au cours des 2,5 années supplémentaires de traitement dans RELY-ABLE, avec une exposition maximale de plus de 6 ans (exposition totale RE-LY + RELY-ABLE), le profil de sécurité à long terme du dabigatran étexilate a été confirmée pour les deux doses étudiées, 110 mg 2 fois par jour et 150 mg 2 fois par jour. Aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée.

Les taux de survenue des événements constituant des critères d'évaluation y compris, hémorragie majeure et autres événements hémorragiques, étaient cohérents avec ceux observés dans RE-LY.

- Données issues des études non interventionnelles
Une étude non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données de sécurité et d'efficacité, en conditions réelles d'utilisation, chez des patients atteints d'une FANV nouvellement diagnostiquée, traités par dabigatran étexilate. L'étude a inclus 4 859 patients sous dabigatran étexilate (55 % traités par 150 mg deux fois par jour, 43 % traités par 110 mg deux fois par jour, 2 % traités par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens étaient respectivement de 1,9 et 1,2. La durée moyenne du suivi en cours de traitement était de 18,3 mois. Un saignement majeur est survenu chez 0,97 pour 100 patients-années. Un saignement mettant en jeu le pronostic vital a été rapporté chez 0,46 pour 100 patients-années, une hémorragie intracrânienne chez 0,17 pour 100 patients-années et un saignement gastro-intestinal chez 0,60 pour 100 patients-années. Un accident vasculaire cérébral est survenu chez 0,65 pour 100 patients-années.

Par ailleurs, lors d'une étude non interventionnelle (Graham DJ et al., Circulation. 2015 ; 131 : 157164) ayant inclus plus de 134 000 patients âgés atteints de FANV aux États-Unis (représentant plus de 37 500 patients-années de suivi sous traitement), le dabigatran étexilate (84 % des patients traités par 150 mg deux fois par jour et 16 % traités par 75 mg deux fois par jour) a été associé à une diminution du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (hazard ratio de 0,80 ; intervalle de confiance [IC] 95 % 0,67-0,96), d'hémorragie intracrânienne (risque relatif 0,34 ; IC 95 % 0,26-0,46) et de mortalité (hazard ratio de 0,86 ; IC 95 % 0,77-0,96), et à une augmentation du risque de saignement gastro-intestinal (hazard ratio de 1,28 ; IC 95 % 1,14-1,44) en comparaison avec la warfarine. Aucune différence n'a été observée pour les saignements majeurs (hazard ratio de 0,97 ; IC 95 % 0,88-1,07).

Ces observations réalisées en conditions réelles concordent avec le profil de sécurité et d'efficacité du dabigatran étexilate établi lors de l'étude RE-LY pour cette indication.

* Patients ayant bénéficié d'une intervention coronarienne percutanée (ICP) avec pose de stent

Une étude (de phase IIIb) prospective, randomisée, en ouvert, avec analyse en aveugle des critères (PROBE) visant à comparer une bithérapie par dabigatran etexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrelor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrelor et AAS a été réalisée chez 2 725 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié d'une ICP avec pose de stent (RE-DUAL PCI). Les patients étaient randomisés pour recevoir une bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour, une bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour ou une trithérapie avec warfarine. Les patients âgés ne résidant pas aux États-Unis (= 80 ans pour tous les pays, > ou = 70 ans pour le Japon) étaient randomisés soit dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg soit dans le groupe trithérapie avec warfarine. Le critère principal était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l'ISTH ou d'événement hémorragique non majeur cliniquement pertinent.
L'incidence du critère principal était de 15,4 % (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9 % (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,52, IC 95 % 0,42-0,63 ; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p < 0,0001 pour la supériorité) et 20,2 % (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran etexilate 150 mg contre 25,7 % (196 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,72 ; IC 95 % 0,58-0,88 ; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,002 pour la supériorité). Il apparaît dans l'analyse descriptive que les événements hémorragiques majeurs selon les critères TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) étaient moins nombreux dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran etexilate que dans le groupe trithérapie avec warfarine : 14 événements (1,4 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 37 événements (3,8 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,37 ; IC 95 % 0,20-0,68 ; p = 0,002), et 16 événements (2,1 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 30 événements (3,9 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,51 ; IC 95 % 0,28-0,93 ; p = 0,03). Les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate présentaient des taux plus faibles d'hémorragies intracrâniennes que le groupe trithérapie avec warfarine correspondant : 3 événements (0,3 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran etexilate 110 mg contre 10 événements (1,0 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,30 ; IC 95 % 0,08-1,07 ; p = 0,06), et 1 événement (0,1 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 8 événements (1,0 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,12 ; IC 95 % 0,02-0,98 ; p = 0,047). L'incidence du critère d'efficacité composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés était non inférieure à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7 % contre 13,4 %, respectivement ; hazard ratio de 1,04 ; IC 95 % 0,84-1,29 ; p = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n'y avait pas de différence statistique pour les composantes individuelles des critères d'efficacité entre les deux groupes bithérapie avec dabigatran etexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.

Cette étude a démontré que la bithérapie par dabigatran étexilate et un antagoniste de P2Y12 réduit significativement le risque d'hémorragie par rapport à la trithérapie avec warfarine, avec une non-infériorité pour le critère composite d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui ont bénéficié d'une ICP avec pose de stent.


* Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) chez l'adulte
(traitement de la TVP/EP)

L'efficacité et la sécurité ont été explorées au cours de deux études multicentriques de protocoles identiques, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) à la warfarine (INR cible 2,0 à 3,0) chez des patients présentant une TVP et/ou une EP aiguës. L'objectif principal de ces études était de déterminer la non infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine pour réduire la survenue du critère principal, un critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou EP symptomatiques et les décès apparentés, au cours de la période de traitement de six mois.

Dans les études poolées RE-COVER et RE-COVER II, 5 107 patients ont été traités parmi les 5 153 randomisés.

La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients recevant la warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6 %.

Les études ont démontré que le traitement par le dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non-inférieur au traitement par la warfarine (marge de non-infériorité pour RE-COVER et RE-COVER II : 3,6 pour la différence de risque et 2,75 pour le hazard ratio).


Données 9 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement des études poolées RE-COVER et RE-COVER II

-> Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour
- Patients traités : 2 553
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 68 ( 2,7 %)
. hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : 1,09 (0,77 ;1,54)
- Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 109 (4,3 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 3,52 ; 5,13
. TVP symptomatique : 45 (1,8 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,29 ; 2,35
. EP symptomatique : 27 (1,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,70 ; 1,54
. Décès liés à des ETEV : 4 (0,2 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 0,40
. Mortalité toute cause : 51 (2,0 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,49 ; 2,62

-> Warfarine
- Patients traités : 2 554
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 62 (2,4 %)
. hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : -
- Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 104 (4,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 3,34 ; 4,91
. TVP symptomatique : 39 (1,5 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,09 ; 2,08
. EP symptomatique : 26 (1,0 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,67 ; 1,49
. Décès liés à des ETEV : 3 (0,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,02 ; 0,34
. Mortalité toute cause : 52 (2,0 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,52 ; 2,66


* Prévention des récidives des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) chez l'adulte (prévention de la TVP/EP)

Deux études randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles, ont été réalisées chez des patients précédemment traités par anticoagulant. L'étude contrôlée par la warfarine RE-MEDY a inclus des patients déjà traités pendant 3 à 12 mois et nécessitant un traitement anticoagulant complémentaire, et l'étude contrôlée par placebo RE-SONATE a inclus des patients déjà traités pendant 6 à 18 mois par des AVK.

L'objectif de l'étude RE-MEDY était de comparer la sécurité et l'efficacité du dabigatran étexilate oral (150 mg deux fois par jour) à celles de la warfarine (INR cible : 2,0 à 3,0) pour le traitement à long terme et la prévention des récidives de TVP et/ou d'EP symptomatiques. Au total, 2 866 patients ont été randomisés et 2 856 patients ont été traités. La durée du traitement par le dabigatran etexilate était comprise entre 6 et 36 mois (médiane : 534 jours). Chez les patients recevant la warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR : 2,0 à 3,0) était de 64,9 %.

L'étude RE-MEDY a démontré que le traitement par le dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non-inférieur à la warfarine (marge de non-infériorité : 2,85 pour le risque relatif et 2,8 pour la différence de risque).

Données 10 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement de l'étude RE-MEDY

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour
. Patients traités : 1 430
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 26 (1,8 %)
. hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : 1,44 (0,78, 2,64)
. Marge de non-infériorité : 2,85
. Patients présentant des événements à 18 mois : 22
. Risque cumulé à 18 mois (%) : 1,7
. Différence de risque vs warfarine (%) : 0,4
Intervalle de confiance à 95 %
. Marge de non-infériorité : 2,8
Critères d'efficacité secondaires
- Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 42 (2,9 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 2,12 ; 3,95
- TVP symptomatique : 17 (1,2 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,69 ; 1,90
- EP symptomatique : 10 (0,7 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,34 ; 1,28
- Décès liés à des ETEV : 1 (0,1 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,39
- Mortalité toute cause : 17 (1,2 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,69 ; 1,90

- Warfarine
. Patients traités : 1 426
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 18 (1,3 %)
. Hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : -
. Marge de non-infériorité : -
. Patients présentant des événements à 18 mois : 17
. Risque cumulé à 18 mois (%) : 1,4
. Différence de risque vs warfarine (%) : -
Intervalle de confiance à 95 %
. Marge de non-infériorité : -
Critères d'efficacité secondaires
- Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 36 (2,5 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 1,77 ; 3,48
- TVP symptomatique : 13 (0,9 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,49 ; 1,55
- EP symptomatique : 5 (0,4 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,11 ; 0,82
- Décès liés à des ETEV : 1 (0,1 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,39
- Mortalité toute cause : 19 (1,3 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,80 ; 2,07

L'objectif de l'étude RE-SONATE était d'évaluer la supériorité du dabigatran étexilate vs placebo dans la prévention des récidives de TVP et/ou d'EP symptomatiques chez des patients ayant déjà reçu pendant 6 à 18 mois un traitement par les AVK. Le traitement programmé était 150 mg de dabigatra
etexilate deux fois par jour pendant six mois sans nécessité d'une surveillance.

L'étude RE-SONATE démontre la supériorité du dabigatran étexilate par rapport au placebo dans la prévention des récidives de TVP/EP symptomatiques incluant les décès inexpliqués, avec une réduction du risque de 5,6 % à 0,4 % (réduction du risque relatif de 92 % d'après le hazard ratio) pendant la période de traitement (p < 0.0001). Toutes les analyses secondaires et les analyses de sensibilité du critère principal et de tous les critères secondaires ont montré la supériorité du dabigatran etexilate par rapport au placebo.

L'étude a inclus un suivi observationnel de 12 mois après la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par dabigatran étexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. À la fin du suivi, les fréquences de survenue des ETEV étaient de 6,9 % chez les patients traités par le dabigatran étexilate et de 10,7 % dans le groupe placebo (hazard ratio de 0,61 [IC à 95 % : 0,42 à 0,88] ; p = 0,0082).

Données 11 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement de l'étude RE-SONATE.

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour
. Patients traités : 681
. Récidives d'ETEV symptomatiques et mortalité associée : 3 (0,4 %)
. Hazard ratio vs placebo (intervalle de confiance à 95 %) : 0,08 (0,02 ; 0,25)
. Valeur de p pour la supériorité : < 0,0001
Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 3 (0,4 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,09 ; 1,28
. TVP symptomatique : 2 (0,3 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 1,06
. EP symptomatique : 1 (0,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,82
. Décès liés à des ETEV : 0 (0) 0 (0)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,54
. Décès inexpliqués : 0 (0) 2
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,54
. Mortalité toute cause : 0 (0)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,54

- Placebo
. Patients traités : 662
. Récidives d'ETEV symptomatiques et mortalité associée : 37 (5,6 %)
. Hazard ratio vs placebo (intervalle de confiance à 95 %) : -
. Valeur de p pour la supériorité : -
Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 37 (5,6 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 3,97 ; 7,62
. TVP symptomatique :23 (3,5 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 2,21 ; 5,17
. EP symptomatique : 14 (2,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,16 ; 3,52
. Décès liés à des ETEV : 0 (0) 0 (0)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,56
. Décès inexpliqués : 2 (0,3 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 1,09
. Mortalité toute cause : 2 (0,3%)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 1,09


* Essais cliniques dans la prévention des événements thromboemboliques chez des patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques

Un essai de phase II a étudié le dabigatran etexilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant récemment bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c'est-à-dire pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3 mois. Un nombre plus important d'événements thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou asymptomatiques de prothèse valvulaire) et d'événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran étexilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d'un épanchement péricardique
hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran étexilate tôt (c'est-à-dire au 3ème jour) après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Population pédiatrique

- Essais cliniques dans la prophylaxie des ETEV après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale
- Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de prévention primaire des ETEV chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou et dans l'indication de prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients présentant une FANV (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

- Traitement des ETEV et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques
L'objectif de l'étude DIVERSITY était de démontrer l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate, en comparaison au traitement de référence, dans le traitement des ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Il s'agissait d'une étude de non-infériorité randomisée, en ouvert, en groupes parallèles. Les patients inclus ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit une formulation adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) de dabigatran étexilate (dose ajustée en fonction de l'âge et du poids), soit le traitement de référence, à savoir des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), des antagonistes de la vitamine K (AVK) ou du fondaparinux (1 patient âgé de 12 ans). Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant la résolution complète de la thrombose, l'absence de récidive de l'ETEV et l'absence de décès lié à un ETEV. Les critères d'exclusion incluaient la présence d'une méningite active, d'une encéphalite ou d'un abcès intracrânien.
Au total, 267 patients ont été randomisés. Parmi eux, 176 patients ont reçu le dabigatran étexilate et 90 patients le traitement de référence (1 des patients randomisés n'a pas été traité). Cent soixante-huit patients étaient âgés de 12 à moins de 18 ans, 64 patients étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 35 patients avaient moins de 2 ans.
Parmi les 267 patients randomisés, 81 (45,8 %) du groupe dabigatran étexilate et 38 (42,2 %) du groupe traitement de référence ont satisfait le critère d'évaluation principal composite (résolution complète de la thrombose, absence de récidive de l'ETEV et absence de décès lié à un ETEV). La différence de taux correspondante a démontré la non-infériorité du dabigatran étexilate par rapport au traitement de référence. Par ailleurs, les résultats ont généralement été cohérents entre les sousgroupes : aucune différence significative n'a été observée en matière d'effet thérapeutique dans les sous-groupes d'âge, de sexe, de région et de présence de certains facteurs de risque. Pour les 3 strates d'âge, les proportions de patients ayant satisfait le critère d'efficacité principal dans les groupes dabigatran étexilate et traitement de référence étaient respectivement de 13/22 (59,1 %) et 7/13 (53,8 %) chez les patients âgés de < 2 ans, de 21/43 (48,8 %) et 12/21 (57,1 %) chez les patients âgés de 2 à < 12 ans, et de 47/112 (42,0 %) et 19/56 (33,9 %) chez les patients âgés de 12 à < 18 ans.
Des événements hémorragiques majeurs confirmés ont été signalés chez 4 patients (2,3 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 2 patients (2,2 %) du groupe traitement de référence. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en matière de délai de survenue du premier événement hémorragique majeur. Trente-huit patients (21,6 %) du groupe dabigatran étexilate et 22 patients (24,4 %) du groupe traitement de référence ont présenté un événement hémorragique confirmé, le plus souvent jugé mineur. Le critère composite d'événement hémorragique majeur (EHM) confirmé ou de saignement non majeur cliniquement pertinent (au cours du traitement) a été rapporté chez 6 patients (3,4 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 3 patients (3,3 %) du groupe traitement de référence.

Une étude de cohortes prospective de sécurité de phase III multicentrique, en ouvert, à un seul bras (étude 1160.108) a été menée pour évaluer la sécurité du dabigatran étexilate dans la prévention des récidives d'ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Les patients dont l'état nécessitait un traitement anticoagulant supplémentaire en raison de la présence d'un facteur de risque clinique après la fin du premier traitement de l'ETEV confirmé (de 3 mois minimum) ou après la fin de l'étude DIVERSITY pouvaient être inclus dans l'étude. Les patients éligibles ont reçu une formulation de dabigatran étexilate adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) à des doses ajustées en fonction de leur âge et de leur poids jusqu'à la disparition du facteur de risque clinique ou pendant 12 mois maximum. Les critères principaux de l'étude étaient la récidive de l'ETEV, les événements hémorragiques majeurs et mineurs, et la mortalité (générale et liée à des événements thrombotiques ou thromboemboliques) à 6 et 12 mois. Les événements constituant des critères d'évaluation étaient confirmés en aveugle par un comité de validation indépendant.
Au total, 214 patients ont été inclus dans l'étude. Parmi eux, 162 appartenaient à la strate d'âge 1 (de
12 à moins de 18 ans), 43 à la strate d'âge 2 (de 2 à moins de 12 ans) et 9 à la strate d'âge 3 (moins de 2 ans). Pendant la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont présenté une récidive d'ETEV confirmée par le comité de validation dans les 12 mois suivant le début du traitement. Des événements hémorragiques confirmés par le comité de validation ont été observés chez 48 patients (22,5 %) au cours des 12 premiers mois de la période de traitement. La majorité des événements hémorragiques étaient mineurs. Trois patients (1,4 %) ont présenté un événement hémorragique majeur confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Trois patients (1,4 %) ont présenté un saignement non majeur cliniquement pertinent confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Aucun décès n'est survenu pendant la période de traitement. Pendant les 12 premiers mois de la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont développé un syndrome post-thrombotique (SPT) ou ont présenté une aggravation de SPT.

Après administration orale, le dabigatran étexilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran étexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d'environ 6,5% après administration orale de ce médicament.
Après administration orale de ce médicament chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une Cmax atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.


* Absorption

Une étude évaluant l'absorption postopératoire du dabigatran étexilate 1 à 3 heures après l'intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période postopératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l'effet de divers facteurs contributifs tels que l'anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendants de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l'absorption n'était habituellement lente et retardée que le jour de l'intervention chirurgicale. Les jours suivants, l'absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise.

La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate mais retarde de 2 heures le temps

La Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique ont été proportionnelles à la dose.

La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37 % à l'état d'équilibre lorsque l'on ouvre l'enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer Pradaxa sous forme de granules au lieu de la gélule entière.

Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l'administration au patient afin d'éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran étexilate.


* Distribution

La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.


* Biotransformation

Le métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %). L'excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l'injection a été de 88 à 94 %.
Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs.
Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d'autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles.
Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ
100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.


* Elimination

Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre les données ci-dessous, la demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Dans des études de phase I, l'exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de ce médicament est environ 2,7 fois plus élevée chez des volontaires adulltes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.

Chez un petit nombre de volontaires adultes présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10 - 30 mL/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (cf. rubriques "Posologie", "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Données : demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale altérée.

- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou =80
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 13,4 [25,7%; 11-21,6]
- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou = 50 - <80
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 15,3 [42,7%; 11,7-34,1]
- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou =30- <50
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 18,4 [18,5%; 13,3-23]
- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : < ou =30
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 27,2 [15,3%; 21,6-35]

En outre, l'exposition au dabigatran (à l'état résiduel et au pic de concentration) a été évaluée au cours d'une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de FANV présentant une insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine [ClCr] de 15-30 mL/min) et recevant 75 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour.
Ce schéma posologique a entraîné une moyenne géométrique de la concentration résiduelle de 155 ng/mL (CV géométrique de 76,9 %), mesurée immédiatement avant l'administration de la dose suivante, et une moyenne géométrique de la concentration au pic de 202 ng/mL (CV géométrique de 70,6 %), mesurée deux heures après l'administration de la dernière dose.

L'élimination du dabigatran par hémodialyse a été évaluée chez 7 patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sans fibrillation atriale. La dialyse a été réalisée avec un débit de dialysat de 700 mL/min, pendant une durée de 4 heures, et un débit sanguin soit de 200 mL/min, soit de 350-390 mL/min. Elle a permis l'élimination de 50 % à 60 % des concentrations de dabigatran, respectivement. La quantité de substance éliminée par dialyse est proportionnelle au débit sanguin jusqu'à un débit sanguin de 300 mL/min. L'activité anticoagulante du dabigatran a diminué avec la diminution des concentrations plasmatiques, et le rapport PK/PD n'a pas été affecté par la procédure.

La clairance de la créatinine médiane dans l'étude RE-LY était de 68,4 mL/min. Près de la moitié (45,8 %) des patients de l'étude RE-LY avaient une ClCr > 50-< 80 mL/min. Les patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) avaient en moyenne des concentrations plasmatiques de dabigatran pré- et post-dose 2,29 et 1,81 fois supérieures, respectivement, par rapport aux patients n'ayant pas d'insuffisance rénale (ClCr > ou = 80 mL/min).

La ClCr médiane dans l'étude RE-COVER était de 100,4 mL/min. 21,7 % des patients avaient une insuffisance rénale légère (ClCr > 50-< 80 mL/min) et 4,5 % des patients avaient une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min). Les concentrations plasmatiques de dabigatran à l'état d'équilibre avant la dose suivante étaient respectivement 1,8 fois et 3,6 fois supérieures chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients ayant une ClCr > 80 mL/min. Des valeurs de ClCr similaires ont été observées au cours de l'étude RE-COVER II.

Les ClCr médianes dans les études RE-MEDY et RE-SONATE étaient respectivement de 99,0 mL/min et 99,7 mL/min. Respectivement 22,9 % et 22,5 % des patients avaient une ClCr > 50-< 80 mL/min, et 4,1 % et 4,8 % avaient une ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min dans les études RE-MEDY et RE-SONATE.

- Patients âgés
Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l'ASC et de plus de 25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31 % chez les sujets > ou = 75 ans et une concentration résiduelle inférieure de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance hépatique
Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Poids corporel
Les concentrations résiduelles de dabigatran étaient d'environ 20 % inférieures chez les patients adultes pesant plus de 100 kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100 kg. La majorité (80,8 %) des sujets pesaient > ou = 50 kg et < 100 kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les données cliniques sont limitées chez les patients pesant < ou = 50 kg.

- Sexe
L'exposition à la substance active dans les études sur la prévention primaire des ETEV était plus élevée d'environ 40 à 50 % chez les femmes ; aucune adaptation de la dose n'est recommandée. Chez les patientes présentant une fibrillation atriale, les concentrations résiduelles et post-dose étaient en moyenne supérieures de 30 %. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").

- Origine ethnique
D'après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains,hispaniques, japonais ou chinois.

- Population pédiatrique
L'administration orale de dabigatran étexilate conformément à l'algorithme d'administration défini dans le protocole a entraîné des valeurs d'exposition conformes à celles observées chez les adultes atteints de TVP/EP. D'après l'analyse groupée des données pharmacocinétiques issues des études DIVERSITY et 1160.108, les expositions résiduelles (moyenne géométrique) observées chez les patients pédiatriques atteints d'ETEV étaient de 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL et 99,1 ng/mL, respectivement, dans les strates d'âge de 0 à < 2 ans, de 2 à < 12 ans et de 12 à < 18 ans.

- Interactions pharmacocinétiques
Des études d'interactions in vitro n'ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n'ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l'atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-glycoprotéine) et le diclofénac (CYP2C9).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés lors des études de toxicologie en administration répétée ont été attribués à une exagération de l'effet pharmacodynamique du dabigatran.

Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des pertes pré-implantatoires a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de la viabilité foetale ainsi qu'un accroissement des modifications foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Dans une étude de toxicité juvénile menée sur des rats Han Wistar, la mortalité a été associée à des événements hémorragiques à des expositions comparables à celles ayant entraîné des hémorragies chez les animaux adultes. Chez les rats adultes et juvéniles, la mortalité est jugée liée à l'activité pharmacologique excessive du dabigatran en association aux forces mécaniques exercées lors de l'administration et de la manipulation. Les données de cette étude de toxicité juvénile n'ont pas mis en évidence d'augmentation de la sensibilité à la toxicité ni de toxicité spécifique aux animaux juvéniles.

Des études toxicologiques réalisées pendant la durée de vie de rats et de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène du dabigatran à des doses maximales allant jusqu'à 200 mg/kg.

Le dabigatran, la fraction active du dabigatran etexilate mésilate, est persistant dans l'environnement