Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC : B01AE07.


* Mécanisme d'action

Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.

La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.


* Effets pharmacodynamiques

L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran etexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.

Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activée (TCA).

Le test quantitatif du temps de thrombine (TT) dilué calibré fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, qui peut être comparée à celle attendue. Quand le TT dilué calibré donne un résultat de concentration plasmatique de dabigatran égal ou inférieur à la limite de quantification, la réalisation d'un test de coagulation additionnel, tel que le TT, l'ECT ou le TCA, doit être envisagée.

L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.

Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Bien que des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence, un tel résultat indique que le patient est anticoagulé.

D'une façon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, à l'état résiduel, une concentration de dabigatran ou une mesure du TCA supérieures au 90 ème percentile sont considérées comme étant associées à un risque accru de saignement


* Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique

A l'état d'équilibre (c'est-à-dire après 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures après l'administration de 220 mg de dabigatran etexilate, était de 70,8 ng/mL, dans une fourchette de 35,2-162 ng/mL (25ème-75ème percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle d'administration (soit 24 heures après une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22,0 ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7 ng/mL (25ème-75ème percentile).

Dans une étude conduite exclusivement chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min), traités par dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle d'administration, était en moyenne de 47,5 ng/mL, dans une fourchette de 29,6 – 72,2 ng/mL (25ème -75ème percentile).

Chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou :
. le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel, était de 67 ng/ml, (20-28 heures après la prise de la dernière dose) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Surdosage"),
. le 90ème percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28 heures après la prise de la dernière dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la normale.

L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran etexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.


* Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire (FANV) associée à un ou plusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA)

A l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures après l'administration de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour, était de 175 ng/mL, dans une fourchette de 117-275 ng/mL (25ème-75ème percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, mesurée le matin, à la fin de l'intervalle d'administration (soit 12 heures après la dose du soir de 150 mg de dabigatran), était en moyenne de 91,0 ng/mL, dans une fourchette de 61,0 à 143 ng/mL (25ème-75ème percentile).

Chez les patients présentant une fibrillation atriale non valvulaire traités pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique par le dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour :
. le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose), était d'environ 200 ng/ml,
. un ECT à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose), augmenté d'environ 3-fois la limite supérieure de la normale correspond au 90ème percentile observé (allongement de l'ECT de 103 secondes),
. un rapport de TCA à l'état résiduel (10-16 heures après la prise de la dernière dose) dépassant 2-fois la limite supérieure de la normale (allongement du TCA d'environ 80 secondes) correspond au 90ème percentile observé.


* Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte (TVP/EP)

Chez les patients traités pour TVP et EP par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, mesurée 10 à 16 heures après la prise de la dernière dose, à la fin de l'intervalle d'administration (soit 12 heures après la dose du soir de 150 mg de dabigatran), a été de 59,7 ng/ml, dans une fourchette de 38,6 à 94,5 ng/ml (25e au 75e percentile). Pour le traitement de la TVP et de l'EP par le dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour,
- le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran mesuré à l'état résiduel (10- 16 heures après la prise de la dernière dose) était d'environ 146 ng/mL,
- un ECT à l'état résiduel (10 à 16 heures après la prise de la dernière dose) augmenté d'environ 2,3 fois par rapport à la valeur initiale correspond au 90e percentile observé (allongement de l'ECT de 74 secondes),
- le 90e percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (10 à 16 heures après la dose précédente) était de 62 secondes, ce qui correspondait à 1,8 fois la valeur initiale.

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients traités pour la prévention des récidives de TVP et d'EP par une dose de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Origine ethnique
Aucune différence ethnique cliniquement pertinente entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, les japonais ou chinois n'a été observée.


* Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale

Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l'autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l'hémostase était contrôlée, ont reçu 75 ou 110 mg de dabigatran étexilate 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg une fois par jour les jours suivants une fois l'hémostase bien contrôlée, ou de l'énoxaparine 40 mg la veille de l'intervention chirurgicale puis les jours suivants. La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l'essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l'essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076 patients (genou) et 3494 patients (hanche) ont été traités.

Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l'incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l'incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent. Les résultats des deux études ont montré que l'effet antithrombotique de 220 mg et 150 mg de dabigatran étexilate était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. L'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l'énoxaparine (Données 1). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle l'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Ce médicament légèrement supérieur à celui de l'énoxaparine (Données 1).

Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.

L'efficacité n'a pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de phase III.

Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d'insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n'a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.

Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans les Données 1.

Les Données 2 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.

Les Données 3 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés.


Données 1 : Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

-> RE-NOVATE (hanche)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 909
. Dabigatran étexilate 150 mg : 888
. Énoxaparine 40 mg : 917

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 28 (3,1%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 38 (4,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 36 (3,9%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,78
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,09

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,48 ; 1,27
. Dabigatran étexilate 150 mg : 0,70 ; 1,70

-> RE-MODEL (genou)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 506
. Dabigatran étexilate 150 mg : 527
. Énoxaparine 40 mg : 511

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 13 (2,6%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 20 (3,8%)
. Énoxaparine 40 mg : 18 (3,5%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,73
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,08

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,36 ; 1,47
. Dabigatran étexilate 150 mg : 0,58 ; 2,01


Données 2 : Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique

-> RE-NOVATE (hanche)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 880
. Dabigatran étexilate 150 mg : 874
. Énoxaparine 40 mg : 897

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 53 (6,0%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 75 (8,6%)
. Énoxaparine 40 mg : 60 (6,7%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,9
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,28

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : (0,63 ; 1,29)
. Dabigatran éexilate 150 mg : (0,93 ; 1,78)

-> RE-MODEL (genou)

- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 503
. Dabigatran étexilate 150 mg : 526
. Énoxaparine 40 mg : 512

- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 183 (36,4%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 213 (40,5%)
. Énoxaparine 40 mg : 193 (37,7%)

- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,97
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,07

- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : (0,82 ; 1,13)
. Dabigatran étexilate 150 mg : (0,92 ; 1,25)


Données 3 : Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE

-> RE-NOVATE (hanche)

- Patients traités, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 1146
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1163
. Énoxaparine 40 mg : 1154

- Nombre d'EHM, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 23 (2,0%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 15 (1,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 18 (1,6%)

-> RE-MODEL (genou)

- Patients traités, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 679
. Dabigatran étexilate 150 mg : 703
. Énoxaparine 40 mg : 694

- Nombre d'EHM, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 10 (1,5%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 9 (1,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 9 (1,3%)


* Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire (FANV) associée à un ou plusieurs facteurs de risque

La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran étexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy), une étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran etexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert de warfarine chez des patients présentant une fibrillation atriale et à risque modéré à élevé d'AVC et d'embolie systémique. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran étexilate était non inférieur à la warfarine dans la diminution de la survenue du critère d'évaluation composite d'AVC et d'embolie systémique. La supériorité statistique a également été analysée.

Dans l'étude RE-LY, 18113 patients ont été randomisés au total : ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Cette population de patients comprenait 64 % d'hommes, 70 % de Caucasiens et 16 % d'Asiatiques. Pour les patients randomisés dans le groupe warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 64,4 % (médiane 67 %).

L'étude RE-LY a permis de démontrer que le dabigatran étexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les sujets souffrant de fibrillation atriale et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne, d'hémorragie de tout type et d'hémorragie majeure. La dose de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'AVC ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie de tout type par rapport à la warfarine. Les taux d'hémorragie majeure à cette dose ont été comparables à ceux observés avec la warfarine. Les taux d'infarctus du myocarde ont été légèrement augmentés avec le dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour et 150 mg deux fois par jour par rapport à la warfarine (hazard ratio respectifs de 1,29 ; p = 0,0929 et de 1,27 ; p = 0,1240). En améliorant le contrôle de l'INR, le bénéfice observé du dabigatran par rapport à la warfarine diminue.

Les données 4 à 6 présentent le détail des principaux résultats de l'étude dans la population générale :


Données 4 : Analyse de la survenue du premier événement, AVC ou embolie systémique (critère d'évaluation principal) au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

- Dabigatran ételixilate 110mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6015
. Incidence (%) : 183 (1,54)
. Hazard ratio vs warfarine (IC 95%) : 0,89 (0,73 ; 1,09)
. Valeur de p de supériorité : p = 0,2721

- Dabigatran ételixilate 150mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6076
. Incidence (%) : 135 (1,12)
. Hazard ratio vs warfarine (IC 95%) : 0,65 (0,52 ; 0,81)
. Valeur de p de supériorité : p = 0,0001

- Warfarine
. Sujets randomisés : 6022
. Incidence (%) : 203 (1,72)

Le % indique le taux d'évènements annuels


Données 5 : Analyse de la survenue du premier évènement, AVC ischémique ou hémorragique au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

- Dabigatran ételixilate 110mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6015
. AVC
.. Incidence (%) : 171 (1,44)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,91 (0,74 ; 1,12)
.. Valeur de p : 0,3553
. Embolie systémique
.. Incidence (%) : 15 (0,13)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,71 (0,37 ; 1,38)
.. Valeur de p : 0,3099
. AVC ischémique
.. Incidence (%) : 152 (1,28)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 1,13 (0,89 ; 1,42)
.. Valeur de p : 0,3138
. Warfarine
.. Incidence (%) : 14 (0,12)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,31 (0,17 ; 1,56)
.. Valeur de p : < 0,001

- Dabigatran ételixilate 150mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6076
. AVC
.. Incidence (%) : 123 (1,02)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,64 (0,51 ; 0,81)
.. Valeur de p : 0,0001
. ES
.. Incidence (%) : 13 (0,11)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,61 (0,30 ; 1,21)
.. Valeur de p : 0,1582
. AVC ischémique
.. Incidence (%) : 104 (0,86)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,76 (0,59 ; 0,98)
.. Valeur de p : 0,0351
. Warfarine
.. Incidence (%) : 12 (0,10)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,26 (0,14 ; 0,49)
.. Valeur de p : < 0,001

- Warfarine
. Sujets randomisés : 6022
. AVC
.. Incidence (%) : 187 (1,59)
. Embolie systémiqu
.. Incidence (%) : 21 (0,18)
. AVC ischémique
.. Incidence (%) : 134 (1,14)
. Warfarine
.. Incidence (%) : 45 (0,38)

Le % indique le taux d'évènements annuels


Données 6 : Analyse de la mortalité toutes causes et de la mortalité d'origine cardiovasculaire au cours de la période d'évaluation de l'étude RE-LY.

- Dabigatran ételixilate 110mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6015
. Mortalités toutes causes
.. Incidence (%) : 446 (3,75)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,91 (0,80 ; 1,03)
.. Valeur de p : 0,1308
. Mortalité vasculaire
.. Incidence (%) : 289 (2,43)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,90 (0,77 ; 1,06)
.. Valeur de p : 0,2081

- Dabigatran ételixilate 150mg 2 fois par jour
. Sujets randomisés : 6076
. Mortalités toutes causes
.. Incidence (%) : 438 (3,64)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,88 (0,77 ; 1,00)
.. Valeur de p : 0,0517
. Mortalité vasculaire
.. Incidence (%) : 274 (2,28)
.. Hazard ratio vs. warfarine (IC 95%) : 0,85 (0,72 ; 0,99)
.. Valeur de p : 0,0430

-Warfarine
. Sujets randomisés : 6022
. Mortalité toutes causes
.. Incidence (%) : 487 (4,13)
. Mortalité vascualrie
.. Incidence (%) : 317 (2,69)

Le % indique le taux d'événements annuels

Les données 7 et 8 présentent les résultats du critère principal d'efficacité et de sécurité dans les sous-populations :

Pour le critère principal, AVC et embolie systémique, aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc) n'a été identifié comme ayant un risque relatif par rapport à la warfarine différent.


Données 7 : Hazard ratio et à IC95 % pour les AVC/embolie systémique par sous-groupe.

- Dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 1,10 (0,64 ; 1,87)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,86 (0,62 ; 1,19)
.. > ou = 75 : 0,88 (0,66 ; 1,17)
.. > ou = 80 : 0,68 (0,44 ; 1,05)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et < 50 : 0,89 (0,61 ; 1,31)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,91 (0,68 ; 1,20)
.. > ou = 80 : 0,81 (0,51 ; 1,28)

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 0,51 (0,26 ; 0,98)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,67 (0,47 ; 0,95)
.. > ou = 75 : 0,68 (0,50 ; 0,92)
.. > ou = 80 : 0,67 (0,44 ; 1,02)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et < 50 : 0,48 (0,31 ; 0,76)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,65 (0,47 ; 0,88)
.. > ou = 80 : 0,69 (0,43 ; 1,12)

Pour le critère principal de sécurité, les hémorragies majeures, un lien entre l'effet du traitement et l'âge a été observé. Le risque relatif de saignement avec le dabigatran par rapport à la warfarine a augmenté avec l'âge. Le risque relatif était plus élevé chez les patients dont l'âge était > ou = 75 ans.
L'utilisation concomitante d'antiagrégants plaquettaires (AAS ou clopidogrel), a environ doublé les taux d'EHM à la fois avec le dabigatran étexilate et la warfarine. Aucun lien significatif entre les effets du traitement et les sous-groupes définis par la fonction rénale et le score CHADS2 n'a été observé.


Données 8 : Hazard ratio et IC à 95 % pour les saignements majeurs par sous-groupe

- Dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 0,32 (0,18 ; 0,57)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,71 (0,56 ; 0,89)
.. > ou = 75 : 1,01 (0,84 ; 1,23)
.. > ou = 80 : 1,14 (0,86 ; 1,51)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et < 50 : 1,02 (0,79 ; 1,32)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,75 (0,61 ; 0,92)
.. > ou = 80 : 0,59 (0,43 ; 0,82)
.. Utilisation d'AAS : 0,84 (0,69 ; 1,03)
.. Utilisation du clopidogrel : 0,89 (0,55 ; 1,45)

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour vs. warfarine
. Age (années)
.. < 65 : 0,35 (0,20 ; 0,61)
.. 65 < ou = et < 75 : 0,82 (0,66 ; 1,03)
.. > ou = 75 : 1,19 (0,99 ; 1,43)
.. > ou = 80 : 1,35 (1,03 ; 1,76)
. ClCr (mL/min)
.. 30< ou = et <50 : 0,94 (0,73 ; 1,22)
.. 50 > ou = et < 80 : 0,90 (0,74 ; 1,09)
.. > ou = 80 : 0,87 (0,65; 1,17)
.. Utilisation d'AAS : 0,97 (0,79 ; 1,18)
.. Utilisation du clopidogrel : 0,92 (0,57 ; 1,48)

- RELY-ABLE (extension multicentrique à long terme pour les patients ayant une fibrillation atriale traités par dabigatran et ayant participé à l'étude RELY)
L'étude d'extension de RE-LY (RELY-ABLE) a fourni des informations de sécurité supplémentaires pour une cohorte de patients ayant poursuivi le traitement par dabigatran étexilate à la même dose que dans l'étude RE-LY. Les patients étaient éligibles pour l'essai RELY-ABLE s'ils n'avaient pas définitivement arrêté le traitement à l'étude lors de la visite de fin d'étude de RE-LY. Les patients inclus ont reçu la même dose de dabigatran étexilate que celle attribuée en double aveugle dans l'essai RE-LY, pendant un maximum de 43 mois de suivi après RE-LY (durée moyenne totale de suivi RE-LY + RELY-ABLE : 4,5 ans). 5897 patients ont été recrutés, ce qui représente 49% des patients initialement randomisés pour recevoir le dabigatran étexilate dans RE-LY et 86% des patients éligibles pour RELY-ABLE.
Au cours des 2,5 années supplémentaires de traitement dans RELY-ABLE, avec une exposition maximale de plus de 6 ans (exposition totale RE-LY + RELY-ABLE), le profil de sécurité à long terme du dabigatran étexilate a été confirmée pour les deux doses étudiées, 110 mg 2 fois par jour et 150 mg 2 fois par jour. Aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée.

Les taux de survenue des événements constituant des critères d'évaluation y compris, hémorragie majeure et autres événements hémorragiques, étaient cohérents avec ceux observés dans RE-LY.

- Données issues des études non interventionnelles
Une étude non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données de sécurité et d'efficacité, en conditions réelles d'utilisation, chez des patients atteints d'une FANV nouvellement diagnostiquée, traités par dabigatran étexilate. L'étude a inclus 4 859 patients sous dabigatran étexilate (55 % traités par 150 mg deux fois par jour, 43 % traités par 110 mg deux fois par jour, 2 % traités par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens étaient respectivement de 1,9 et 1,2. La durée moyenne du suivi en cours de traitement était de 18,3 mois. Un saignement majeur est survenu chez 0,97 pour 100 patients-années. Un saignement mettant en jeu le pronostic vital a été rapporté chez 0,46 pour 100 patients-années, une hémorragie intracrânienne chez 0,17 pour 100 patients-années et un saignement gastro-intestinal chez 0,60 pour 100 patients-années. Un accident vasculaire cérébral est survenu chez 0,65 pour 100 patients-années.

Par ailleurs, lors d'une étude non interventionnelle (Graham DJ et al., Circulation. 2015 ; 131 : 157164) ayant inclus plus de 134 000 patients âgés atteints de FANV aux États-Unis (représentant plus de 37 500 patients-années de suivi sous traitement), le dabigatran étexilate (84 % des patients traités par 150 mg deux fois par jour et 16 % traités par 75 mg deux fois par jour) a été associé à une diminution du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (hazard ratio de 0,80 ; intervalle de confiance [IC] 95 % 0,67-0,96), d'hémorragie intracrânienne (risque relatif 0,34 ; IC 95 % 0,26-0,46) et de mortalité (hazard ratio de 0,86 ; IC 95 % 0,77-0,96), et à une augmentation du risque de saignement gastro-intestinal (hazard ratio de 1,28 ; IC 95 % 1,14-1,44) en comparaison avec la warfarine. Aucune différence n'a été observée pour les saignements majeurs (hazard ratio de 0,97 ; IC 95 % 0,88-1,07).

Ces observations réalisées en conditions réelles concordent avec le profil de sécurité et d'efficacité du dabigatran étexilate établi lors de l'étude RE-LY pour cette indication.

* Patients ayant bénéficié d'une intervention coronarienne percutanée (ICP) avec pose de stent

Une étude (de phase IIIb) prospective, randomisée, en ouvert, avec analyse en aveugle des critères (PROBE) visant à comparer une bithérapie par dabigatran etexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrelor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrelor et AAS a été réalisée chez 2 725 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié d'une ICP avec pose de stent (RE-DUAL PCI). Les patients étaient randomisés pour recevoir une bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour, une bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour ou une trithérapie avec warfarine. Les patients âgés ne résidant pas aux États-Unis (= 80 ans pour tous les pays, > ou = 70 ans pour le Japon) étaient randomisés soit dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg soit dans le groupe trithérapie avec warfarine. Le critère principal était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l'ISTH ou d'événement hémorragique non majeur cliniquement pertinent.
L'incidence du critère principal était de 15,4 % (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9 % (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,52, IC 95 % 0,42-0,63 ; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p < 0,0001 pour la supériorité) et 20,2 % (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran etexilate 150 mg contre 25,7 % (196 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,72 ; IC 95 % 0,58-0,88 ; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,002 pour la supériorité). Il apparaît dans l'analyse descriptive que les événements hémorragiques majeurs selon les critères TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) étaient moins nombreux dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran etexilate que dans le groupe trithérapie avec warfarine : 14 événements (1,4 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 37 événements (3,8 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,37 ; IC 95 % 0,20-0,68 ; p = 0,002), et 16 événements (2,1 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 30 événements (3,9 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,51 ; IC 95 % 0,28-0,93 ; p = 0,03). Les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate présentaient des taux plus faibles d'hémorragies intracrâniennes que le groupe trithérapie avec warfarine correspondant : 3 événements (0,3 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran etexilate 110 mg contre 10 événements (1,0 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine (hazard ratio de 0,30 ; IC 95 % 0,08-1,07 ; p = 0,06), et 1 événement (0,1 %) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 8 événements (1,0 %) dans le groupe trithérapie avec warfarine correspondant (hazard ratio de 0,12 ; IC 95 % 0,02-0,98 ; p = 0,047). L'incidence du critère d'efficacité composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés était non inférieure à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7 % contre 13,4 %, respectivement ; hazard ratio de 1,04 ; IC 95 % 0,84-1,29 ; p = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n'y avait pas de différence statistique pour les composantes individuelles des critères d'efficacité entre les deux groupes bithérapie avec dabigatran etexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.

Cette étude a démontré que la bithérapie par dabigatran étexilate et un antagoniste de P2Y12 réduit significativement le risque d'hémorragie par rapport à la trithérapie avec warfarine, avec une non-infériorité pour le critère composite d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui ont bénéficié d'une ICP avec pose de stent.


* Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) chez l'adulte
(traitement de la TVP/EP)

L'efficacité et la sécurité ont été explorées au cours de deux études multicentriques de protocoles identiques, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) à la warfarine (INR cible 2,0 à 3,0) chez des patients présentant une TVP et/ou une EP aiguës. L'objectif principal de ces études était de déterminer la non infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine pour réduire la survenue du critère principal, un critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou EP symptomatiques et les décès apparentés, au cours de la période de traitement de six mois.

Dans les études poolées RE-COVER et RE-COVER II, 5 107 patients ont été traités parmi les 5 153 randomisés.

La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients recevant la warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6 %.

Les études ont démontré que le traitement par le dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non-inférieur au traitement par la warfarine (marge de non-infériorité pour RE-COVER et RE-COVER II : 3,6 pour la différence de risque et 2,75 pour le hazard ratio).


Données 9 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement des études poolées RE-COVER et RE-COVER II

-> Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour
- Patients traités : 2 553
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 68 ( 2,7 %)
. hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : 1,09 (0,77 ;1,54)
- Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 109 (4,3 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 3,52 ; 5,13
. TVP symptomatique : 45 (1,8 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,29 ; 2,35
. EP symptomatique : 27 (1,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,70 ; 1,54
. Décès liés à des ETEV : 4 (0,2 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 0,40
. Mortalité toute cause : 51 (2,0 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,49 ; 2,62

-> Warfarine
- Patients traités : 2 554
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 62 (2,4 %)
. hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : -
- Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 104 (4,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 3,34 ; 4,91
. TVP symptomatique : 39 (1,5 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,09 ; 2,08
. EP symptomatique : 26 (1,0 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,67 ; 1,49
. Décès liés à des ETEV : 3 (0,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,02 ; 0,34
. Mortalité toute cause : 52 (2,0 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,52 ; 2,66


* Prévention des récidives des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) chez l'adulte (prévention de la TVP/EP)

Deux études randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles, ont été réalisées chez des patients précédemment traités par anticoagulant. L'étude contrôlée par la warfarine RE-MEDY a inclus des patients déjà traités pendant 3 à 12 mois et nécessitant un traitement anticoagulant complémentaire, et l'étude contrôlée par placebo RE-SONATE a inclus des patients déjà traités pendant 6 à 18 mois par des AVK.

L'objectif de l'étude RE-MEDY était de comparer la sécurité et l'efficacité du dabigatran étexilate oral (150 mg deux fois par jour) à celles de la warfarine (INR cible : 2,0 à 3,0) pour le traitement à long terme et la prévention des récidives de TVP et/ou d'EP symptomatiques. Au total, 2 866 patients ont été randomisés et 2 856 patients ont été traités. La durée du traitement par le dabigatran etexilate était comprise entre 6 et 36 mois (médiane : 534 jours). Chez les patients recevant la warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR : 2,0 à 3,0) était de 64,9 %.

L'étude RE-MEDY a démontré que le traitement par le dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non-inférieur à la warfarine (marge de non-infériorité : 2,85 pour le risque relatif et 2,8 pour la différence de risque).

Données 10 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement de l'étude RE-MEDY

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour
. Patients traités : 1 430
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 26 (1,8 %)
. hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : 1,44 (0,78, 2,64)
. Marge de non-infériorité : 2,85
. Patients présentant des événements à 18 mois : 22
. Risque cumulé à 18 mois (%) : 1,7
. Différence de risque vs warfarine (%) : 0,4
Intervalle de confiance à 95 %
. Marge de non-infériorité : 2,8
Critères d'efficacité secondaires
- Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 42 (2,9 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 2,12 ; 3,95
- TVP symptomatique : 17 (1,2 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,69 ; 1,90
- EP symptomatique : 10 (0,7 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,34 ; 1,28
- Décès liés à des ETEV : 1 (0,1 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,39
- Mortalité toute cause : 17 (1,2 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,69 ; 1,90

- Warfarine
. Patients traités : 1 426
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès liés à des ETEV : 18 (1,3 %)
. Hazard ratio vs warfarine (intervalle de confiance à 95 %) : -
. Marge de non-infériorité : -
. Patients présentant des événements à 18 mois : 17
. Risque cumulé à 18 mois (%) : 1,4
. Différence de risque vs warfarine (%) : -
Intervalle de confiance à 95 %
. Marge de non-infériorité : -
Critères d'efficacité secondaires
- Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 36 (2,5 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 1,77 ; 3,48
- TVP symptomatique : 13 (0,9 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,49 ; 1,55
- EP symptomatique : 5 (0,4 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,11 ; 0,82
- Décès liés à des ETEV : 1 (0,1 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,39
- Mortalité toute cause : 19 (1,3 %)
- Intervalle de confiance à 95 % : 0,80 ; 2,07

L'objectif de l'étude RE-SONATE était d'évaluer la supériorité du dabigatran étexilate vs placebo dans la prévention des récidives de TVP et/ou d'EP symptomatiques chez des patients ayant déjà reçu pendant 6 à 18 mois un traitement par les AVK. Le traitement programmé était 150 mg de dabigatra
etexilate deux fois par jour pendant six mois sans nécessité d'une surveillance.

L'étude RE-SONATE démontre la supériorité du dabigatran étexilate par rapport au placebo dans la prévention des récidives de TVP/EP symptomatiques incluant les décès inexpliqués, avec une réduction du risque de 5,6 % à 0,4 % (réduction du risque relatif de 92 % d'après le hazard ratio) pendant la période de traitement (p < 0.0001). Toutes les analyses secondaires et les analyses de sensibilité du critère principal et de tous les critères secondaires ont montré la supériorité du dabigatran etexilate par rapport au placebo.

L'étude a inclus un suivi observationnel de 12 mois après la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par dabigatran étexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. À la fin du suivi, les fréquences de survenue des ETEV étaient de 6,9 % chez les patients traités par le dabigatran étexilate et de 10,7 % dans le groupe placebo (hazard ratio de 0,61 [IC à 95 % : 0,42 à 0,88] ; p = 0,0082).

Données 11 : Analyse des critères principaux et secondaires d'efficacité (les ETEV ont constitué un critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin de la période post-traitement de l'étude RE-SONATE.

- Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour
. Patients traités : 681
. Récidives d'ETEV symptomatiques et mortalité associée : 3 (0,4 %)
. Hazard ratio vs placebo (intervalle de confiance à 95 %) : 0,08 (0,02 ; 0,25)
. Valeur de p pour la supériorité : < 0,0001
Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 3 (0,4 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,09 ; 1,28
. TVP symptomatique : 2 (0,3 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 1,06
. EP symptomatique : 1 (0,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,82
. Décès liés à des ETEV : 0 (0) 0 (0)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,54
. Décès inexpliqués : 0 (0) 2
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,54
. Mortalité toute cause : 0 (0)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,54

- Placebo
. Patients traités : 662
. Récidives d'ETEV symptomatiques et mortalité associée : 37 (5,6 %)
. Hazard ratio vs placebo (intervalle de confiance à 95 %) : -
. Valeur de p pour la supériorité : -
Critères secondaires d'efficacité
. Récidives d'ETEV symptomatiques et décès toutes causes : 37 (5,6 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 3,97 ; 7,62
. TVP symptomatique :23 (3,5 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 2,21 ; 5,17
. EP symptomatique : 14 (2,1 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 1,16 ; 3,52
. Décès liés à des ETEV : 0 (0) 0 (0)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,00 ; 0,56
. Décès inexpliqués : 2 (0,3 %)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 1,09
. Mortalité toute cause : 2 (0,3%)
. Intervalle de confiance à 95 % : 0,04 ; 1,09


* Essais cliniques dans la prévention des événements thromboemboliques chez des patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques

Un essai de phase II a étudié le dabigatran etexilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant récemment bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c'est-à-dire pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3 mois. Un nombre plus important d'événements thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou asymptomatiques de prothèse valvulaire) et d'événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran étexilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d'un épanchement péricardique
hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran étexilate tôt (c'est-à-dire au 3ème jour) après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Population pédiatrique

- Essais cliniques dans la prophylaxie des ETEV après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale
- Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ou plusieurs facteurs de risque

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de prévention primaire des ETEV chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou et dans l'indication de prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients présentant une FANV (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

- Traitement des ETEV et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques
L'objectif de l'étude DIVERSITY était de démontrer l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate, en comparaison au traitement de référence, dans le traitement des ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Il s'agissait d'une étude de non-infériorité randomisée, en ouvert, en groupes parallèles. Les patients inclus ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit une formulation adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) de dabigatran étexilate (dose ajustée en fonction de l'âge et du poids), soit le traitement de référence, à savoir des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), des antagonistes de la vitamine K (AVK) ou du fondaparinux (1 patient âgé de 12 ans). Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant la résolution complète de la thrombose, l'absence de récidive de l'ETEV et l'absence de décès lié à un ETEV. Les critères d'exclusion incluaient la présence d'une méningite active, d'une encéphalite ou d'un abcès intracrânien.
Au total, 267 patients ont été randomisés. Parmi eux, 176 patients ont reçu le dabigatran étexilate et 90 patients le traitement de référence (1 des patients randomisés n'a pas été traité). Cent soixante-huit patients étaient âgés de 12 à moins de 18 ans, 64 patients étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 35 patients avaient moins de 2 ans.
Parmi les 267 patients randomisés, 81 (45,8 %) du groupe dabigatran étexilate et 38 (42,2 %) du groupe traitement de référence ont satisfait le critère d'évaluation principal composite (résolution complète de la thrombose, absence de récidive de l'ETEV et absence de décès lié à un ETEV). La différence de taux correspondante a démontré la non-infériorité du dabigatran étexilate par rapport au traitement de référence. Par ailleurs, les résultats ont généralement été cohérents entre les sousgroupes : aucune différence significative n'a été observée en matière d'effet thérapeutique dans les sous-groupes d'âge, de sexe, de région et de présence de certains facteurs de risque. Pour les 3 strates d'âge, les proportions de patients ayant satisfait le critère d'efficacité principal dans les groupes dabigatran étexilate et traitement de référence étaient respectivement de 13/22 (59,1 %) et 7/13 (53,8 %) chez les patients âgés de < 2 ans, de 21/43 (48,8 %) et 12/21 (57,1 %) chez les patients âgés de 2 à < 12 ans, et de 47/112 (42,0 %) et 19/56 (33,9 %) chez les patients âgés de 12 à < 18 ans.
Des événements hémorragiques majeurs confirmés ont été signalés chez 4 patients (2,3 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 2 patients (2,2 %) du groupe traitement de référence. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en matière de délai de survenue du premier événement hémorragique majeur. Trente-huit patients (21,6 %) du groupe dabigatran étexilate et 22 patients (24,4 %) du groupe traitement de référence ont présenté un événement hémorragique confirmé, le plus souvent jugé mineur. Le critère composite d'événement hémorragique majeur (EHM) confirmé ou de saignement non majeur cliniquement pertinent (au cours du traitement) a été rapporté chez 6 patients (3,4 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 3 patients (3,3 %) du groupe traitement de référence.

Une étude de cohortes prospective de sécurité de phase III multicentrique, en ouvert, à un seul bras (étude 1160.108) a été menée pour évaluer la sécurité du dabigatran étexilate dans la prévention des récidives d'ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Les patients dont l'état nécessitait un traitement anticoagulant supplémentaire en raison de la présence d'un facteur de risque clinique après la fin du premier traitement de l'ETEV confirmé (de 3 mois minimum) ou après la fin de l'étude DIVERSITY pouvaient être inclus dans l'étude. Les patients éligibles ont reçu une formulation de dabigatran étexilate adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) à des doses ajustées en fonction de leur âge et de leur poids jusqu'à la disparition du facteur de risque clinique ou pendant 12 mois maximum. Les critères principaux de l'étude étaient la récidive de l'ETEV, les événements hémorragiques majeurs et mineurs, et la mortalité (générale et liée à des événements thrombotiques ou thromboemboliques) à 6 et 12 mois. Les événements constituant des critères d'évaluation étaient confirmés en aveugle par un comité de validation indépendant.
Au total, 214 patients ont été inclus dans l'étude. Parmi eux, 162 appartenaient à la strate d'âge 1 (de
12 à moins de 18 ans), 43 à la strate d'âge 2 (de 2 à moins de 12 ans) et 9 à la strate d'âge 3 (moins de 2 ans). Pendant la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont présenté une récidive d'ETEV confirmée par le comité de validation dans les 12 mois suivant le début du traitement. Des événements hémorragiques confirmés par le comité de validation ont été observés chez 48 patients (22,5 %) au cours des 12 premiers mois de la période de traitement. La majorité des événements hémorragiques étaient mineurs. Trois patients (1,4 %) ont présenté un événement hémorragique majeur confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Trois patients (1,4 %) ont présenté un saignement non majeur cliniquement pertinent confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Aucun décès n'est survenu pendant la période de traitement. Pendant les 12 premiers mois de la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont développé un syndrome post-thrombotique (SPT) ou ont présenté une aggravation de SPT.

Après administration orale, le dabigatran étexilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran étexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d'environ 6,5% après administration orale de ce médicament.
Après administration orale de ce médicament chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une Cmax atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.


* Absorption

Une étude évaluant l'absorption postopératoire du dabigatran étexilate 1 à 3 heures après l'intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période postopératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l'effet de divers facteurs contributifs tels que l'anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendants de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l'absorption n'était habituellement lente et retardée que le jour de l'intervention chirurgicale. Les jours suivants, l'absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise.

La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate mais retarde de 2 heures le temps

La Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique ont été proportionnelles à la dose.

La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37 % à l'état d'équilibre lorsque l'on ouvre l'enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer Pradaxa sous forme de granules au lieu de la gélule entière.

Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l'administration au patient afin d'éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran étexilate.


* Distribution

La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.


* Biotransformation

Le métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %). L'excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l'injection a été de 88 à 94 %.
Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs.
Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d'autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles.
Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ
100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.


* Elimination

Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre les données ci-dessous, la demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Dans des études de phase I, l'exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de ce médicament est environ 2,7 fois plus élevée chez des volontaires adulltes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.

Chez un petit nombre de volontaires adultes présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10 - 30 mL/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (cf. rubriques "Posologie", "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Données : demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale altérée.

- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou =80
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 13,4 [25,7%; 11-21,6]
- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou = 50 - <80
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 15,3 [42,7%; 11,7-34,1]
- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou =30- <50
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 18,4 [18,5%; 13,3-23]
- Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : < ou =30
. Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 27,2 [15,3%; 21,6-35]

En outre, l'exposition au dabigatran (à l'état résiduel et au pic de concentration) a été évaluée au cours d'une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de FANV présentant une insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine [ClCr] de 15-30 mL/min) et recevant 75 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour.
Ce schéma posologique a entraîné une moyenne géométrique de la concentration résiduelle de 155 ng/mL (CV géométrique de 76,9 %), mesurée immédiatement avant l'administration de la dose suivante, et une moyenne géométrique de la concentration au pic de 202 ng/mL (CV géométrique de 70,6 %), mesurée deux heures après l'administration de la dernière dose.

L'élimination du dabigatran par hémodialyse a été évaluée chez 7 patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sans fibrillation atriale. La dialyse a été réalisée avec un débit de dialysat de 700 mL/min, pendant une durée de 4 heures, et un débit sanguin soit de 200 mL/min, soit de 350-390 mL/min. Elle a permis l'élimination de 50 % à 60 % des concentrations de dabigatran, respectivement. La quantité de substance éliminée par dialyse est proportionnelle au débit sanguin jusqu'à un débit sanguin de 300 mL/min. L'activité anticoagulante du dabigatran a diminué avec la diminution des concentrations plasmatiques, et le rapport PK/PD n'a pas été affecté par la procédure.

La clairance de la créatinine médiane dans l'étude RE-LY était de 68,4 mL/min. Près de la moitié (45,8 %) des patients de l'étude RE-LY avaient une ClCr > 50-< 80 mL/min. Les patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) avaient en moyenne des concentrations plasmatiques de dabigatran pré- et post-dose 2,29 et 1,81 fois supérieures, respectivement, par rapport aux patients n'ayant pas d'insuffisance rénale (ClCr > ou = 80 mL/min).

La ClCr médiane dans l'étude RE-COVER était de 100,4 mL/min. 21,7 % des patients avaient une insuffisance rénale légère (ClCr > 50-< 80 mL/min) et 4,5 % des patients avaient une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min). Les concentrations plasmatiques de dabigatran à l'état d'équilibre avant la dose suivante étaient respectivement 1,8 fois et 3,6 fois supérieures chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients ayant une ClCr > 80 mL/min. Des valeurs de ClCr similaires ont été observées au cours de l'étude RE-COVER II.

Les ClCr médianes dans les études RE-MEDY et RE-SONATE étaient respectivement de 99,0 mL/min et 99,7 mL/min. Respectivement 22,9 % et 22,5 % des patients avaient une ClCr > 50-< 80 mL/min, et 4,1 % et 4,8 % avaient une ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min dans les études RE-MEDY et RE-SONATE.

- Patients âgés
Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l'ASC et de plus de 25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31 % chez les sujets > ou = 75 ans et une concentration résiduelle inférieure de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance hépatique
Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Poids corporel
Les concentrations résiduelles de dabigatran étaient d'environ 20 % inférieures chez les patients adultes pesant plus de 100 kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100 kg. La majorité (80,8 %) des sujets pesaient > ou = 50 kg et < 100 kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les données cliniques sont limitées chez les patients pesant < ou = 50 kg.

- Sexe
L'exposition à la substance active dans les études sur la prévention primaire des ETEV était plus élevée d'environ 40 à 50 % chez les femmes ; aucune adaptation de la dose n'est recommandée. Chez les patientes présentant une fibrillation atriale, les concentrations résiduelles et post-dose étaient en moyenne supérieures de 30 %. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Posologie").

- Origine ethnique
D'après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains,hispaniques, japonais ou chinois.

- Population pédiatrique
L'administration orale de dabigatran étexilate conformément à l'algorithme d'administration défini dans le protocole a entraîné des valeurs d'exposition conformes à celles observées chez les adultes atteints de TVP/EP. D'après l'analyse groupée des données pharmacocinétiques issues des études DIVERSITY et 1160.108, les expositions résiduelles (moyenne géométrique) observées chez les patients pédiatriques atteints d'ETEV étaient de 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL et 99,1 ng/mL, respectivement, dans les strates d'âge de 0 à < 2 ans, de 2 à < 12 ans et de 12 à < 18 ans.

- Interactions pharmacocinétiques
Des études d'interactions in vitro n'ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n'ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l'atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-glycoprotéine) et le diclofénac (CYP2C9).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés lors des études de toxicologie en administration répétée ont été attribués à une exagération de l'effet pharmacodynamique du dabigatran.

Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des pertes pré-implantatoires a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de la viabilité foetale ainsi qu'un accroissement des modifications foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Dans une étude de toxicité juvénile menée sur des rats Han Wistar, la mortalité a été associée à des événements hémorragiques à des expositions comparables à celles ayant entraîné des hémorragies chez les animaux adultes. Chez les rats adultes et juvéniles, la mortalité est jugée liée à l'activité pharmacologique excessive du dabigatran en association aux forces mécaniques exercées lors de l'administration et de la manipulation. Les données de cette étude de toxicité juvénile n'ont pas mis en évidence d'augmentation de la sensibilité à la toxicité ni de toxicité spécifique aux animaux juvéniles.

Des études toxicologiques réalisées pendant la durée de vie de rats et de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène du dabigatran à des doses maximales allant jusqu'à 200 mg/kg.

Le dabigatran, la fraction active du dabigatran etexilate mésilate, est persistant dans l'environnement

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Ce médicament est indiqué en prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Ce médicament est indiqué en prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que :
- antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ;
- âge > ou = 75 ans ;
- insuffisance cardiaque (classe NYHA > ou = II) ;
- diabète ;
- hypertension artérielle.

Ce médicament est indiqué en prévention de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que :
- antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ;
- âge > ou = 75 ans ;
- insuffisance cardiaque (classe NYHA > ou = II) ;
- diabète ;
- hypertension artérielle.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et en prévention des récidives de TVP chez l'adulte.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des embolies pulmonaires (EP), et en prévention des récidives de d'EP chez l'adulte.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention des ETV chez les patients pédiatriques à partir du moment où l'enfant est capable d'avaler des aliments mous et jusqu'à 18 ans.

Pour connaître les formes pharmaceutiques appropriées en fonction de l'âge, Cf. rubrique "Posologie".

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Lorsque vous sortez les gélules hors des plaquettes, veuillez suivre les instructions suivantes :
- Découpez une unité de prise de la plaquette en suivant la ligne de pré-découpage.
- Retirez l'opercule en aluminium et sortez la gélule.
- Ne poussez pas les gélules à travers l'opercule en aluminium.
- Ne retirez l'opercule en aluminium que lorsqu'une gélule de ce médicament doit être prise.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet (RCP).

* Voie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré par voie orale.

La forme gélule peut être utilisée chez les adultes et les enfants âgés d'au moins 8 ans capables d'avaler les gélules entières.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entières avec un verre d'eau pour faciliter la distribution dans l'estomac.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (Cf. rubriques "Propriétés pharmacocinétiques" et " Précautions particulières d'élimination et manipulation")

- Dose oubliée (Cf. rubrique "Posologie)
Il est recommandé de poursuivre le dabigatran étexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure.

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. Notice )

Une dose oubliée peut toujours être prise jusqu'à 6 heures avant la prise de la dose suivante.
Ne prenez pas une dose oubliée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Le traitement par ce médicament doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement

Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant

L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par ce médicament.

Le dabigatran étexilate ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration du dabigatran étexilate chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique :
- en cas de prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
- en cas de prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients présentant une FANV

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique :
- en cas de prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
- en cas de prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients présentant une FANV

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".
- Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) chez l'adulte
- DFGe < 50 mL/min/1,73 m2 chez les patients pédiatriques
- Saignement évolutif cliniquement significatif.
- Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices oesophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrysme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale.
- Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (Cf. rubrique "Posologie"), administration d'HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel ou administration d'une HNF pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (Cf. rubrique "Interactions").
- Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie.
- Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole, la dronédarone et l'association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (Cf. rubrique "Interactions").
- Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques : Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

- Population pédiatrique (TV/EP)
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques", mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

- Population pédiatrique (TV/EP)
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques", mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

* RCP

- Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.


* Décision ansm (24/05/2019)

Une augmentation du risque de récidive d'évènements thrombotiques a été observée chez des patients traités par rivaroxaban dans le cadre d'un syndrome des antiphospholipides (SAPL). Les autres AODs (apixaban, edoxaban et dabigatran etexilate) pourraient également augmenter ce risque par rapport aux antivitamines K (AVK) tels que la warfarine.

Les AODs ne sont donc pas recommandés chez les patients présentant un SAPL, et plus particulièrement les patients à haut risque d'évènements thrombotiques (patients positifs aux 3 tests antiphospholipides : anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2 glycoprotéine I).

La poursuite d'un traitement par AOD pour prévenir les récidives thromboemboliques chez des patients présentant un SAPL doit être réévaluée, en particulier chez les patients à haut risque thrombotique, et un traitement de relai avec un AVK doit être envisagé.

* Risque hémorragique

Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Chez l'adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique à savoir l'idarucizumab, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l'administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (Cf. rubrique "Surdosage").

Dans des études cliniques, le dabigatran étexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur. Un risque accru a été observé chez les personnes âgées (> ou = 75 ans) pour la posologie de 150 mg deux fois par jour. D'autres facteurs de risque (voir également données ci-dessous) comprennent l'administration concomitante d'antiagrégants plaquettaires tels acide acétylsalicylique (AAS) ou d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une oesophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastrooesophagien.

- Facteurs de risque
Les données ci-dessous récapitulent les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique.

-> Age > ou = à 75 ans
-> Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques : Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran :
- Majeur :
. Insuffisance rénale modérée chez les patients adultes (ClCr 30 - 50 ml/min)
. Inhibiteurs puissants de la P-gp (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions")
. Traitement concomitant avec un inhibiteur modéré de la P-gp (par exemple amiodarone, vérapamil, quinidine ou ticagrelor : Cf. rubrique "Interactions")
- Mineur :
. Faible poids (< 50 kg) chez les patients adultes

-> Interactions pharmacodynamiques (Cf. rubrique "Interactions") :
- AAS et autres antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel
- AINS
- ISRS ou IRSNA
- Autres médicaments susceptibles d'altérer l'hémostase

-> Pathologies / interventions associées à des risques
hémorragiques particuliers :
- Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation
- Thrombopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes
- Biopsie récente ou traumatisme majeur
- Endocardite bactérienne
- Oesophagite, gastrite ou reflux gastro-oesophagien

Peu de données sont disponibles chez les patients adultes pesant moins de 50 kg (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
L'administration concomitante de dabigatran étexilate et d'inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques, mais pourrait augmenter le risque de saignement (Cf. rubrique "Interactions").

- Précautions et prise en charge du risque hémorragique
Pour la prise en charge des complications hémorragiques, Cf. également rubrique "surdosage".

. Évaluation du profil bénéfice/risque
L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, (Cf. rubrique "Interactions") qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.
Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

. Surveillance clinique étroite
Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir données ci-dessus). Une attention particulière est requise lorsque le dabigatran étexilate est administré conjointement à du vérapamil, de l'amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée (Cf. rubrique "Interactions").
Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (Cf. rubrique "Interactions").

. Arrêt du dabigatran étexilate
Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (Cf. également rubrique "Contre-indications").

En cas de survenue d'une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l'origine des saignements recherchée et l'utilisation de l'agent de réversion spécifique (idarucizumab) peut être envisagée chez les patients adultes. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran.

. Utilisation d'un inhibiteur de la pompe à protons
L'administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI. Chez les patients pédiatriques, les recommandations des Résumés des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être suivies.

. Analyse des paramètres de coagulation
Bien que, d'une façon générale, l'utilisation de ce médicament ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risques additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran.
La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques") en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l'INR (International Normalised Ratio) est peu fiable chez les patients traités par dabigatran étexilate, et des élévations faussement positives de l'INR ont été apportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée.

Les données suivantes montrent les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Les seuils respectifs pour les patients pédiatriques sont inconnus (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Données : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement chez les patients adultes.
- Indication : prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique Test (valeur à l'état résiduel)
.. TT dilué [ng/ml] : > 67
. .ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] : Pas de données
. .TCA [x- fois la limite supérieure de la normale] : > 1.3
.. INR : Ne doit pas être pratiqué

- Indication : Prévention des AVC/ES liés à la FA et TVP/EP
.. TT dilué [ng/ml] : > 200
. .ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] : > 3
. .TCA [x- fois la limite supérieure de la normale] : > 2
.. INR : Ne doit pas être pratiqué


* Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus

L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus doit être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Les patients peuvent poursuivre le dabigatran étexilate lors d'une cardioversion. Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour chez les patients bénéficiant d'une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (Cf. rubrique "Posologie").


* Actes chirurgicaux et interventions

Les patients sous dabigatran étexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran étexilate dans le cas d'interventions chirurgicales.

Les patients peuvent poursuivre le dabigatran étexilate lors d'une cardioversion. Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour chez les patients bénéficiant d'une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (Cf. rubrique "Posologie").

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques") peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée.

- Urgence chirurgicale ou procédures urgentes
Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique du dabigatran (idarucizumab) est disponible pour les patients adultes lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran.

La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration d'idarucizumab si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.

- Chirurgie/ interventions en urgence différée
Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention.

- Chirurgie programmée
Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt du traitement par le dabigatran étexilate 2 à 4 jours avant l'intervention doit être envisagé.

Les données ci-dessous récapitulent les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes.

-> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 80
-> Demi-vie estimée (heures) : environ 13
-> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée
. Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 2 jours avant
. Risque standard : 24 heures avant

-> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 50 - < 80
-> Demi-vie estimée (heures) : environ 15
-> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée. Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 2-3 jours avant
. Risque standard : 1-2 jours avant

-> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 30 - < 50
-> Demi-vie estimée (heures) : environ 18
-> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée
. Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 4 jours avant
. Risque standard : 2-3 jours avant (> 48 heures)

Les données ci-dessous récapitulent les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques.

-> Fonction rénale (DFGe en mL/min/1,73 m2)
. > 80 : le dabigatran doit être arrêté 24 heures avant une chirurgie programmée
. 50-80 : le dabigatran doit être arrêté 2 jours avant une chirurgie programmée
. < 50 : Ces patients n'ont pas été étudiés (Cf. rubrique "Contre-indications").


- Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire
Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète.

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran étexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.

- Phase post-opératoire
Le traitement par dabigatran étexilate doit être repris/débuté dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie.

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une fonction rénale diminuée (Cf. également données ci-dessus "Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique"), doivent être traités avec prudence (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").


* Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques

Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.


* Chirurgie pour fracture de hanche

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration du dabigatran étexilate chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.


* Insuffisance hépatique

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus principales études. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de dabigatran étexilate n'est n'est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Interaction avec les inducteurs de la P-gp

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.


* Infarctus du myocarde (IM)

Dans l'étude de phase III RE-LY (prévention des AVC/ES liés à la FA, Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), le taux global d'IM a été respectivement de 0,82 %, 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour, dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour le dabigatran de 29 % et de 27 % par rapport à la warfarine. Indépendamment du traitement, le risque absolu le plus élevé d'IDM a été observé dans les sous-groupes suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antécédent d'IDM, patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < à 40 % et patients présentant une insuffisance rénale modérée. De plus, un risque plus élevé d'IDM a été observé chez les patients prenant de façon concomitante de l'AAS (aspirine) et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.

Dans les trois études de phase III sur la TVP/EP, contrôlées avec comparateur actif, un taux supérieur d'IDM a été rapporté chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate par rapport à ceux ayant reçu de la warfarine : 0,4 % vs 0,2 % au cours des études à court terme RE-COVER et RE-COVER II ; 0,8 % vs 0,1 % au cours de l'étude à long terme RE-MEDY. L'augmentation a été statistiquement significative dans cette étude (p = 0,022).

Dans l'étude RE-SONATE, comparant le dabigatran étexilate au placebo, le taux d'IDM a été de 0,1 % chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate et de 0,2 % chez les patients ayant reçu le placebo.


* Patients atteints de cancer évolutif (TVP/EP, ETEV chez les patients pédiatriques)

L'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies chez les patients présentant une TVP/EP atteints de cancer évolutif. Les données sur l'efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques atteints de cancer évolutif sont limitées.


* Population pédiatrique

Chez certains patients pédiatriques très spécifiques (p. ex., patients présentant une maladie de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption), l'utilisation d'un anticoagulant par voie parentérale doit être envisagée.

* Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de dabigatran etexilate chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

* Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran etexilate.


* Fertilité

Aucune donnée disponible chez l'être humain.
Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. A des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des foetus et de la viabilité embryofoetale ainsi qu'une augmentation des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).

* Allaitement

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec ce médicament.

Le dabigatran étexilate n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.